CN103694184B - 一种奥替拉西钾的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种奥替拉西钾精制方法。本发明的奥替拉西钾精制方法，将奥替拉西钾粗品在水和甲基异丁基甲酮精制，调pH到6，精制品用甲基异丁基甲酮和水洗涤，精制收率高，收率在90%以上，纯度经HPLC检测，纯度大于99.99%，高于药典标准。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种奥替拉西钾精制方法。
背景技术
奥替拉西钾(Potassium oxonate)，又名氧嗪酸钾，CAS登记号：2207-75-2，化学名：1，4，5，6-四氢-4，6-二氢-1，3，5-三嗪-2-羧酸钾，化学结构式如下：
奥替拉西钾是口服抗癌复方药物替吉奥胶囊中的主要成分之一，替吉奥胶囊由日本大鹏药品株式会社研制开发，被批准用于胃癌、非小细胞癌、结肠癌等多种癌症的治疗，主要由活性成分替加氟和两种生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成。
奥替拉西钾本身不具有抗肿瘤活性，服用后该药物滞留在胃肠道中，选择性作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断5-氟尿嘧啶磷酸化，从而抑制5-氟尿嘧啶在该位置的活化，以减少替加氟在胃肠道的毒副作用。
关于奥替拉西钾的合成方法的报道，包括专利文献EP0957096A1、期刊文献Tetrahedron，44 (21)，6723-8；1988以及Tetrahedron，42 (2)，747-51；1986，其中均未涉及产物奥替拉西钾的纯化、精制方法。
中国专利CN101475539A公开了一种制备高纯度奥替拉西钾的精制方法，该方法将奥替拉西钾粗品溶解在碱性溶液中后，加入极性溶剂，再用酸中和析出晶体，过滤，干燥即得。
中国专利CN102250025A公开了一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法，其中公开了对于奥替拉西钾进行精制的方法：将奥替拉西钾粗品加入水中，缓慢加入氢氧化钾水溶液搅拌至澄清，滤去不溶物，加酸调pH至6±0.2，析晶，过滤，洗涤，干燥即得。
由此可见，现有技术中奥替拉西钾的纯化、精制方法均采用“碱溶酸析”的处理方法，然而，该“碱溶酸析”方法操作过程中需要对酸的加入速度以及溶液的pH值进行严格的控制，从而增加了操作步骤和生产成本；另外，奥替拉西钾在酸性溶液中较易脱羧，降解为非活性代谢产物5-AZU，即1，3，5-三嗪-2，4(1H，3H) -二酮，其为奥替拉西钾生产过程中的副产物，与奥替拉西钾的性质相似，使用“碱溶酸析”的方法对于奥替拉西钾进行精制时，在向奥替拉西钾的碱性溶液中加酸时，会出现短时间内溶液的局部酸性过强的状况，导致奥替拉西钾脱羧，生成5-AZU，因此，传统的“碱溶酸析”精制方法无法稳定地、完全地除去该杂质。
中国专利102746244A本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种奥替拉西钾的精制方法。将奥替拉西钾粗品在含有碱性物质的水溶液中加热溶解后，过滤，向滤液中加入一种或几种极性有机溶剂，降温析晶，过滤得到高纯度的奥替拉西钾。但是奥替拉西钾对热不稳定，在加热溶解过程中容易降解产生新的杂质。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种奥替拉西钾精制方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种奥替拉西钾精制方法，包含如下步骤：
a，奥替拉西钾粗品的制备
将氢氧化钾溶于水中，降温至0-5℃，加入尿囊素和碘化钾，控温0-5℃滴加溴素，室温反应8-12h，液相检测原料反应完毕，用冰乙酸0-5℃调pH=6，搅拌20分钟，过滤，冷水洗涤，然后用冷乙醇洗涤得到粗品，室温晾干，得奥替拉西钾粗品；
b，奥替拉西钾粗品的精制
将奥替拉西钾粗品在0-5℃条件下，加入到0-5℃的水中，在0-5℃用15%碳酸钾溶液调pH=10，过滤，滤液在0-5℃用冰乙酸调pH=6，搅拌8-12分钟，滴加甲基异丁基甲酮，过滤，冷水洗涤，然后冷乙醇洗涤，室温晾干，即得奥替拉西钾精制品。
上述的奥替拉西钾精制方法中，所述步骤a中氢氧化钾、水、尿囊素、碘化钾、溴素比例为531：1899：150：7.5：303.9，其比值单位为g：ml：g：g：g。
上述的奥替拉西钾精制方法中，所述步骤a中洗涤用冷水的量为800ml/150g尿囊素。
上述的奥替拉西钾精制方法中，所述步骤a中洗涤用冷乙醇的量为50ml/150g尿囊素。
上述的奥替拉西钾精制方法中，所述步骤b中奥替拉西钾粗品、水、甲基异丁基甲酮的比例为90：2700:500，其比值单位为g：ml：ml。
优选的，上述的奥替拉西钾精制方法中，所述步骤b中搅拌时间为10分钟。
上述的奥替拉西钾精制方法中，所述步骤b中洗涤用冷水的量为600ml/90g奥替拉西钾粗品。
上述的奥替拉西钾精制方法中，所述步骤b中洗涤用冷乙醇的量为400ml/90g奥替拉西钾粗品。
上述的奥替拉西钾精制方法中，所述洗涤用冷水的温度为0-5℃。
上述的奥替拉西钾精制方法中，所述洗涤用冷乙醇的温度为0-5℃。
本发明的有益效果在于，将奥替拉西钾粗品在水和甲基异丁基甲酮精制，调pH到6，精制品用甲基异丁基甲酮和水洗涤，精制收率高，收率在90%以上，纯度经HPLC检测，纯度大于99.99%，高于药典标准。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
a，奥替拉西钾粗品的制备
将531克氢氧化钾溶于1899毫升水中，降温至0-5℃，加入150克尿囊素和7.5克碘化钾，控温0-5℃滴加溴素303.9克，室温反应8-12h，液相检测原料反应完毕，用冰乙酸0-5℃调pH=6，搅拌20分钟，过滤，800毫升冷水洗涤，500毫升冷乙醇洗涤得到粗品，室温晾干，得奥替拉西钾粗品90.0克，收率在48.2%，粗品纯度在98.2%；
b，奥替拉西钾粗品的精制
将90克奥替拉西钾粗品在0-5℃条件下，加入到2700毫升0-5℃的水中，在0-5℃用15%碳酸钾溶液调pH=10，过滤，滤液在0-5℃用冰乙酸调pH=6，搅拌10分钟，滴加甲基异丁基甲酮500毫升，过滤，600毫升冷水洗涤，400毫升冷乙醇洗涤，室温晾干，即得奥替拉西钾精制品83.2，收率92.5%。性状为白色固体，在水、乙醇或三氯甲烷中几乎不溶。
实施例2
a，奥替拉西钾粗品的制备
将531克氢氧化钾溶于1899毫升水中，降温至0-5℃，加入150克尿囊素和7.5克碘化钾，控温0-5℃滴加溴素303.9克，室温反应8-12h，液相检测原料反应完毕，用冰乙酸0-5℃调pH=6，搅拌20分钟，过滤，800毫升冷水洗涤，500毫升冷乙醇洗涤得到粗品，室温晾干，得奥替拉西钾粗品90.0克，收率在48.2%，粗品纯度在98.2%；
b，奥替拉西钾粗品的精制
将90克奥替拉西钾粗品在0-5℃条件下，加入到2700毫升0-5℃的水中，在0-5℃用15%碳酸钾溶液调pH=10，过滤，滤液在0-5℃用冰乙酸调pH=6，搅拌8分钟，滴加甲基异丁基甲酮500毫升，过滤，600毫升冷水洗涤，400毫升冷乙醇洗涤，室温晾干，即得奥替拉西钾精制品81.4g，收率90.4%。性状为白色固体，在水、乙醇或三氯甲烷中几乎不溶。
实施例3
a，奥替拉西钾粗品的制备
将531克氢氧化钾溶于1899毫升水中，降温至0-5℃，加入150克尿囊素和7.5克碘化钾，控温0-5℃滴加溴素303.9克，室温反应8-12h，液相检测原料反应完毕，用冰乙酸0-5℃调pH=6，搅拌20分钟，过滤，800毫升冷水洗涤，500毫升冷乙醇洗涤得到粗品，室温晾干，得奥替拉西钾粗品90.0克，收率在48.2%，粗品纯度在98.2%；
b，奥替拉西钾粗品的精制
将90克奥替拉西钾粗品在0-5℃条件下，加入到2700毫升0-5℃的水中，在0-5℃用15%碳酸钾溶液调pH=10，过滤，滤液在0-5℃用冰乙酸调pH=6，搅拌12分钟，滴加甲基异丁基甲酮500毫升，过滤，600毫升冷水洗涤，400毫升冷乙醇洗涤，室温晾干，即得奥替拉西钾精制品82.1，收率91.2%。性状为白色固体，在水、乙醇或三氯甲烷中几乎不溶。
实施例3
本发明中采用HPLC方法测定奥替拉西钾的纯度，色谱条件如下：固定相：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：磷酸盐缓冲液一甲醇(9：1)，其中磷酸盐缓冲液的组成为：磷酸二氢钾0. 65g，加水至900mL，加10%四丁基氢氧化铵2mL，用磷酸调pH至3.2；
柱温：35℃；检测波长：220nm；进样体积：10 u L。
经检测，实施例1制备的奥替拉西钾精制品的含量为99.995%，实施例2制备的奥替拉西钾精制品的含量为99.9,2%，实施例3制备的奥替拉西钾精制品的含量为99.993%。
Claims (1)
1.一种奥替拉西钾精制方法，包含如下步骤：
a，奥替拉西钾粗品的制备
将531克氢氧化钾溶于1899毫升水中，降温至0-5℃，加入150克尿囊素和7.5克碘化钾，控温0-5℃滴加溴素303.9克，室温反应8-12h，液相检测原料反应完毕，用冰乙酸0-5℃调pH=6，搅拌20分钟，过滤，800毫升冷水洗涤，500毫升冷乙醇洗涤得到粗品，室温晾干，得奥替拉西钾粗品90.0克；
b，奥替拉西钾粗品的精制
将90克奥替拉西钾粗品在0-5℃条件下，加入到2700毫升0-5℃的水中，在0-5℃用15%碳酸钾溶液调pH=10，过滤，滤液在0-5℃用冰乙酸调pH=6，搅拌10分钟，滴加甲基异丁基甲酮500毫升，过滤，600毫升冷水洗涤，400毫升冷乙醇洗涤，室温晾干，即得奥替拉西钾精制品。
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