CN104151229B - 一种(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的制备方法 - Google Patents

一种(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的制备方法，该方法通过先进行消旋体氨氯地平的拆分，然后进行配合物粗品的重结晶，最后得到(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物。该方法能明显提高(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的得率。

Description

一种(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的说涉及一种由消旋体氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的方法。
背景技术
(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物是制备(S)-(-)-氨氯地平的中间体，该中间体的收率和纯度直接影响了最后制备的(S)-(-)-氨氯地平的收率和纯度。
左旋氨氯地平是制备抗高血压药物制剂的重要原料，“氨氯地平对映体的拆分”(00102701.8)的专利文献公开了用D-酒石酸和六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)拆分氨氯地平可以得到高纯度左旋氨氯地平的方法，但是该方法的收率不高。
发明内容
本发明提供了一种(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
消旋体氨氯地平的拆分：
将消旋体氨氯地平加入DMSO-d6或DMSO-d6与DMSO的混合溶液，形成溶液1；将D-酒石酸在搅拌条件下(搅拌转速50-100rad/min)以1ml/min的速度加入到到溶液1中，30-50℃加热搅拌，使(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物发生沉淀，将沉淀物过滤、洗涤、干燥后即可得配合物粗品；(其中DMSO-d6与DMSO的混合溶液中，DMSO-d6与DMSO的体积比为1:10)
本发明的一种(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的制备方法，还可以包括如下步骤：
配合物粗品的重结晶：将配合物粗品加入乙酸乙酯中，40-50℃加热溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，再过滤，挥净乙酸乙酯得到重结晶的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物。
本发明提供的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的制备方法，通过控制搅拌速度及D-酒石酸加入消旋体氨氯地平的DMSO-d6或DMSO-d6与DMSO溶液中的速度、以及控制拆分温度及配合物重结晶的温度，在保证(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物纯度的同时，能明显提高(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的得率。
具体实施方式
在以下实施例中，样品的光学纯度由手性HPLC测定，色谱条件如下：手性柱ULTRON ES-OVM手性柱(2.0*150mm卵类粘蛋白)，美国Rockland Technolohies，Inc.生产；流动相为乙腈：0.02mol/L磷酸氢二钠(pH7)＝20：80，检测波长360nm，流速0.5ml/min，样品溶于乙腈：水＝1:1中，样品浓度为0.2mg/ml，进样量为20μL。
消旋体氨氯地平(徐州鸣蛟进出口有限公司)
DMSO-d6(sigma公司，Aldrich 175943-250g)
D-酒石酸(sigma公司，Vetec V900613-500g)
实施例1首先将30g消旋体氨氯地平溶于137.4g DMSO-d6中，制得氨氯地平的DMSO-d6溶液，将2.748g D-酒石酸在搅拌条件下(搅拌转速50rad/min)以1ml/min的速度加入到氨氯地平的DMSO-d6溶液中，同时加热至35℃，保温搅拌3h后自然冷却至室温，此时(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物发生沉淀并析出，将沉淀物过滤、洗涤、干燥得(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物粗品。将该配合物粗品加入500ml乙酸乙酯中，加热至40℃使之完全溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，沉淀过滤后加适量丙酮洗涤，50℃真空干燥，得重结晶后的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物15.96g(理论收率的76.66％)。m.p.158-160摄氏度，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。
实施例2首先将30g消旋体氨氯地平溶于137.4g DMSO-d6中，制得氨氯地平的DMSO-d6溶液，将2.748g D-酒石酸在搅拌条件下(搅拌转速100rad/min)以1ml/min的速度加入到氨氯地平的DMSO-d6溶液中，同时加热至40℃，保温搅拌2h后自然冷却至室温，此时(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物发生沉淀并析出，将沉淀物过滤、洗涤、干燥得(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物粗品。将该配合物粗品加入500ml乙酸乙酯中，加热至40℃使之完全溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，沉淀过滤后加适量丙酮洗涤，50℃真空干燥，得重结晶后的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物16.14g(理论收率的77.52％)。m.p.158-160摄氏度，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。
实施例3首先将30g消旋体氨氯地平溶于137.4g DMSO-d6中，制得氨氯地平的DMSO-d6溶液，将2.748g D-酒石酸在搅拌条件下(搅拌转速50rad/min)以1ml/min的速度加入到氨氯地平的DMSO-d6溶液中，同时加热至45℃，保温搅拌3h后自然冷却至室温，此时(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物发生沉淀并析出，将沉淀物过滤、洗涤、干燥得(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物粗品。将该配合物粗品加入500ml乙酸乙酯中，加热至40℃使之完全溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，沉淀过滤后加适量丙酮洗涤，50℃真空干燥，得重结晶后的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物16.26g(理论收率的78.10％)。m.p.158-160摄氏度，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。
实施例4首先将30g消旋体氨氯地平溶于137.4g DMSO-d6中，制得氨氯地平的DMSO-d6溶液，将2.748g D-酒石酸在搅拌条件下(搅拌转速100rad/min)以1ml/min的速度加入到氨氯地平的DMSO-d6溶液中，同时加热至45℃，保温搅拌2h后自然冷却至室温，此时(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物发生沉淀并析出，将沉淀物过滤、洗涤、干燥得(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物粗品。将该配合物粗品加入500ml乙酸乙酯中，加热至40℃使之完全溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，沉淀过滤后加适量丙酮洗涤，50℃真空干燥，得重结晶后的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物16.32g(理论收率的78.39％)。m.p.158-160摄氏度，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。
实施例5首先将30g消旋体氨氯地平溶于137.4g DMSO-d6中，制得氨氯地平的DMSO-d6溶液，将2.748g D-酒石酸在搅拌条件下(搅拌转速50rad/min)以1ml/min的速度加入到氨氯地平的DMSO-d6溶液中，同时加热至35℃，保温搅拌2h后自然冷却至室温，此时(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物发生沉淀并析出，将沉淀物过滤、洗涤、干燥得(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物粗品。将该配合物粗品加入500ml乙酸乙酯中，加热至40℃使之完全溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，沉淀过滤后加适量丙酮洗涤，50℃真空干燥，得重结晶后的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物15.84g(理论收率的76.08％)。m.p.158-160摄氏度，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。
实施例6首先将30g消旋体氨氯地平溶于137.4g DMSO-d6中，制得氨氯地平的DMSO-d6溶液，将2.748g D-酒石酸在搅拌条件下(搅拌转速100rad/min)以1ml/min的速度加入到氨氯地平的DMSO-d6溶液中，同时加热至40℃，保温搅拌3h后自然冷却至室温，此时(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物发生沉淀并析出，将沉淀物过滤、洗涤、干燥得(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物粗品。将该配合物粗品加入500ml乙酸乙酯中，加热至40℃使之完全溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，沉淀过滤后加适量丙酮洗涤，50℃真空干燥，得重结晶后的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物16.14g(理论收率的77.52％)。m.p.158-160摄氏度，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。
实施例7首先将30g消旋体氨氯地平溶于137.4g DMSO-d6中，制得氨氯地平的DMSO-d6溶液，将2.748g D-酒石酸在搅拌条件下(搅拌转速50rad/min)以1ml/min的速度加入到氨氯地平的DMSO-d6溶液中，同时加热至45℃，保温搅拌2h后自然冷却至室温，此时(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物发生沉淀并析出，将沉淀物过滤、洗涤、干燥得(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物粗品。将该配合物粗品加入500ml乙酸乙酯中，加热至40℃使之完全溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，沉淀过滤后加适量丙酮洗涤，50℃真空干燥，得重结晶后的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物16.08g(理论收率的77.23％)。m.p.158-160摄氏度，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。
实施例8首先将30g消旋体氨氯地平溶于137.4g DMSO-d6中，制得氨氯地平的DMSO-d6溶液，将2.748g D-酒石酸在搅拌条件下(搅拌转速100rad/min)以1ml/min的速度加入到氨氯地平的DMSO-d6溶液中，同时加热至45℃，保温搅拌3h后自然冷却至室温，此时(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物发生沉淀并析出，将沉淀物过滤、洗涤、干燥得(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物粗品。将该配合物粗品加入500ml乙酸乙酯中，加热至40℃使之完全溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，沉淀过滤后加适量丙酮洗涤，50℃真空干燥，得重结晶后的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物16.44g(理论收率的78.96％)。m.p.158-160摄氏度，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。
实施例9首先将30g消旋体氨氯地平溶于137.4g DMSO-d6和DMSO的混合溶剂(体积比1:10)中，形成溶液1将2.748g D-酒石酸在搅拌条件下(搅拌转速100rad/min)以1ml/min的速度加入到溶液1中，同时加热至45℃，保温搅拌3h后自然冷却至室温，此时(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO配合物发生沉淀并析出，将沉淀物过滤、洗涤、干燥得(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物粗品。将该配合物粗品加入500ml乙酸乙酯中，加热至40℃使之完全溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，沉淀过滤后加适量丙酮洗涤，50℃真空干燥，得重结晶后的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物16.17g(理论收率的77.67％)。m.p.158-160摄氏度，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。

Claims (2)

1.一种(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
将消旋体氨氯地平加入DMSO-d6或DMSO-d6与DMSO的混合溶液中，形成溶液1；将D-酒石酸在搅拌条件下以1ml/min的速度加入到溶液1中，30-50℃加热搅拌，使(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物发生沉淀，将沉淀物过滤、洗涤、干燥后即可得配合物粗品；
将配合物粗品加入乙酸乙酯中，40-50℃加热溶解，以每小时下降2℃的速度冷却至室温结晶，再过滤，挥净乙酸乙酯得到重结晶的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物。
2.根据权利要求1所述的(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物的制备方法，其中所述的搅拌条件为搅拌转速50-100rad/min。
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