CN112661671B - 一种沙库巴曲中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种沙库巴曲中间体的制备方法，其合成路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体领域为一种沙库巴曲中间体N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯的制备方法。
背景技术
心力衰竭是一项极其重要的危害人类健康的全球性公共卫生问题，是心血管疾病发生发展的终末阶段，其发病率、再住院率及死亡率在逐年不断的增长，这使得进一步开发更为有效的新型心力衰竭治疗药物迫在眉睫，而具有血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂双重作用机制的沙库巴曲/缬沙坦的上市为心衰患者的治疗带来了新的变革。
沙库巴曲/缬沙坦(Entresto)是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，临床上可用于高血压和心力衰竭的治疗。该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的缬沙坦组成，可有效改善心力衰竭症状，降低血压并可积极改善肾功能，是一种理想的心力衰竭治疗药物。
由于缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，因而合成焦点就落在沙库比曲片段上。沙库巴曲(Sacubitril)，化学名为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构如下：
化合物I所示的N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯是制备沙库巴曲药物的重要中间体。原研专利US5217996对化合物I的合成采用如下方法：
上述路线以BOC-D-酪氨酸甲酯为原料，偶联反应合成联苯结构时需要使用价格昂贵又剧毒的三氟甲磺酸酐，还要使用苯硼酸和较大当量的催化剂四(三苯基膦)钯，这些试剂价格比较昂贵，不适合放大生产。
CN110128298A公开了一种沙库巴曲中间体的合成方法，2-(N-叔丁氧基)氨基-3-(4-溴苯基)丙醛和苯硼酸为反应原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到中间体(R)-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。该方法同样要使用苯硼酸和较大当量的催化剂四(三苯基膦)钯。
鉴于沙库巴曲药物在治疗心力衰竭中的重要性，因此开发一种更为经济，更利于工业化生产的制备沙库巴曲中间体(化合物I)的方法是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低廉、收率较高且适合工业生产的沙库巴曲中间体N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯的制备方法，以解决现有技术中沙库巴曲药物中间体制备过程中试剂剧毒且价格昂贵等问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种沙库巴曲中间体的制备方法，其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
1)将原料化合物III与三卤化磷发生反应，得到化合物II；
2)将化合物II与苯肼在催化剂和添加剂的存在下进行反应，得到化合物I。
其中，所述步骤1)中选用的三卤化磷为PCl3、PBr3或PI3中的一种。
其中，所述步骤1)中化合物III与三卤化磷的投料摩尔比为1：1～2.5。
其中，所述步骤1)中溶剂为二氯甲烷、甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃中的任意一种。
其中，所述步骤1)中反应温度为-10～10℃。
其中，所述步骤2)中催化剂为PdCl2；添加剂为CuI、KI或NaI中的任意一种。
其中，所述步骤2)中碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠或三乙胺中的任意一种。
其中，所述步骤2)中化合物II、苯肼、催化剂和添加剂的摩尔比为1:(1～2):(0.005～0.015):(0.1～0.5)。
其中，所述步骤2)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、异丙醇、乙醇或甲苯中的任意一种。
其中，所述步骤2)中反应温度为60～150℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明对沙库巴曲药物中间体N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯的合成路线进行的改进，不仅选用廉价的三卤化磷来替代价格昂贵又剧毒的三氟甲磺酸酐，而且采用价格较便宜的苯肼和催化剂氯化钯。与此同时，本发明对工艺路线中的反应物、反应条件、溶剂和催化剂等都进行了相应的优化，最终实验方案操作简单，收率较高，适合放大生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
向反应瓶中加入化合物III(150g，0.5mol)，1000mL二氯甲烷，搅拌溶解，然后滴加100mL PBr3，控制温度＜0℃，滴加结束后，0℃保温反应，TLC监控反应。反应结束后，加入1000mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，有机层用500mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入石油醚打浆，过滤、干燥得化合物II(168.37g，0.47mol)，收率94％，纯度99.4％。
向反应瓶中加入化合物II(30g，83.7mmol)、碳酸钾(23.14g，167.4mmol)和200mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌均匀，然后再加入PdCl2(0.15g，0.85mmol)和NaI(2.5g，16.7mmol)，升温至120℃，再加入苯肼(16.2g，150mmol)，保温反应，TLC监控反应。反应结束后，降至室温，抽滤，硅藻土助滤，加入100mL二甲基甲酰胺，搅拌，用200mL 1N氢氧化钠溶液、200mL 1N盐酸溶液和200mL氯化钠溶液分别进行洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得粗品。该粗品用200mL甲基叔丁基醚进行打浆，得化合物I(27.37g，77mmol)，收率92％，纯度99.6％。
实施例2
向反应瓶中加入化合物III(150g，0.5mol)，1000mL甲苯，搅拌溶解，然后滴加60mLPBr3，控制温度＜0℃，滴加结束后，5℃保温反应，TLC监控反应。反应结束后，加入1000mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，有机层用500mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入石油醚打浆，过滤、干燥得化合物II(164.79g，0.46mol)，收率92％，纯度99.5％。
向反应瓶中加入化合物II(30g，83.7mmol)、碳酸钾(23.14g，167.4mmol)和200mL甲苯，搅拌均匀，然后再加入PdCl2(0.18g，1mmol)和KI(4.17g，25.1mmol)，升温至100℃，再加入苯肼(9.1g，84.2mmol)，保温反应，TLC监控反应。反应结束后，降至室温，抽滤，硅藻土助滤，加入100mL甲苯，搅拌，用200mL 1N氢氧化钠溶液、200mL 1N盐酸溶液和200mL氯化钠溶液分别进行洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得粗品。该粗品用200mL甲基叔丁基醚进行打浆，得化合物I(26.77g，75.33mmol)，收率90％，纯度99.3％。
实施例3
向反应瓶中加入化合物III(150g，0.5mol)，1000mL四氢呋喃，搅拌溶解，然后滴加100mL PCl3，控制温度＜0℃，滴加结束后，0℃保温反应，TLC监控反应。反应结束后，加入1000mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，有机层用500mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入石油醚打浆，过滤、干燥得化合物II(166.58g，0.465mol)，收率93％，纯度99.5％。
向反应瓶中加入化合物II(30g，95.6mmol)、三乙胺(19.35g，191.2mmol)和200mL乙腈，搅拌均匀，然后再加入PdCl2(0.25g，1.41mmol)和NaI(2.9g，19.3mmol)，升温至140℃，再加入苯肼(15.5g，143.3mmol)，保温反应，TLC监控反应。反应结束后，降至室温，抽滤，硅藻土助滤，加入100mL乙腈，搅拌，用200mL 1N氢氧化钠溶液、200mL1N盐酸溶液和200mL氯化钠溶液分别进行洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得粗品。该粗品用200mL甲基叔丁基醚进行打浆，得化合物I(30.92g，87mmol)，收率91％，纯度99.4％。
实施例4
向反应瓶中加入化合物III(150g，0.5mol)，1000mL丙酮，搅拌溶解，然后滴加80mLPCl3，控制温度＜0℃，滴加结束后，-10℃保温反应，TLC监控反应。反应结束后，加入1000mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，有机层用500mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入石油醚打浆，过滤、干燥得化合物II(141.2g，0.45mol)，收率90％，纯度99.3％。
向反应瓶中加入化合物II(30g，95.6mmol)、氢氧化钠(19.35g，191.2mmol)和200mL N-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌均匀，然后再加入PdCl2(0.23g，1.3mmol)和CuI(9.1g，47.8mmol)，升温至60℃，再加入苯肼(20.5g，190mmol)，保温反应，TLC监控反应。反应结束后，降至室温，抽滤，硅藻土助滤，加入100mL乙腈，搅拌，用200mL 1N氢氧化钠溶液、200mL1N盐酸溶液和200mL氯化钠溶液分别进行洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得粗品。该粗品用200mL甲基叔丁基醚进行打浆，得化合物I(29.86g，84mmol)，收率88％，纯度99.2％。
实施例5
向反应瓶中加入化合物III(150g，0.5mol)，1000mL乙腈，搅拌溶解，然后滴加120mL PI3，控制温度＜0℃，滴加结束后，10℃保温反应，TLC监控反应。反应结束后，加入1000mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，有机层用500mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入石油醚打浆，过滤、干燥得化合物II(186.41g，0.46mol)，收率92％，纯度99.4％。
向反应瓶中加入化合物II(30g，74mmol)、醋酸钠(19.35g，191.2mmol)和200mL异丙醇，搅拌均匀，然后再加入PdCl2(0.16g，0.9mmol)和CuI(5.6g，29.4mmol)，升温至80℃，再加入苯肼(13.5g，125mmol)，保温反应，TLC监控反应。反应结束后，降至室温，抽滤，硅藻土助滤，加入100mL乙腈，搅拌，用200mL 1N氢氧化钠溶液、200mL1N盐酸溶液和200mL氯化钠溶液分别进行洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得粗品。该粗品用200mL甲基叔丁基醚进行打浆，得化合物I(23.41g，65.86mmol)，收率89％，纯度99.5％。
实施例6
向反应瓶中加入化合物III(150g，0.5mol)，1000mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，然后滴加90mL PI3，控制温度＜0℃，滴加结束后，-5℃保温反应，TLC监控反应。反应结束后，加入1000mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，有机层用500mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入石油醚打浆，过滤、干燥得化合物II(184.38g，0.455mol)，收率91％，纯度99.3％。
向反应瓶中加入化合物II(30g，74mmol)、碳酸钠(19.35g，191.2mmol)和200mL乙醇，搅拌均匀，然后再加入PdCl2(0.07g，0.4mmol)和KI(1.4g，8.4mmol)，升温至150℃，再加入苯肼(8.2g，76mmol)，保温反应，TLC监控反应。反应结束后，降至室温，抽滤，硅藻土助滤，加入100mL乙腈，搅拌，用200mL 1N氢氧化钠溶液、200mL 1N盐酸溶液和200mL氯化钠溶液分别进行洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得粗品。该粗品用200mL甲基叔丁基醚进行打浆，得化合物I(23.67g，66.6mmol)，收率90％，纯度99.5％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
1)将原料化合物III与三卤化磷发生反应，得到化合物II；
2)将化合物II与苯肼在催化剂和添加剂的存在下进行反应，得到沙库巴曲中间体，即化合物I；其中，催化剂为PdCl2；添加剂为CuI、KI或NaI中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中三卤化磷为PCl3、PBr3或PI3中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中三卤化磷为PBr3。
4.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中化合物III与三卤化磷的投料摩尔比为1：1～2.5。
5.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中溶剂为二氯甲烷、甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中反应温度为-10～10℃。
7.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠或三乙胺中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中化合物II、苯肼、催化剂和添加剂的摩尔比为1:(1～2):(0.005～0.015):(0.1～0.5)。
9.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、异丙醇、乙醇或甲苯中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中反应温度为60～150℃。
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