CN116947825A - Fgfr4选择性抑制剂化合物的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物的晶型A以及其制备方法和用途。所述晶型A在物理化学稳定性、水溶性、生物利用度和加工适应性方面均具有优异的性质。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，更具体地涉及N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯基)丙烯酰胺二乙磺酸盐的新晶型、其制备方法以及其医药用途。
技术背景
PCT/CN2017/085135报道了一类新的嘧啶类衍生物，这类化合物是FGFR4途径抑制剂。大量的证据表明，肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌和胆管癌等中有FGFR4的基因扩增突变。FGFR4选择性抑制剂，相对于其他FGFR抑制剂具有毒性小的优势(Brow,AP et al(2005),Toxocol.Pathol.,449-455)。考虑到目前可用药物的安全性和有效性缺陷，尤其是考虑到FGFR4选择性抑制剂的应用潜力，目前对于FGFR4选择性抑制剂在抗癌尤其是抗肝癌等方面的研究是远远不够的，有必要研究和开发新的FGFR4抑制剂。
PCT/CN2017/085135公开了化学名称为N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯基)丙烯酰胺的式(II)游离碱化合物，其结构如下所示：
体外细胞活性检测发现，式(II)化合物对肝癌细胞Hep3B具有良好的抑制活性，IC50值为0.019μM，具有良好的开发前景。但是在式(II)化合物的成药性研究过程中，本发明的发明人发现，式(II)化合物的常见可药用盐在理化性质和成药性方面均不能令人满意，包括在生物利用度、水溶性、引湿性等方面。因此，有必要深入研究找到适合药用的新形式，以满足药物开发的需要。
发明内容
考虑到现有技术的缺点，本发明的目的之一在于克服现有技术中的上述至少一个缺点，提供一种新的化合物形式。为此，本发明提供了一种化学和物理稳定性均较好的式(I)化合物的晶型A，
所述晶型在物理及化学稳定性、水溶性、生物利用度和引湿性方面具有优异的性质；且本发明晶型的制备方法操作简便，易于工业化生产法。
本发明所述的式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：6.6±0.2°、14.6±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°、23.0±0.2°、和26.9±0.2°。优选地，本发明所述的式(I)化合物晶型A还在以下衍射角2θ处具有特征峰：22.1±0.2°、23.3±0.2°、25.8±0.2°、28.2±0.2°和29.8±0.2°。
更优选地，本发明所述的式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射图进一步在以下2θ处有特征峰：7.2±0.2°、10.2±0.2°、13.4±0.2°、19.1±0.2°、24.6±0.2°、25.0±0.2°和30.9±0.2°。
优选地，本发明所述的式(I)化合物晶型A具有如图1所示的基本相同的X-射线粉末衍射谱图。
在一个实施方案中，所述X-射线粉末衍射谱图具有如下表1所示的2θ和相对强度数据：
表1
| 峰编号 | 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 6.6±0.2° | 46.4 |
| 2 | 7.2±0.2° | 7.6 |
| 3 | 10.2±0.2° | 3.5 |
| 4 | 13.4±0.2° | 4.2 |
| 5 | 14.6±0.2° | 30.2 |
| 6 | 16.4±0.2° | 75 |
| 7 | 17.6±0.2° | 28 |
| 8 | 19.1±0.2° | 8.3 |
| 9 | 19.6±0.2° | 48 |
| 10 | 20.3±0.2° | 100 |
| 11 | 20.8±0.2° | 35.5 |
| 12 | 22.1±0.2° | 14.1 |
| 13 | 23.0±0.2° | 70.5 |
| 14 | 23.3±0.2° | 12.4 |
| 15 | 24.6±0.2° | 5.5 |
| 16 | 25.0±0.2° | 12 |
| 17 | 25.8±0.2° | 18.3 |
| 18 | 26.9±0.2° | 72.3 |
| 19 | 28.2±0.2° | 10.8 |
| 20 | 29.8±0.2° | 20.5 |
| 21 | 30.9±0.2° | 4.7 |
优选地，本发明所述的式(I)化合物晶型A具有如图2所示的基本相同的DSC谱图，其熔点为188℃。
优选地，本发明所述的式(I)化合物晶型A具有如图3所示的基本相同的TGA谱图。
本发明的另一目的在于提供一种制备式(I)化合物晶型A的方法，该方法包括以下步骤:
提供式(I)化合物的混悬液，在10-40℃下搅拌4-12h，过滤，得式(I)化合物晶型A。
作为优选，其中式(I)化合物的混悬液是指式(I)化合物在以下溶剂中的混悬液：醇、酮、酯、醚、烷烃、水或其混合物。
作为优选，所述混悬液的固液比(g/mL)为1:3-40。
作为优选，在上述制备方法中，在过滤之后还有干燥步骤。
本发明还涉及含有式(I)化合物晶型A的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物晶型A，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还涉及式(I)化合物晶型A或含有式(I)化合物晶型A的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。所述肿瘤优选选自非小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、肝癌和胆管癌，更优选选自肝癌和胆管癌。
本发明的发明人经过大量研究发现了式(I)化合物的晶型A，其结晶工艺简单、便于操作、污染小、收率高、可实现工业化生产；本发明的晶型药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、水溶性好、生物利用度高和引湿性小的优点。
附图说明
图1为实施例1所得式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得式(I)化合物晶型A的DSC图谱。
图3为实施例1所得式(I)化合物晶型A的TGA图谱。
具体实施方式
下列实施例用于进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
本发明实施例中的式(I)化合物粗品均采用自制得到。
本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂，例如所述乙醇可以是市售乙醇，包括工业乙醇、无水乙醇等。
除非另有说明，本发明方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50-300rpm/min，优选100-200rpm/min。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为:X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作方法:扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°。
本发明所涉及的DSC型号为：NETZSCH DSC200 F3 Jaia；测试条件为升温速率10℃/min，温度范围：25～250℃。
本发明所涉及的热重分析仪(TGA)及测试条件为：TGA型号为PerkinElmerTGA400；测试条件为升温速率10℃/min，温度范围为30-250℃。
本发明涉及的式(I)化合物HPLC的纯度检测条件为：色谱柱：Waters，XBridge C184.6×150mm，3.5μm；流动相A:缓冲液:乙腈＝70:30，流动相B:缓冲液:乙腈＝35:35，缓冲液:称取9.13g三水合磷酸氢二钾于2000mL纯水中，磷酸调节PH至8.0；检测波长:234nm；流速:1.0mL/min；柱温:25℃；进样量:10μL。
梯度洗脱条件
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 15 | 70 | 30 |
| 40 | 40 | 60 |
| 50 | 0 | 100 |
| 60 | 0 | 100 |
| 62 | 100 | 0 |
| 70 | 100 | 0 |
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
原料制备实施例：
本发明方法中可使用式(I)化合物粗品作为晶型A的制备原料，所述原料可由式(II)化合物与乙磺酸反应制得，具体制备如下：取式(II)游离碱化合物(1000mg,1.5mmol)投入反应瓶，加入25ml丙酮和1.25ml水，搅拌均匀，加入乙磺酸(0.39g，3.3mmol)，室温下搅拌溶解，反应液浓缩除去丙酮，过滤，干燥，得式(I)化合物的无定型固体1.2g，收率90％。
实施例1式(I)化合物晶型A的制备
将式(I)化合物粗品1.0g加至10mL甲醇中形成混悬液，升温至30℃搅拌12h，过滤，40℃真空干燥，得0.95g晶体，HPLC检测纯度为99.64％。
该晶体的X-射线粉末衍射图谱详见图1，DSC图谱见图2，TGA图谱见图,3，在本发明中将其命名为式(I)化合物晶型A。
实施例2式(I)化合物晶型A的制备
将式(I)化合物粗品1.0g加至3mL水中形成混悬液，10℃搅拌4h，过滤，40℃真空干燥，得0.65g晶体，HPLC检测纯度为99.60％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为式(I)化合物晶型A。
实施例3式(I)化合物晶型A的制备
将式(I)化合物粗品1.0g加至10mL丙酮中形成混悬液，20℃搅拌8h，过滤，40℃真空干燥，得0.94g晶体，HPLC检测纯度为99.53％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为式(I)化合物晶型A。
实施例4式(I)化合物晶型A的制备
将式(I)化合物粗品1.0g加至30mL乙酸乙酯中形成混悬液，25℃搅拌6h，过滤，40℃真空干燥，得0.93g晶体，HPLC检测纯度为99.57％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为式(I)化合物晶型A。
实施例5式(I)化合物晶型A的制备
将式(I)化合物粗品1.0g加至20mL异丙醚中形成混悬液，15℃搅拌8h，过滤，40℃真空干燥，得0.96g晶体，HPLC检测纯度为99.47％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为式(I)化合物晶型A。
实施例6式(I)化合物晶型A的制备
将式(I)化合物粗品1.0g加至40mL正庚烷中形成混悬液，40℃搅拌4h，过滤，40℃真空干燥，得0.95g晶体，HPLC检测纯度为99.48％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为式(I)化合物晶型A。
经测试，实施例2-6所得晶型A具有与实施例1所得晶型A相同的XRD、DSC和TGA图。
效果实施例1
水中溶解度对比实验：分别取式I化合物无定型和晶型A、式II化合物(游离碱)进行25℃水中溶解度测试，具体结果如下：
| 样品 | 25℃水中溶解度 |
| 式I化合物无定型 | 115mg/mL |
| 式I化合物晶型A | 100mg/mL |
| 式II化合物(游离碱) | 不溶 |
由上述结果可知，式I化合物的水中溶解度大大优于式II游离碱化合物，说明其成盐后水溶性得到极大改善，达到了成盐所预期的效果，且无定型盐和结晶态盐的水中溶解度较为接近。
效果实施例2
稳定性实验：将式I化合物无定型和晶型A分别在25℃、40℃和光照4500LX条件下放置30天，结果如下:
从上述稳定性结果可知，无定型在常温下易缓慢降解，在高温和光照条件下快速降解，尤其在长时间光照条件下其外观和纯度基本都已破坏，而其晶型在常温、高温及光照条件下均能良好保存，其差距是显而易见的。
效果实施例3
研磨实验：将无定型和晶型A分别研磨5min钟、加乙醇研磨至干和加水研磨至干后测其XRD，其结果如下：
从研磨结果看，无定型在研磨后出现转晶现象，说明其在制剂粉碎过程中或制粒过程中容易出现转晶风险。
效果实施例4
药代动力学实验
实验当天，A组ICR小鼠单次灌胃给予75mg·kg-1的乙磺酸盐无定型给药制剂，B组ICR小鼠单次灌胃给予75mg·kg-1的乙磺酸盐晶型A给药制剂，于给药前及给药后0.25、0.5、1、2、4、8、10、12和24h，由眼底静脉丛采血0.15mL，置于含EDTA-K2的抗凝管中。
采用Pharsight Phoenix 7.0中的非房室模型计算相应的药代动力学参数，结果见下表。
| 药代动力学参数 | 单位 | 无定型 | 晶型A |
| T1/2 | h | 1.37 | 1.52 |
| Tmax | h | 0.500 | 0.610 |
| Cmax | ng·mL-1 | 4110 | 3985 |
| AUC0-t | ng·h·mL-1 | 9660 | 9342 |
本领域众所周知的是，无定型形式通常因其处于不稳定形式而具有较高的能量，并通常具有比晶体形式显著更好的生物利用度。然而，由上述结果可知，晶型A具有和无定型相似的药代动力学参数，表现出基本相同的生物等效性，这一结果是出乎意料的。
Claims (8)
1.一种式(I)化合物晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.6±0.2°、14.6±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°、23.0±0.2°和26.9±0.2°
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物晶型A，其X-射线粉末衍射图还在以下衍射角2θ处具有特征峰：22.1±0.2°、23.3±0.2°、25.8±0.2°、28.2±0.2°和29.8±0.2°。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物晶型A，其X-射线粉末衍射图进一步在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.2±0.2°、10.2±0.2°、13.4±0.2°、19.1±0.2°、24.6±0.2°、25.0±0.2°和30.9±0.2°。
4.根据权利要求1-3中所述的式(I)化合物晶型A，其中所述晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物晶型A，其熔点为188℃；优选地，其DSC谱图如图2所示。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物晶型A，其TGA谱图如图3所示。
7.一种药物组合物，其含有权利要求1-6任何一项所述的式(I)化合物晶型A。
8.根据权利要求1-6任何一项所述的式(I)化合物晶型A或权利要求7所述的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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