CN103588780A - 斑蝥素酸钡及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了斑蝥素酸钡，其结构式(I)如下。其制备方法是按1：30-50的重量比在斑蝥素纯品中加入三氯甲烷或异丙醇，加热使其溶解；同时取斑蝥素：氢氧化钡摩尔比为3:1-3:2的氢氧化钡，加入到与三氯甲烷或异丙醇等体积的蒸馏水中，混合均匀；将氢氧化钡溶液加入到溶解斑蝥素的三氯甲烷溶液或异丙醇溶液中，磁力搅拌6-12小时。搅拌后加热到60-75℃后，将三氯甲烷或异丙醇挥干，得白色悬浮液；置烘箱中浓缩，干燥，得白色结晶粉末；按30-50：1的重量比将三氯甲烷或异丙醇加入到白色结晶粉末中，加热到40℃保持此温度使斑蝥素溶解，过滤，干燥，得白色结晶粉末，即得。本发明具有较高抗癌活性，工艺简单，易于操作，安全性好，成品性能稳定，纯度高的特点。

Description

斑蝥素酸钡及其制备方法

技术领域

本发明属于化学技术领域，特别涉及斑蝥素酸钡，同时还涉及该去斑蝥素酸钡的制备方法。

背景技术

斑蝥素是斑蝥分泌的防御性物质，具有很好的抗癌效果，对原发性肝癌、腹水型肝癌等多种癌症具有良好的治疗效果。目前以开发的斑蝥素药物有多种，均取得了很好的临床应用。因斑蝥素不溶于水常被用作口服药物应用，但斑蝥素具有剧毒，如果口服有药，可引起肠道粘膜的损伤等一系列消化道疾病，并且被吸收率不高，降低了其抗癌效果，也限制了斑蝥素的应用范围。

斑蝥虫体的化学成分研究表明斑蝥中含有斑蝥素、蚁酸、色素、油脂、多种微量元素；这些微量元素包括含量不同的Fe、Al、Zn、Ni、Pb等。斑蝥虫体中的斑蝥素为斑蝥酸酐，发明人希望通过对斑蝥素的金属盐的研究，以期找到毒性更小，而抗肿瘤活性更好的斑蝥素酸盐。

目前已经成功开发出斑蝥素酸钠，通过增加水溶性，其毒性也随之降低，利用这一优良属性，开发出了斑蝥素酸钠注射液，可以直接注射应用，目前斑蝥素酸钠注射液已经成功应用于临床，并取得了显著的效果。但是斑蝥素酸钠在降低毒性的同时，抗癌活性随着极大的降低，因此迫切需要开发其他新的具有更高抗癌活性的斑蝥素衍生物来解决这一问题。

迄今为止，仍然没有公开斑蝥素酸钡的化合物及其相关研究成果。

发明内容

本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种具有较高抗癌活性，工艺简单，易于操作，安全性好，成品性能稳定，纯度高的斑蝥素酸钡。

本发明的另一目的在于提供该斑蝥素酸钡的制备方法。

本发明的斑蝥素酸钡，其结构式(I)为：

本发明的一种斑蝥素酸钡的制备方法，包括如下步骤：

（1）按1：30-50的重量比在斑蝥素纯品中加入三氯甲烷或异丙醇，加热使其溶解；同时取斑蝥素：氢氧化钡摩尔比为3:1-3:2的氢氧化钡，加入到与三氯甲烷或异丙醇等体积的蒸馏水中，混合均匀；将氢氧化钡溶液加入到溶解斑蝥素的三氯甲烷溶液或异丙醇溶液中，磁力搅拌6-12小时。

（2）搅拌后加热到60-75℃后，将三氯甲烷或异丙醇挥干，得白色悬浮液；置烘箱中浓缩，干燥，得白色结晶粉末；

（3）按30-50：1的重量比将三氯甲烷或异丙醇加入到白色结晶粉末中，加热到40℃保持此温度使斑蝥素溶解，过滤，干燥，得白色结晶粉末，即得。

本发明的再一目的在于提供包含斑蝥素酸钡和药学上可接受载体的药物组合物。

所述的药学上可接受载体可以根据制剂工艺需要来进行常规选取，包括制备固体剂型用的填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、抗氧化剂等，以及制备液体剂型的溶剂、抗氧化剂等。例如，填充剂可以选自乳糖、蔗糖、淀粉、甲基纤维素、微晶纤维素、糊精等；粘合剂可以选自水、醇、明胶等；润滑剂可以选自滑石、硬脂酸镁等；崩解剂可以选自碳酸钙、碳酸氢钠、海藻酸钠等；抗氧化剂可以选自二氧化钛等，溶剂可以选自水、乙醇、丙醇、甘油等。按照制剂需要，还可以选取其他的载体或辅料。

本发明的有益效果，由以上技术方案可知，本发明具有工艺简单，易于操作，得到的斑蝥素酸钡是斑蝥素的一类衍生物，具有与斑蝥素相似的抗肿瘤机制，实验证明其具有较高的抗癌活性。且分子量小，易入癌细胞内，产生细胞毒作用，因而具有较强的抗肿瘤作用，是一种较为理想的抗癌药物。在临床上可主要用于晚期原发性肝癌及晚期肺癌的治疗。其安全性好。本方法制得的成品性质稳定，纯度高。由于其具有较好的水溶性，可应用于针剂、溶液剂、软膏剂等多种剂型的抗肿瘤药物生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。

实施例1：

一种斑蝥素酸钡的制备方法，包括如下步骤：

（1）在100mL锥形瓶中加入0.588g斑蝥素，加入25mL三氯甲烷，加热使其溶解；同时称取氢氧化钡0.171g，加入25mL蒸馏水中，混合均匀。将氢氧化钡溶液加入到溶解斑蝥素的三氯甲烷溶液或异丙醇溶液中，磁力搅拌6小时。

（2）搅拌后加热到60℃后，将三氯甲烷挥干，得白色悬浮液；置烘箱中浓缩，干燥，得白色结晶粉末；

（3）将30ml的三氯甲烷加入到白色结晶粉末中，加热到40℃恒温2小时，使斑蝥素溶解，过滤，干燥，得白色结晶粉末即为斑蝥素酸钡纯品。

实施例2：

一种斑蝥素酸钡的制备方法，包括如下步骤：

（1）在1000ml的三角烧瓶中加入斑蝥素纯品5.88g，加入290ml异丙醇溶液，加热使其溶解；同时称取氢氧化钡1.71g，加入290mL蒸馏水中，混合均匀。将氢氧化钡溶液加入到溶解斑蝥素的异丙醇溶液中，磁力搅拌6小时。

（2）搅拌后加热到75℃后，将异丙醇挥干，得白色悬浮液；置烘箱中浓缩，干燥，得白色结晶粉末；

（3）将290ml的三氯甲烷加入到白色结晶粉末中，加热到40℃恒温2小时，使斑蝥素溶解，过滤，干燥，得白色结晶粉末即为斑蝥素酸钡纯品。

实施例3：产品纯度检查

斑蝥素酸钡没有国家规定的质量测定标准，故在此参照斑蝥素酸钠国家药品标准[标准号：WS-10001-(HD-0044)-2002]的测定方法进行测定。

含量测定

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇—水（51：49）为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为227nm；灵敏度为0.005AUFS。理论板数按斑蝥素峰计算，应不低于2000。

对照品溶液的制备：取斑蝥素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含斑蝥素0.15mg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备：精密称取本品10mg，至100ml烧瓶中，加50ml水，再加1mol/L H₂SO₄溶液10ml，摇匀，置65℃水浴中回流30分钟，稍冷后移于分液漏斗中，用三氯甲烷25ml、15ml、10ml萃取三次，每次10分钟，合并萃取液，置70℃水浴中挥干溶剂，残渣用甲醇转容至50ml量瓶中，定容，摇匀，即为供试品溶液。

测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，以外标法计算斑蝥素含量，再乘以1.78（斑蝥素酸钡的分子量/斑蝥素的分子量），即得斑蝥素酸钡含量。

检测结果实施例1、2得到的斑蝥素酸钡纯度在90%以上。

Claims (3)

1.斑蝥素酸钡，其结构式(I)为： 

。

2.如权利要求1所述的斑蝥素酸钡的制备方法，包括如下步骤： 

（1）按1：30-50的重量比在斑蝥素纯品中加入三氯甲烷或异丙醇，加热使其溶解；同时取斑蝥素：氢氧化钡摩尔比为3:1-3:2的氢氧化钡，加入到与三氯甲烷或异丙醇等体积的蒸馏水中，混合均匀；将氢氧化钡溶液加入到溶解斑蝥素的三氯甲烷溶液或异丙醇溶液中，磁力搅拌6-12小时。 

（2）搅拌后加热到60-75℃后，将三氯甲烷或异丙醇挥干，得白色悬浮液；置烘箱中浓缩，干燥，得白色结晶粉末； 

（3）按30-50：1的重量比将三氯甲烷或异丙醇加入到白色结晶粉末中，加热到40℃保持此温度使斑蝥素溶解，过滤，干燥，得白色结晶粉末，即得。 

3.药物组合物，包括如权利要求1所述的斑蝥素酸钡和药学上可接受添加剂。