CN105801505B - 一种由奥替拉西钾制备5-氮杂尿嘧啶的方法及应用 - Google Patents
一种由奥替拉西钾制备5-氮杂尿嘧啶的方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种由奥替拉西钾制备5‑氮杂尿嘧啶的方法，它包括以下步骤：a、取奥替拉西钾，加入强酸水溶液，常温下搅拌反应30～50h，得到黄色澄清溶液；所述强酸水溶液的浓度为1～10mol/L；b、向步骤a的黄色澄清溶液中加入水溶性有机溶剂，析出固体，过滤，干燥，即得5‑氮杂尿嘧啶；所述奥替拉西钾、强酸水溶液、水溶性有机溶剂的质量体积比为1：(1～6)：(1.5～10)(m：v：v)。本发明提供了一种由奥替拉西钾制备5‑氮杂尿嘧啶的新方法，该方法具有步骤简便、成本低廉、收率高等优点；本发明制备的5‑氮杂尿嘧啶纯度高，可以作为高效液相色谱检测方法中的标准品。
Description
技术领域
本发明涉及一种由奥替拉西钾制备5-氮杂尿嘧啶的方法及应用。
背景技术
奥替拉西钾是口服抗癌复方药物替吉奥胶囊的三种活性药物之一，替吉奥最早有日本大鹏药品株式会社研制开发，被批准用于胃癌、非小细胞癌、结肠癌等多种癌症的治疗，主要由活性成分替加氟和两种生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成。奥替拉西钾本身没有抗肿瘤活性，也不作为药物单独使用，但它可选择性抑制胃肠道粘膜细胞中的催化酶——乳清酸磷酸核糖转移酶，从而抑制5-氟尿嘧啶磷酸化转变为5-氟尿嘧啶-5-甲磷酸酯这样一个降解过程，因此可降低胃肠道毒性的发生。
5-氮杂尿嘧啶(5-AZU)，分子式为C3H3N3O2，化学结构式如下所示，主要用于含量测定、鉴定、生化分析实验等方面。
5-氮杂尿嘧啶
目前，未见有5-氮杂尿嘧啶制备方法的报道；也未见有报道以奥替拉西钾为原料制备5-氮杂尿嘧啶。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由奥替拉西钾制备5-氮杂尿嘧啶的方法。
本发明提供的一种由奥替拉西钾制备5-氮杂尿嘧啶的方法，它包括以下步骤：
a、取奥替拉西钾，加入强酸水溶液，常温下搅拌反应30～50h，得到黄色澄清溶液；
所述强酸水溶液的浓度为1～10mol/L；
b、向步骤a的黄色澄清溶液中加入水溶性有机溶剂，析出固体，过滤，干燥，即得5-氮杂尿嘧啶；
所述奥替拉西钾、强酸水溶液、水溶性有机溶剂的质量体积比为1：(1～6)：(1.5～10)(m：v：v)。
步骤a中，所述奥替拉西钾按照以下步骤制备得到：
i、将氢氧化钾溶于水中，0℃～5℃下加入尿囊素、碘化钾和溴素，室温下反应完全后，调节pH为5.8～6.2，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到粗品；
所述氢氧化钾、溶解用水、尿囊素、碘化钾、溴素的摩尔比10：110：1：0.05：2；ii、将步骤i的粗品加水溶解，调节pH为11～12，溶液变为澄清后，加硅藻土抽滤，得到滤液；0℃～5℃下调节滤液的pH为5.8～6.2，析出固体，过滤，干燥，得到奥替拉西钾。
步骤a中，所述强酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸或乙磺酸中的任意一种或多种。
步骤a中，所述强酸为盐酸或硫酸。
步骤a中，搅拌反应时间为40～45h。
步骤a中，所述强酸水溶液的浓度为5mol/L。
步骤b中，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的任意一种或多种。
步骤b中，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
所述奥替拉西钾、强酸水溶液、水溶性有机溶剂的质量体积比为1：6：8(m：v：v)。
一种5-氮杂尿嘧啶作为标准品的高效液相色谱检测方法，其特征在于：它包括以下步骤：
i、按照上述方法，制备得到5-氮杂尿嘧啶；
ii、取步骤i的5-氮杂尿嘧啶作为标准品，进行高效液相色谱检测，即可。
高效液相色谱的检测条件为：
色谱柱：Inertsil ODS-3-C18(4.6×250mm，5μm)，检测波长220nm，柱温30℃，流速1.0ml/min，进样量为10μl，流动相：水相/有机相＝85：15；
所述水相为0.05％四丁基氢氧化铵溶液，磷酸调节pH＝4.5；所述有机相为甲醇。
本发明提供了一种由奥替拉西钾制备5-氮杂尿嘧啶的新方法，该方法具有步骤简便、成本低廉、收率高等优点；本发明制备的5-氮杂尿嘧啶纯度高，可以作为高效液相色谱检测方法中的标准品；同时，也为优化奥替拉西钾的合成工艺条件、储运条件提供了参考依据。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例2制备的5-氮杂尿嘧啶的HPLC谱图。
图2为实施例3制备的5-氮杂尿嘧啶的HPLC谱图。
图3为外购5-氮杂尿嘧啶标准品(购自TRC公司，纯度96％)的HPLC谱图。
图4为实施例2制备的5-氮杂尿嘧啶的LC\MS中214nm波长下的HPLC谱图。
图5为实施例2制备的5-氮杂尿嘧啶的LC\MS中254nm波长下的HPLC谱图。
图6为实施例2制备的5-氮杂尿嘧啶的LC\MS的正离子MS谱图。
图7为实施例2制备的5-氮杂尿嘧啶的LC\MS的负离子MS谱图。
图8为实施例2制备的5-氮杂尿嘧啶的C13NMR谱图。
图9为本发明实施例1中奥替拉西钾粗品的HPLC谱图。
图10为本发明实施例1中奥替拉西钾精制品的HPLC谱图。
图11为试验例4对照溶液的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明中，奥替拉西钾可以通过自行制备获得，也可以通过市场购买获得，例如：山东铂源药业有限公司市场上销售的奥替拉西钾。
实施例1奥替拉西钾粗品和精制品的制备方法
本发明提供了起始原料奥替拉西钾粗品和精制品的制备方法，包括以下步骤：
(1)将975g氢氧化钾溶于3450ml水中，降温至0℃～5℃，加入尿囊素275g和碘化钾14g，控温0℃～5℃滴加溴素556g，室温反应40小时，HPLC(高效液相色谱)检测原料反应完毕；
0℃～5℃下用冰乙酸调节pH＝6，搅拌20分钟，析出固体，过滤，冷水洗涤，然后用冷乙醇洗涤3次，室温晾干，得到奥替拉西钾粗品281.2g，收率为82.7％；
(2)将上述得到的奥替拉西钾粗品转移至反应釜中，加入10倍重量的去离子化水，搅拌至均一混悬液，开始滴加10％的KOH的水溶液，控温于0℃～5℃，当pH＝9左右时，溶液开始逐渐澄清，当pH＝11～12之间时，溶液完全澄清；加硅藻土抽滤，得澄清透明滤液；
搅拌降温于0℃～5℃，开始缓慢滴加10％的冰乙酸水溶液；当pH＝7.8左右时开始稳定的析出白色固体，且此时pH开始回升，若暂停滴加冰乙酸，pH约回升至8.8左右；此时滴加冰乙酸，pH开始稳定下降，最终使滤液的pH稳定保持在6±0.2范围内；
在0℃～5℃内搅拌1h，析出晶体，抽滤，干燥，得到奥替拉西钾精制品172g，收率为52.21％。
实施例2本发明方法制备5-氮杂尿嘧啶
(1)准确称取25.0g实施例1制备的奥替拉西钾精制品，加入到500ml三口瓶；
(2)再向三口瓶中加入5mol/L的盐酸水溶液150ml；
(3)常温条件下，磁力搅拌，反应45h，得到黄色澄清溶液；
(4)向黄色澄清溶液中滴加异丙醇200ml后，析出大量白色固体，抽滤，用母液淋洗一次，得到白色滤饼；
(5)将白色滤饼放置于50℃鼓风干燥烘箱中，干燥，得到21.62g产品，即5-氮杂尿嘧啶，收率为86.48％。
实施例3本发明方法制备5-氮杂尿嘧啶
(1)准确称取5.0g实施例1制备的奥替拉西钾精制品，加入到500ml三口瓶；
(2)再向三口瓶中加入5mol/L的硫酸水溶液30ml；
(3)常温条件下，磁力搅拌，反应40h，得到黄色澄清溶液；
(4)向黄色澄清溶液中滴加乙醇，当滴加10ml时开始稳定的有固体析出，滴加40ml乙醇后，析出大量白色固体，抽滤，用母液淋洗一次，得到白色滤饼；
(5)将白色滤饼放置于50℃鼓风干燥烘箱中，干燥，得到4.2g产品，即5-氮杂尿嘧啶，收率为84％。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：
试验例1原料用量的筛选试验
1、奥替拉西钾：盐酸水溶液：异丙醇＝1:1:1.5(质量体积比，m：v：v)
(1)准确称取25.0g实施例1制备的奥替拉西钾精制品，加入到500ml三口瓶；
(2)再向三口瓶中加入5mol/L的盐酸水溶液25ml；
(3)常温条件下，磁力搅拌，反应45h，得到黄色澄清溶液；
(4)向黄色澄清溶液中滴加异丙醇37.5ml后，析出大量白色固体，抽滤，用母液淋洗一次，得到白色滤饼；
(5)将白色滤饼放置于50℃鼓风干燥烘箱中，干燥，得到8.13g产品，即5-氮杂尿嘧啶，收率为32.5％。
2、奥替拉西钾：盐酸水溶液：异丙醇＝1:0.5:1(质量体积比，m：v：v)
(1)准确称取25.0g实施例1制备的奥替拉西钾精制品，加入到500ml三口瓶；
(2)再向三口瓶中加入5mol/L的盐酸水溶液12.5ml；
(3)常温条件下，磁力搅拌，反应45h，得到黄色澄清溶液；
(4)向黄色澄清溶液中滴加异丙醇25ml后，析出大量白色固体，抽滤，用母液淋洗一次，得到白色滤饼；
(5)将白色滤饼放置于50℃鼓风干燥烘箱中，干燥，得到1.33g产品，即5-氮杂尿嘧啶，收率为5.3％。
3、奥替拉西钾：盐酸水溶液：异丙醇＝1:6:8(质量体积比，m：v：v)
(1)准确称取25.0g实施例1制备的奥替拉西钾精制品，加入到500ml三口瓶；
(2)再向三口瓶中加入5mol/L的盐酸水溶液150ml；
(3)常温条件下，磁力搅拌，反应45h，得到黄色澄清溶液；
(4)向黄色澄清溶液中滴加异丙醇200ml后，析出大量白色固体，抽滤，用母液淋洗一次，得到白色滤饼；
(5)将白色滤饼放置于50℃鼓风干燥烘箱中，干燥，得到21.25g产品，即5-氮杂尿嘧啶，收率为85％。
试验结果表明，奥替拉西钾：盐酸水溶液：异丙醇＝1:1:1.5和奥替拉西钾：盐酸水溶液：异丙醇＝1:6:8在本发明的原料用量比例范围内，即奥替拉西钾、盐酸水溶液、异丙醇的质量体积比为1：(1～6)：(1.5～10)(m：v：v)，5-氮杂尿嘧啶的收率高；特别是，奥替拉西钾：盐酸水溶液：异丙醇＝1:6:8时，5-氮杂尿嘧啶的收率为85％；奥替拉西钾：盐酸水溶液：异丙醇＝1:0.5:1在本发明的原料用量比例范围之外，5-氮杂尿嘧啶的收率非常低，只有5.3％。
试验例2盐酸水溶液浓度的筛选试验
1、盐酸水溶液的浓度为1mol/L
(1)准确称取25.0g实施例1制备的奥替拉西钾精制品，加入到500ml三口瓶；
(2)再向三口瓶中加入1mol/L的盐酸水溶液150ml；
(3)常温条件下，磁力搅拌，反应45h，得到黄色澄清溶液；
(4)向黄色澄清溶液中滴加异丙醇200ml后，析出大量白色固体，抽滤，用母液淋洗一次，得到白色滤饼；
(5)将白色滤饼放置于50℃鼓风干燥烘箱中，干燥，得到11.58g产品，即5-氮杂尿嘧啶，收率为46.3％。
2、盐酸水溶液的浓度为15mol/L
(1)准确称取25.0g实施例1制备的奥替拉西钾精制品，加入到500ml三口瓶；
(2)再向三口瓶中加入1mol/L的盐酸水溶液150ml；
(3)常温条件下，磁力搅拌，反应45h，得到黄色澄清溶液；
(4)向黄色澄清溶液中滴加异丙醇200ml后，析出大量白色固体，抽滤，用母液淋洗一次，得到白色滤饼；
(5)将白色滤饼放置于50℃鼓风干燥烘箱中，干燥，得到0.4g产品，即5-氮杂尿嘧啶，收率为1.6％。
3、盐酸水溶液的浓度为5mol/L
(1)准确称取25.0g实施例1制备的奥替拉西钾精制品，加入到500ml三口瓶；
(2)再向三口瓶中加入5mol/L的盐酸水溶液150ml；
(3)常温条件下，磁力搅拌，反应45h，得到黄色澄清溶液；
(4)向黄色澄清溶液中滴加异丙醇200ml后，析出大量白色固体，抽滤，用母液淋洗一次，得到白色滤饼；
(5)将白色滤饼放置于50℃鼓风干燥烘箱中，干燥，得到21.25g产品，即5-氮杂尿嘧啶，收率为85％。
试验结果表明，盐酸水溶液的浓度为1mol/L、5mol/L时，在本发明1～10mol/L的盐酸水溶液浓度范围内，5-氮杂尿嘧啶的收率高；特别是，盐酸水溶液的浓度为5mol/L时，5-氮杂尿嘧啶的收率为85％；盐酸水溶液的浓度为15mol/L时，在本发明盐酸水溶液的浓度范围之外，5-氮杂尿嘧啶的收率非常低，只有1.6％。
试验例3对本发明制备的5-氮杂尿嘧啶进行检测
1、高效液相色谱检测
高效液相色谱(HPLC)的检测条件为：
色谱柱：Inertsil ODS-3-C18(4.6×250mm，5μm)，检测波长220nm，柱温30℃，流速1.0ml/min，流动相：水相/有机相＝85：15(体积比)；其中，水相为1000ml水中加入10％四丁基氢氧化铵溶液5ml，用磷酸调节pH＝4.5；有机相为甲醇。
将实施例2和3制备的5-氮杂尿嘧啶产品用流动相溶解分别制成浓度为1.0mg/ml的溶液，作为供试品溶液，将外购5-氮杂尿嘧啶(5-AZU)标准品(购自TRC公司，纯度96％)用流动相溶解制成浓度为1.0mg/ml的溶液，作为对照品溶液，精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，检测结果分别如图1～3所示。
实施例2和3产品的色谱纯度分别为99.20％、99.06％，优于外购于TRC公司纯度为96％的5-氮杂尿嘧啶。
由图1～3可知，图5中保留时间为2.816min的峰为标准品5-氮杂尿嘧啶的峰，实施例2和3分别得到了保留时间为2.788min、2.845min的峰，与标准品的保留时间一致。
2、LC/MS检测
(1)液相条件
色谱柱：Shiseido，C18，MGII，250×4.6mm，5μm；
流动相：A：0.1％甲酸-水；B：乙腈；A：B＝95:5；流速：0.8ml/min；
柱温：40℃；
进样量：5μl；
检测波长：214nm、254nm；
(2)质谱条件
质谱仪：AB SCIEX API 4000；
扫描模式：Q3MS；
极性：正离子(负离子)；
离子源：电喷雾离子源；
扫描范围：50～1000Da(负离子模式为-50～-1000Da)；
离子源参数：气帘气流量：40psi；雾化气流量：60psi；辅助气流量：60psi；毛细管温度：550℃；喷雾电压：5500V(负离子模式下为-4500V)；去簇电压：40V(负离子模式下为-40V)；
(3)样品配制
称取10.01mg本发明制备的5-氮杂尿嘧啶产品，用10ml的50％甲醇水溶液溶解，作为样品；
LC/MS的检测结果，如图4～7所示。
图6为正离子质谱图，说明本发明产品的分子量为114-1＝113；图7为负离子质谱图，说明本发明产品的分子量为112+1＝113；与5-氮杂尿嘧啶(C3H3N3O2)的分子量一致。
3、NMR图谱
H1NMR：用D2O做溶剂，在5-氮杂尿嘧啶的1H核磁共振谱图中没有氢显示。
C13NMR：5-氮杂尿嘧啶的分子结构中共有3个碳，由于发生了式Ⅰ所示的互变异构，1位和3位的碳原子为“等同碳原子”，所以5-氮杂尿嘧啶的C13NMR谱图中应该有2个共振吸收峰。
式Ⅰ5-氮杂尿嘧啶的互变异构体
由图8可知，本发明产品的碳化学位移(ppm)为156.18、157.26，这与目标化合物(即5-氮杂尿嘧啶)的化学结构相符合。
通过HPLC、LC/MS和C13NMR检测，液相色谱出峰时间一致，质谱分子量一致，核磁化学位移与化学结构相符，最终确定本发明制备得到了5-氮杂尿嘧啶。
试验例4作为高效液相色谱检测方法中对照品的应用
高效液相色谱(HPLC)的检测条件为：
色谱柱：Inertsil ODS-3-C18(4.6×250mm，5μm)，检测波长220nm，柱温30℃，流速1.0ml/min，流动相：水相/有机相＝85：15(体积比)；其中，水相为1000ml水中加入10％四丁基氢氧化铵溶液5ml，用磷酸调节pH＝4.5；有机相为甲醇。
将本发明实施例1制备的奥替拉西钾粗品用流动相溶解并定量稀释成浓度为1.0mg/ml的溶液，作为供试品溶液a；
将本发明实施例1制备的奥替拉西钾精制品用流动相溶解并定量稀释成浓度为1.0mg/ml的溶液，作为供试品溶液b；
将本发明实施例2制备的5-氮杂尿嘧啶用流动相溶解并定量稀释成浓度为1.0mg/ml的溶液，作为供试品溶液c；
取相同质量本发明制备的5-氮杂尿嘧啶和奥替拉西钾粗品用流动相溶解并定量稀释成两种组分浓度均为1.0mg/ml的溶液，作为对照溶液；
精密量取供试品溶液a、b、c与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，检测结果见图1、9、10和11。
图9中保留时间为11.076min的峰、图10中保留时间为10.728min的峰以及图11中保留时间为11.233min的峰，都是奥替拉西钾的峰。
附图1中保留时间为2.788min的峰、图9中保留时间为2.807min的峰以及图11中保留时间为2.790min的峰，均为5-氮杂尿嘧啶的峰
由图10可知，奥替拉西钾精制品中，已没有保留时间为2.807min的峰，奥替拉西钾的色谱纯度为99.996％，排除了制备原料中带有5-氮杂尿嘧啶的可能性，说明本发明制备的5-氮杂尿嘧啶全部是由奥替拉西钾通过化学反应转化而来。
由图9和11可知，图11中保留时间2.790min的峰远大于图1中的2.807min峰，说明奥替拉西钾粗品中2.807min的峰与本发明制备的5-氮杂尿嘧啶一致。
试验结果表明，本发明制备的5-氮杂尿嘧啶是由奥替拉西钾通过化学反应转化而来。
综上所述，本发明提供了一种由奥替拉西钾制备5-氮杂尿嘧啶的新方法，该方法具有步骤简便、成本低廉、收率高等优点；本发明制备的5-氮杂尿嘧啶纯度高，可以作为高效液相色谱检测方法中的标准品；同时，也为优化奥替拉西钾的合成工艺条件、储运条件提供了参考依据。
Claims (8)
1.一种由奥替拉西钾制备5-氮杂尿嘧啶的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
a、取奥替拉西钾，加入强酸水溶液，常温下搅拌反应30～50h，得到黄色澄清溶液；
所述强酸水溶液的浓度为1～10mol/L；
b、向步骤a的黄色澄清溶液中加入水溶性有机溶剂，析出固体，过滤，干燥，即得5-氮杂尿嘧啶；
所述奥替拉西钾、强酸水溶液、水溶性有机溶剂的质量体积比为1：(1～6)：(1.5～10)(m：v：v)；
其中，步骤a中，所述奥替拉西钾按照以下步骤制备得到：
i、将氢氧化钾溶于水中，0℃～5℃下加入尿囊素、碘化钾和溴素，室温下反应完全后，调节pH为5.8～6.2，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到粗品；
所述氢氧化钾、溶解用水、尿囊素、碘化钾、溴素的摩尔比10：110：1：0.05：2；
ii、将步骤i的粗品加水溶解，调节pH为11～12，溶液变为澄清后，加硅藻土抽滤，得到滤液；0℃～5℃下调节滤液的pH为5.8～6.2，析出固体，过滤，干燥，得到奥替拉西钾；
步骤a中，所述强酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸或乙磺酸中的任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述强酸为盐酸或硫酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，搅拌反应时间为40～45h。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述强酸水溶液的浓度为5mol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的任意一种或多种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：所述奥替拉西钾、强酸水溶液、水溶性有机溶剂的质量体积比为1：6：8(m：v：v)。
8.一种5-氮杂尿嘧啶作为标准品的高效液相色谱检测方法，其特征在于：它包括以下步骤：
i、按照权利要求1～7任意一项方法，制备得到5-氮杂尿嘧啶；
ii、取步骤i的5-氮杂尿嘧啶作为标准品，进行高效液相色谱检测，即可。
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| CN102250025A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-11-23 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法 |
| CN103435566A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-12-11 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种制备氧嗪酸钾的合成工艺 |
| CN103694184A (zh) * | 2013-12-02 | 2014-04-02 | 山东永泰化工有限公司 | 一种奥替拉西钾的精制方法 |
-
2014
- 2014-12-31 CN CN201410855309.9A patent/CN105801505B/zh active Active
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN102250025A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-11-23 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法 |
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| Title |
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| Publication number | Publication date |
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| CN105801505A (zh) | 2016-07-27 |
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