CN113024578A - 一种mcl1选择性抑制剂的多晶型物及其制备方法 - Google Patents

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CN113024578A CN201911248529.4A CN201911248529A CN113024578A CN 113024578 A CN113024578 A CN 113024578A CN 201911248529 A CN201911248529 A CN 201911248529A CN 113024578 A CN113024578 A CN 113024578A
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马秋平
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Abstract

本发明涉及一种MCL1选择性抑制剂的多晶型物及其制备方法。

Description

一种MCL1选择性抑制剂的多晶型物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶型，具体涉及(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的多晶型物及其制备方法。
背景技术
(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸是一种小分子Mcl-1选择性抑制剂。Mcl-1作为Bcl-2家族中抗凋亡蛋白重要的一员，在早期胚胎形成及淋巴细胞、神经细胞、纤维母细胞及肝脏干细胞的功能维持中发挥重要的作用(J.Cell D eath D iffer，2013，20(11)：1475-1484.)。经研究表明，诸多恶性肿瘤细胞都能过度表达Mcl-1蛋白(J.Cell death&disease，2010.1(5)：p.e 40.)，导致抗凋亡成员与促凋亡成员之间的相互作用失衡，引发肿瘤细胞恶性增殖。近年来，在中枢神经系统肿瘤，乳腺癌，结肠癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌，黑色素瘤不同的细胞系中均检测出Mcl-1的基因遗传变异(J.Bioorg Med Chem，2013，21(21)：6642-6649.)。Mcl-1参与肿瘤细胞的存活和耐药性的相关作用(J.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(49)：19512-19517)。目前，抑制过度表达的Mcl-1蛋白已成为肿瘤治疗领域的重要研究方向，特别是Mcl-1小分子抑制剂，可有效克服肿瘤治疗耐药性问题，所以有必要继续开发新的、活性更高、耐药性强、临床副作用更小的Mcl-1抑制剂应用于临床治疗。因此在治疗领域需要抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性化合物。结构式如下：
Figure BSA0000196955040000021
该化合物的合成方法于文献CN110452253A，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的晶型。而药物的多晶型对药物的物理性质、生物利用度、制剂的质量和工艺有重要意义，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。不同的晶型，影响药物的溶出速率，并且，不同晶型表面自由能的差异，会造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性、颗粒均匀度、含量均匀度及物理稳定性。因此，需要对其晶型进行研究。
附图说明
图1.无定形的X射线粉末衍射图谱。
图2.多晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图3.多晶型B的X射线粉末衍射图谱。
图4.多晶型C的X射线粉末衍射图谱。
发明内容
本发明涉及(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸多晶型A、B、C和无定形及其制备方法。
本发明涉及(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的无定形，无定形的(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸不具有明显特征峰。具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间无明显特征峰。
本发明涉及(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的多晶型A，该结晶型(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表1所示。
表1：多晶型A的2θ角及d-值
Figure BSA0000196955040000031
Figure BSA0000196955040000041
本发明涉及(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的多晶型B，该结晶型(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸具有如图3所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表2所示。
表2：多晶型B的2θ角及d-值
Figure BSA0000196955040000042
Figure BSA0000196955040000051
本发明涉及(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的多晶型C，该结晶型(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸具有如图4所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表3所示。
表3：多晶型C的2θ角及d-值
2θ角 d-值 相对强度
5.293 16.696 79.18
7.345 12.035 36.85
10.644 8.312 77.33
11.977 7.390 34.67
12.811 6.910 34.78
14.824 5.976 49.63
16.403 5.404 100.00
16.965 5.226 93.52
17.883 4.960 65.49
18.734 4.737 68.34
20.527 4.327 79.47
21.409 4.151 88.83
22.527 3.947 76.25
23.140 3.844 56.86
23.742 3.748 46.48
24.979 3.565 42.01
26.155 3.407 43.76
26.883 3.317 36.66
29.058 3.073 21.47
32.483 2.756 15.17
上述七个表格中用数字表示的相对强度按下表定义：
相对强度 定义
80-100 VS(非常强)
60-80 S(强)
40-60 M(中等)
10-40 W(弱)
本发明还提供了(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的无定形和晶型多晶型A，B，C的制备方法，(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸按照专利中国专利CN110452253A方法合成所得，所述四种多晶型的制备方法均为将在不同溶剂中进行重结晶或水中加热转晶。
无定形的制备方法为将(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸溶于二氯甲烷后蒸除二氯甲烷后结晶，或在二氯甲烷和石油醚混合溶剂中结晶。
多晶型A的制备方法为将(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸在二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂中搅拌析晶。
多晶型B的制备方法为将(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸在二氯甲烷和异丙醇中混合溶剂中搅拌析晶。
多晶型C的制备方法为将(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸在二氯甲烷和正庚烷混合溶剂中搅拌析晶。
所述无定形和多晶型物A，B，C的制备方法中析晶后过滤，并真空干燥除去溶剂及水分。
上述多晶型制备过程中，对使用不同溶剂体系重结晶得到的产品，进行X射线粉末衍射图分析并归属分类，不同晶型特征峰，2θ角不同数目小于三分之一，从而认为不同溶剂系统结晶或转晶得到的(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸属于同一晶型。
本发明通过实验发现(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸存在无定形和多晶型物A，B，C。所述无定形进行稳定性加速实验，显示出良好的稳定性。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1，(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸无定形的制备
将化合物(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸(3.6g)、二氯甲烷(5mL)加入到250mL单口瓶中，全部溶解后，加入石油醚(100mL)，室温搅拌1小时，抽滤，25℃真空干燥过夜，得到白色固体3.2g，收率：88.9％，纯度99.48％。
实施例2，(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸无定形的制备
将化合物(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸(300mg)、二氯甲烷(3mL)加入到10mL单口瓶中，全部溶解后，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体300mg，收率：100％。
实施例3，(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸多晶型物A的制备
将化合物(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸(8.1g)、二氯甲烷(100mL)全部溶解，加入乙酸乙酯(100mL)，减压蒸馏出去1/3溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)室温搅拌3小时，抽滤，25℃真空干燥过夜，得到白色固体7.8g，收率：96.9％，纯度：99.78％。
实施例4，(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸多晶型物B的制备
将化合物(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸(5.3g)、二氯甲烷(100mL)全部溶解，加入异丙醇(100mL)，减压蒸馏出去1/3溶剂，室温搅拌3小时，抽滤，25℃真空干燥过夜，得到白色固体4.9g，收率：92.5％，纯度：99.51％。
实施例5，(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸多晶型物C的制备
将化合物(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸(1.2g)、二氯甲烷(5mL)全部溶解，加入正庚烷(100mL)，室温搅拌3小时，抽滤，25℃真空干燥过夜，得到白色固体1.1g，收率：91.7％，纯度：99.40％.
实施例6，无定形稳定性研究：
取四份实施例1中制备的无定形样品，分别置于高温60℃敞口放置30天，25℃/90％相对湿度敞口放置30天，40℃/75％相对湿度下敞口放置30天，光照5000Lux敞口放置30天然后取样测试HPLC。结果如表5：
表5：无定形化合物的稳定性研究
Figure BSA0000196955040000101
以上结果表明，无定形化合物在40℃以下，稳定性良好。
实施例7，无定形溶解度研究
取四份实施例1中制备的无定形样品，分别置于PH2.0盐酸溶液，PH3.0磷酸盐缓冲液，PH4.5磷酸盐缓冲液，PH8.0磷酸盐缓冲液中配置成饱和溶液，在24小时后采用高效液相色谱测定饱和溶液中的样品的含量。实验结果如表5：
表7：无定形溶解度研究
Figure BSA0000196955040000111
以上结果表明，无定形化合物在PH2.0盐酸溶液条件下极微溶解，在磷酸盐缓冲液PH3.0，4.5，8.0条件下几乎不溶。

Claims (12)

1.(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的无定形，不具有明显特征峰。
2.根据权利要求1所述的无定形，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图1所示。
3.权利要求1或2的无定形的制备方法，其特征在于，(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸在二氯甲烷溶液中蒸除二氯甲烷后结晶，或在二氯甲烷和石油醚混合溶剂中结晶得到无定形。
4.(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：5.768，8.622，9.910，11.619，13.289，13.724，15.229，16.704，17.494，18.827，20.242，22.906，26.925。
5.根据权利要求4所述的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图2所示。
6.权利要求4或5的多晶型物A的制备方法，其特征在于，(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸在二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂中析晶得到多晶型物A。
7.(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：6.075，6.546，9.579，12.289，13.179，14.291，14.746，15.685，16.740，20.701，21.820。
8.根据权利要求7所述的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图3所示。
9.权利要求7或8的多晶型物B的制备方法，其特征在于，(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸在二氯甲烷和异丙醇中混合溶剂中析晶得到多晶型物B。
10.(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的多晶型物C，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：5.293，10.644，14.824，16.403，16.965，17.883，18.734，20.527，21.409，22.527，24.979，26.155。
11.根据权利要求10所述的多晶型物C，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图4所示。
12.权利要求10或11的多晶型物C的制备方法，其特征在于，(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸在二氯甲烷和正庚烷混合溶剂中结晶得到多晶型物C。
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