CN105026361A - 新工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生成有用中间体的对映选择性新工艺，所述中间体用于生产NEP抑制剂或其前药，尤其是包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯的骨架的NEP抑制剂。

Description

新工艺
背景技术
本发明涉及生成有用中间体的新工艺，所述中间体用于生产NEP抑制剂或其前药，尤其是含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。
内源性心房利钠肽(ANP)也称为心房利钠因子(ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促尿钠排泄和血管舒张功能。天然ANF肽在代谢上失活，特别是通过降解酶来失活，所述酶被公认对应于中性内肽酶(NEP,EC 3.4.24.11)，还引起例如脑啡肽的代谢失活。
联芳基取代膦酸衍生物已知用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，如哺乳动物中的ANF降解酶抑制剂，以通过抑制ANF降解成活性较小的代谢物来延长和加强ANF在哺乳动物中的利尿、促尿钠排泄和血管舒张特性。因此，NEP抑制剂特定用于治疗响应中性内肽酶(EC 3.4.24.11)抑制的病症和紊乱，尤其是心血管障碍如高血压、包括水肿和盐潴留在内的肾功能不全、肺水肿以及充血性心力衰竭。
其它中性内肽酶(NEP)抑制剂和其合成描述于美国专利号4,722,810、美国专利号5,223,516、美国专利号4,610,816、美国专利号4,929,641、南非专利申请84/0670、UK 69578、美国专利号5,217,996、EP 0306879、EP 0449523、GB 02218983、WO 92/14706、JP 06234754、EP 0361365、WO 90/09374、JP 07157459、WO 94/15908、美国专利号5,273,990、美国专利号5,294,632、美国专利号5,250,522、EP 0636621、WO 93/09101、EP 0511940、WO 93/10773和美国专利号5,217,996。所述中性内肽酶(NEP)抑制剂通常用联苯基丙氨酸N-酰基衍生物作为关键中间体来制备，优选光学纯的联苯基丙氨酸N-酰基衍生物，如(S)-2-酰氨基-3-联苯基丙酸。
例如，US 5,217,996描述联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物，其用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，如哺乳动物中的ANF降解酶抑制剂。US 5,217,996公开N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的制备。在所述化合物制备中，N-叔丁氧基羰基l-(4R)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯在钯碳存在下氢化。
WO 2009/090251涉及制备化合物N-叔丁氧基羰基l-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁烯酸乙酯或其盐的反应路径，其中另一氢化步骤较US 5,217,996中所得的相比，提供了提高的非对映选择性。
通常，制备上述光学纯形式的联苯基丙氨酸衍生物的合成方法使用昂贵的原料如非天然d-酪氨酸。此外，所述方法需要使用同样昂贵的三氟甲磺酸酐以活化酚羟基，从而完成产生所需联苯结构的芳基偶联反应。所述合成方法的一个示例描述于J.Med.Chem.1995,38,1689-1700。下列方案1阐明这些方法之一：
另一个制备2-乙酰氨基-3-联苯基丙酸的方法报道于Chemical andPharmaceutical Bulletin 1976,24,3149-3157。所述方法包括下述步骤i)和ii)：
步骤i)
步骤ii)
此工艺的缺点是在第一步骤的反应条件下乙酰基被移除，因此需要另一化学步骤以将其重新引入。因而这种不需要的乙酰基移除使得该工艺不具吸引力。此外，此工艺没有额外的外消旋体拆分的方法就无法获得光学纯的2-酰氨基-3-联苯基丙酸，例如通过用手性胺成盐或通过酶法拆分。
WO 2010/081410描述获得光学纯的式(I)手性化合物的方法
其中所述方法包括使式(III)的化合物
与式(V)的手性胺反应
和通过结晶拆分所得式(II)化合物的非对映混合物
然而，任何手性拆分外消旋体与直接不对称合成一种对映异构体相比的一个主要缺点是最高产率也不能达到50％以上。尽管不需要的对映体差向异构化和重新拆分在一些情况下可行，但其一般需要额外加工步骤，从而产生额外负担。
制备N-酰基联苯基丙氨酸的替代性方法描述于WO 2011/035569并示于下面的方案3。
然而，方案3概括的合成工艺包括催化氢化步骤。氢化的缺点是所需催化剂几乎总是贵金属，如钯或铂。在非立体选择性氢化反应中，所述金属作为细粒包埋于活性炭(1-5％金属负载是常规范围)。随后，此材料用于氢化反应。由于许多有机化合物可附着于活性炭，通常催化剂不能在不经过大量循环、分离和贵金属处理的情况下再用于氢化。另外，所需产物在这些情况下作为外消旋混合物获得，具有上述非立体选择性合成的相关缺点。为了实现立体选择性氢化且同时使用手性金属催化剂，需要使用不对称配体以诱导选择性。然而，常用的不对称配体通常仅通过复杂合成途径可获得和/或非常昂贵，因而对总体反应成本影响显著。因此，大规模的非立体选择性和立体选择性氢化反应从经济角度看是不利的。
因此，需要开发联苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间体的替代性合成方法，用于制备用作NEP抑制剂的联芳基取代4-氨基-丁酸酰胺衍生物，优选光学纯的联苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间体，其合成能用于商业规模且避免现有技术工艺的上述缺点。因此，本发明的目的是提供制备联苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间体如3-联苯基-2-氨基丙-1-醇和其N-酰基衍生物的新工艺，用于制备NEP抑制剂，优选光学纯的联苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间体，其适合商业规模。
发明内容
本发明涉及制备联苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间体如3-联苯基-2-氨基丙-1-醇和其N-酰基衍生物，优选光学纯的联苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间体的新工艺，其通过用手性表卤代醇的简单和低成本方法制备光学纯的3-联苯基-2-氨基-丙-1-醇衍生物以适合商业规模。
光学纯的3-联苯基-2-氨基丙-1-醇和其N-酰基衍生物是合成NEP抑制剂的有用中间体，如联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物。光学纯的3-联苯基-2-氨基-丙-1-醇和其N-酰基衍生物能氧化成各自的酸，即联苯基丙氨酸N-酰基衍生物，或直接用于通过已知工艺合成NEP抑制剂。
如本文所定义，生成式(1)所述化合物或其盐、式(1-a)所述化合物或其盐或者式(1-b)所述化合物或其盐的本发明所述的新工艺分别概括于方案4、方案5和方案6。本发明所述工艺的特征是使用表卤代醇，优选手性表卤代醇，以制备式(1)所述化合物或其盐、式(1-a)所述化合物或其盐或者式(1-b)所述化合物或其盐，优选式(1-a)所述化合物。
本发明工艺的优点是反应步骤数量少，制备光学纯的化合物，较低的成本和商业规模的应用性。
方案4涉及本发明的一个实施方式，其中本文所述式(4)的化合物转化成式(1)的化合物或其盐，其中X是卤素或烷氧基，R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，如下文所定义，其中至少一个R1或R2是氮保护基团，R3是酰亚胺基或叠氮基，如下文所定义。
在根据方案5的一个实施方式中，本文所述式(4-a)的化合物转化成式(1-a)的化合物或其盐，其中X是卤素或烷氧基，R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，如下文所定义，其中至少一个R1或R2是氮保护基团，R3是酰亚胺基或叠氮基，如下文所定义。
或者，如方案6所示，本文所述式(4-b)的化合物转化成式(1-b)的化合物或其盐，其中X是卤素或烷氧基，R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，如下文所定义，其中至少一个R1或R2是氮保护基团，R3是酰亚胺基或叠氮基，如下文所定义。
上述反应方案中，式(4)的化合物也称为表卤代醇，可选自表氟醇、表氯醇、表溴醇或表碘醇，表卤代醇优选是表氯醇。
在本发明的一个优选实施方式中，所述表卤代醇是手性表卤代醇，分别具有通式(4-a)或(4-b)的(S)-或(R)-构型，优选式(4-a)的(S)构型。
在一个优选实施方式中，本发明涉及制备式(1-a)的化合物或其盐的工艺，如方案5所示，其中式(4-a)的起始化合物是(S)-表卤代醇，选自(S)-表氟醇、(S)-表氯醇、(S)-表溴醇和(S)-表碘醇。最优选的(S)-表卤代醇是(S)-表氯醇。
具体实施方式
以下部分描述上面方案4、5和6所展示的单独工艺步骤。
I.制备式(3)的化合物或其盐
此部分涉及生产式(3)化合物或其盐的工艺，优选本文所定义的式(3-a)化合物或其盐，其中式(4)化合物优选本文所定义的式(4-a)化合物，与联苯化合物反应以获得式(3)化合物或其盐，优选式(3-a)化合物或其盐。
因此，一方面，本发明的主题是制备式(3)化合物或其盐的工艺，
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
优选其中式(3)化合物具有式(3-a)
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
包括使式(4)化合物
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
优选其中式(4)化合物具有式(4-a)
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基。
与联苯化合物反应以获得式(3)化合物或其盐，优选式(3-a)化合物或其盐。
在本发明的另一个实施方式中，式(4)化合物的构型是上述式(4-b)化合物，式(3)化合物的构型是上述式(3-b)化合物。
在一个优选的实施方式中，活化联苯化合物。一种合适的活化方法是制备含联苯配体的有机金属配合物。优选的活化的联苯化合物包括但不限于联苯基卤化镁或二(联苯)镁(格氏试剂)。合适的卤化物一般是氯化物、溴化物和碘化物，其中尤其优选溴化物。
活化的联苯化合物的其它示例是联苯基锂、联苯基铜酸盐(低和高价铜酸盐)和联苯基锌。
在本发明的一个实施方式中，活化的联苯化合物是联苯基溴化镁。
所述反应优选用联苯基溴化镁作为联苯化合物来进行。
联苯基溴化镁优选从4-溴联苯和金属镁产生，优选金属镁粉。镁可能需要活化，例如通过向反应混合物加入少量碘或二溴乙烷。
这些化合物能单独使用或在另一金属如铜、锌、钯、铂、铁、铱或钌存在下使用。
所述反应优选在铜(I)即铜酸盐存在下完成，例如通过向反应混合物加入碘化亚铜。
所述反应优选用联苯基溴化镁作为联苯化合物和在铜(I)离子存在下进行。
一般，关于式(4)化合物使用的量，使用0.1-0.5摩尔当量联苯化合物，优选联苯基卤化镁或二(联苯)镁。关于式(4)化合物使用的量，优选使用0.2-0.4，更优选0.25、0.3、0.35或0.4摩尔当量联苯化合物，优选联苯基卤化镁或二(联苯)镁。
在一个优选的实施方式中，式(4)化合物优选式(4-a)化合物形成式(3)化合物或其盐，优选式(3-a)化合物或其盐的反应可描述为使用制备自联苯化合物的格氏试剂的区域选择性环氧化合物开环。该反应类似于Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5238-5241所述的格氏加成，且基于Heterocycles,1989,29,1825-1828和比利时专利BE667341中公开的反应。
完成此发明步骤的一个优选实施方式示于下面的方案7。
如方案7所示，式(3-a)化合物通过格氏反应获得，包括使4-溴联苯与金属镁在四氢呋喃中反应，然后使所得的4-联苯基溴化镁与式(4-a)化合物反应，其中X是氯或叔丁氧基，存在卤化亚铜(I)作为催化剂，优选碘化亚铜。
II.制备式(2)的化合物或其盐
另一方面，本发明涉及生产式(2)化合物或其盐的工艺，优选本文所定义的式(2-a)化合物或其盐，其中式(3)化合物或其盐，优选本文所定义的式(3-a)化合物或其盐，与含氮亲核试剂反应以获得式(2)化合物或其盐，优选式(2-a)化合物或其盐。
因此，一方面，本发明的主题是制备式(2)化合物或其盐的工艺，
优选其中式(2)化合物是式(2-a)化合物或其盐
包括如下步骤：
(a)使式(3)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
优选其中式(3)化合物是式(3-a)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
在光延条件下与含氮亲核试剂反应，其中所述含氮亲核试剂是酰亚胺或叠氮化物；
(b)
(i)转化所得的式(3-1)酰亚胺中间化合物或其盐，
其中R3是酰亚胺，
优选其中式(3-1)化合物是式(3-1-a)化合物或其盐，
其中R3是酰亚胺，
通过水解或用肼处理以获得式(2)化合物或其盐，优选式(2-a)化合物或其盐，
或
(ii)还原所得的式(3-1)中间体叠氮化合物或其盐，
其中R3是叠氮化物，
优选其中式(3-1)化合物是式(3-1-a)化合物或其盐，
其中R3是叠氮化物，
以获得式(2)化合物或其盐，优选式(2-a)化合物或其盐。
在本发明的一个实施方式中，式(3)化合物的构型是上述式(3-b)化合物，式(3-1)化合物的构型是上述式(3-1-b)化合物，式(2)化合物的构型是上述式(2-b)化合物。
光延反应是伯醇或仲醇与亲核试剂的立体定向的取代反应。特别地，此反应是温和条件下的氧化还原缩合，具有完全的瓦尔登立体转化。光延反应由磷(III)化合物和偶氮二甲酸二烷基酯的组合介导。
合适的磷(III)化合物是膦或叶立德。适合本发明工艺的膦包括但不限于三苯基膦、三正丁基膦、三甲基磷、二苯基(2-吡啶)膦、(4-二甲基-氨基苯)二苯基膦、三-(4-二甲氨基苯基)膦、1,2-联苯膦乙烷和二苯基(对二茂铁苯基)膦。适合本发明工艺的叶立德包括但不限于(氰基亚甲基)三丁基正膦(CMBP)和(氰基亚甲基)三甲基正膦(CMMP)。
在本发明的一个优选实施方式中，磷(III)化合物是膦。在一个实施方式中，所述膦选自三苯基膦或三正丁基膦。优选所述膦是三苯基膦。
偶氮二甲酸二烷基酯可选自但不限于偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DTBAD)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、4,7-二甲基-3,5,7-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮(DHTD)、偶氮二甲酸二(对氯苄基)酯(DCAD)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)。
在一个实施方式中，偶氮二甲酸二烷基酯选自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。优选所述偶氮二甲酸二烷基酯是偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。
含氮亲核试剂是含N-H基团的酸性化合物，pka<15，优选pka<11。在一个实施方式中，所述含氮亲核试剂是酰亚胺或叠氮化物。合适的酰亚胺选自但不限于任选取代的邻苯二甲酰亚胺、任选取代的琥珀酰亚胺、任选取代的萘二甲酰亚胺或任选取代的马来酰亚胺。或者，含氮亲核试剂是叠氮化物，选自但不限于叠氮酸或任何其替代来源如叠氮三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)或叠氮化锌(II)、叠氮化钠或叠氮烟酸甲酰。
在本发明的一个优选实施方式中，所述含氮亲核试剂是琥珀酰亚胺。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述含氮亲核试剂是邻苯二甲酰亚胺。
一种合适的光延反应溶剂可选自四氢呋喃、甲苯、苯、二甲基甲酰胺、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和1,4-二氧六环。在本发明的一个优选实施方式中，所述溶剂是甲苯。
光延反应通常在约0℃–约25℃之间的温度下进行。
式(3-1)的中间体酰亚胺化合物或其盐或者式(3-1-a)化合物或其盐或者式(3-1-b)化合物或其盐能通过水解，例如在水存在下使用酸，转化成式(2)化合物或其盐，优选式(2-a)化合物或其盐或者式(2-b)化合物或其盐。例如，合适的酸是盐酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸或草酸。另一种酰亚胺的水解能通过使用碱进行，如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾。优选地，所述无机酸选自盐酸和硫酸；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
在本发明的另一个实施方式中，式(3-1)的中间体酰亚胺化合物或其盐或者式(3-1-a)化合物或其盐或者式(3-1-b)化合物或其盐能通过肼处理转化成式(2)化合物或其盐，优选式(2-a)化合物或其盐或者式(2-b)化合物或其盐。
式(3-1)的中间体叠氮化合物或其盐或者式(3-1-a)化合物或其盐或者式(3-1-b)化合物或其盐能通过还原转化成式(2)化合物或其盐，优选式(2-a)化合物或其盐或者式(2-b)化合物或其盐，例如用硼氢化钠、氢化铝锂、三苯基膦且随后水解、H2和钯碳、氯化亚锡、锌和氯化铵、二碘化钐或氢化二氯化铟。
完成此发明步骤的一个优选实施方式示于下面的方案8。
如方案8所示，在第一步中，式(3-a)化合物，其中X是氯或叔丁氧基-优选根据方案7所列反应获得-在光延条件下与式R3-H的酰亚胺化合物反应，所述化合物选自琥珀酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺，在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯化合物存在下，在有机溶剂中以生成式(3-1-a)化合物，其中R3是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基。优选地，偶氮二甲酸二烷基酯化合物是偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。优选地，有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷。第二步中，所得的式(3-1-a)化合物在无机酸或无机碱存在下水解，其中X是氯或叔丁氧基，R3是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基，以获得式(2-a)化合物。所述无机酸例如选自盐酸和硫酸；所述无机碱例如选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。优选地，所述无机酸是盐酸且所述无机碱是碳酸钠。如果水解在有碱的情况下完成，所得产物之后用盐酸处理以获得式(2-a)化合物的盐酸盐。
III.制备式(1)的化合物或其盐
另一方面，本发明涉及生产式(1)化合物或其盐的工艺，优选本文所定义的式(1-a)化合物或其盐，其中式(2)化合物或其盐或者本文所定义的式(2-a)化合物或其盐转化成式(1)化合物或其盐，优选式(1-a)化合物或其盐，其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，如下文所定义，其中至少一个R1或R2是氮保护基团。
因此，本发明的一方面中，式(2)化合物或其盐
优选其中式(2)化合物是式(2-a)化合物或其盐
能转化成式(1)化合物或其盐
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中至少一个R1或R2是氮保护基团，优选其中式(1)化合物具有式(1-a)
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中至少一个R1或R2是氮保护基团。
所述反应能根据本领域已知的有机化学标准方法完成，特别地，参考下述引入氮保护基团的常规方法：J.F.W.McOmie,《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry),伦敦和纽约的普雷纳姆出版社(Plenum Press),1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《格林氏有机合成中的保护基团》(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis),第4版,纽约的威利出版公司(Wiley),2007以及Richard C.Larock,《综合有机转化:官能团制备指南》(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to FunctionalGroup Preparations),第2版,威利-VCH出版社(Wiley-VCH Verlag GmbH),2000。
在本发明的一个实施方式中，式(2)化合物的构型是上述式(2-b)化合物，式(1)化合物的构型是上述式(1-b)化合物。
在一个特定实施方式中，式(2-a)化合物的盐酸盐
通过与二碳酸二叔丁酯反应，转化成式(1-a)化合物或其盐，
其中R1是氢且R2是叔丁氧羰基，即下式(1-a)*的(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯：
在上述工艺的一个特定实施方式中，式(2-a)化合物的盐酸盐
通过盐酸水解，获自式(3-1-a)化合物
其中X是氯或叔丁氧基，R3是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基。
完成此发明步骤的一个优选实施方式示于下面的方案9：
如方案9所示，式(2-a)化合物-优选根据方案8所示反应获得-进一步与二碳酸二叔丁酯反应以获得式(1-a)*化合物，即(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。
IV.制备式(1-a)*的化合物的完整顺序
在一个实施方式中，式(1-a)*化合物，即(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，通过下面的方案10所示反应顺序来获得：
其中X是氯或叔丁氧基，R3是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基。
如方案10所示，在反应顺序的最初2个步骤中，式(3-a)化合物通过格氏反应获得，包括使4-溴联苯与金属镁在四氢呋喃中反应，然后使所得的4-联苯基溴化镁与式(4-a)化合物反应，其中X是氯或叔丁氧基，卤化亚铜(I)作为催化剂存在，优选碘化亚铜。随后，所得的式(3-a)化合物(其中X是氯或叔丁氧基)在光延条件下与选自琥珀酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺的式R3-H的酰亚胺化合物在有机溶剂中，在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯化合物存在下反应，以得到式(3-1-a)化合物，其中R3是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基。优选地，偶氮二甲酸二烷基酯化合物是偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。优选地，有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷。然后，所得的式(3-1-a)化合物在无机酸或无机碱存在下水解，其中X是氯或叔丁氧基，R3是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基。所述无机酸例如选自盐酸和硫酸；所述无机碱例如选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。优选地，所述无机酸是盐酸且所述无机碱是碳酸钠。如果水解在有碱的情况下完成，所得产物之后用盐酸处理以获得式(2-a)化合物的盐酸盐。最后，式(2-a)化合物进一步与二碳酸二叔丁酯发生缩合反应以获得式(1-a)化合物，即式(1-a)*的(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。
V.其它实施方式
在另一实施方式中，本发明涉及方案4、方案5或方案6所述的完整反应顺序，优选方案5所述的完整反应顺序。
在另一实施方式中，本发明特定涉及制备式(3)化合物或其盐中所述的反应步骤。
在另一实施方式中，本发明特定涉及制备式(2)化合物或其盐中所述的反应步骤。
在另一实施方式中，本发明特定涉及制备式(1)化合物或其盐中所述的反应步骤。
在另一实施方式中，本发明特定涉及制备式(3)化合物或其盐以及制备式(2)化合物或其盐中所述的反应步骤。
在另一实施方式中，本发明特定涉及制备式(2)化合物或其盐以及制备式(1)化合物或其盐中所述的反应步骤。
在另外一个实施方式中，本发明涉及式(3)中间体产物、式(3-1)中间体产物、式(2)中间体产物和式(1)终产物。
在一个优选的实施方式中，本发明涉及基本光学纯形式的式(3-a)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；或
涉及基本光学纯形式的式(3-b)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基。
在另一优选的实施方式中，本发明涉及基本光学纯形式的式(3-1-a)化合物或其盐
其中R3是酰亚胺或叠氮化物，优选琥珀酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺，或
涉及基本光学纯形式的式(3-1-b)化合物或其盐
其中R3是酰亚胺或叠氮化物，优选琥珀酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺。
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及基本光学纯形式的式(2-a)化合物或其盐
或涉及基本光学纯形式的式(2-b)化合物或其盐
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及基本光学纯形式的式(1-a)化合物或其盐
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中至少一个R1或R2是氮保护基团，或
涉及基本光学纯形式的式(1-b)化合物或其盐
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中至少一个R1或R2是氮保护基团。
在一个实施方式中，本发明涉及下式(1-a)*的(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯：
V.式(1)化合物经后续反应生成NEP抑制剂
在本发明的另一个实施方式中，本发明工艺的产物能用于合成NEP抑制剂或其盐或前药，尤其能用于合成包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。例如，包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂或其前药包括NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和对应的NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸。
术语“NEP抑制剂”描述抑制中性内肽酶(NEP,EC 3.4.24.11)活性的化合物。
上述式(1)化合物或其盐，优选式(1-a)化合物或其盐能氧化成例如WO 2008/138561所述的对应的醛，然后进一步反应成NEP抑制剂或其盐或前药，尤其是NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或对应的NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，如Ksander等.J.Med.Chem.1995,38,1689-1700所述，或如WO 2008/31567所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(1-a)所述化合物或其盐进一步反应获得NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯(本领域称为AHU377)或其盐。
NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯任选地进一步反应获得NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸。
下列方案11和12分别概括了获得NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的完全反应顺序，从叔丁氧羰基作为氮保护基团的式(1-a)化合物开始，根据例如WO 2008/138561或WO 2008/31567所述的过程，用于氧化成对应的醛，醛进一步反应，如Ksander等.J.Med.Chem.1995,38,1689-1700所述，或如WO 2008/31567所示：
方案11(根据Ksander等.J.Med.Chem.1995,38,1689-1700)
一般地，式(1)化合物或更特定式(1-a)*化合物，用TEMPO介导氧化(WO 2008/031567)或用替代的反应条件如用戴斯-马丁氧化剂氧化(参见例如WO 2008/136561)氧化成对应醛。所述醛随后与乙氧甲酰基亚乙基-三苯基膦发生Wittig反应以生成(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯。然后，所述酯(方案11)或-酯皂化后-对应游离酸(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰氨基-2-甲基戊-2-烯酸(方案12)在催化剂存在下氢化，同时优选生成有高选择性的优选的非对映异构体。氮官能团去保护即移除Boc基团，-若必要-再引入乙酯基，之后与琥珀酐偶联，生成所需NEP抑制剂前药化合物。任选地，所述酯能皂化成游离酸，提供NEP抑制剂药物化合物。
TEMPO氧化根据本领域已知步骤完成，如G.Tojo G和M.I.Fernandez,《伯醇到羧酸的氧化：常规操作指南》(Oxidation of Primary Alcohols toCarboxylic Acids.A guide to current common practice),2007,第6章“TEMPO介导氧化(TEMPO mediated oxidations)”和Janssen等.《针对被稳定N-氧基自由基催化的醇漂白氧化的更绿色溶剂》(Towards greener solvents for thebleach oxidation of alcohols catalysed by stable N-oxy radicals)Green Chem.2011,13,905-912所述。
一起加入1摩尔当量的醇(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯和0.5-3，优选1-2，更优选约1、1.25、1.5、1.9或2摩尔当量的NaBr，以及0.5-3，优选1-2，更优选1.0、1.25或1.5，特别是1.5当量的NaHCO3和两相缓冲溶剂体系(如水和乙酸异丙酯的混合物，摩尔比为约2:1或V/V比为约3:1)，剧烈混合并搅拌直至溶解。所述混合物冷却至0-5℃，然后加入约0.002-0.1，优选0.01-0.05，更优选约0.02当量的TEMPO催化剂，以及1-8，优选1-5，更优选约1-2，最优选约1.0、1.25或1.5，特别是1.45当量的氧化剂NaClO，优选采用2-20％w/w(活性氯)溶液形式，更优选4-15％w/w(活性氯)溶液形式，最优选8-12％w/w(活性氯)溶液形式。搅拌混合物，同时温度保持0-5℃直至所有起始醇用尽。然后，通过加入硫代硫酸钠水溶液，同时加热使温度保持20–25℃，来淬灭反应混合物。分液，具有醛(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的回收有机相直接用于后续Wittig反应。任选地，用NaHCO3水溶液和/或NaCl水溶液洗涤后处理有机层。
因此，在另一实施方式中，本发明涉及制备式(5)化合物或其盐的工艺，
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，至少一个R1或R2是氮保护基团，
优选其中式(5)化合物具有式(5-a)
更优选式(5-a)化合物具有式(5-a)*
通过氧化式(1)化合物或其盐
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中至少一个R1或R2是氮保护基团，
优选式(1-a)化合物或其盐
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中至少一个R1或R2是氮保护基团，
更优选式(1-a)*的化合物(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯
在TEMPO介导氧化反应中以获得式(5)化合物或其盐，优选式(5-a)化合物或其盐，更优选式(5-a)*化合物。
在一个实施方式中，该生成式(5)化合物的步骤在其中所述工艺后完成，引起式(1)化合物生成。
在其一个优选实施方式中，TEMPO介导氧化在NaBr、NaHCO3、NaClO和催化量的TEMPO催化剂存在下于两相缓冲溶剂体系中完成。优选地，所述两相溶剂体系包括水和乙酸异丙酯，优选约2:1摩尔比或约3:1V/V比。优选地，逐步加入试剂，首先加入NaBr和NaHCO3，其次是催化量的TEMPO催化剂，最后是NaClO溶液。
在一个实施方式中，所述试剂的摩尔比是：
·1当量的式(1)、式(1-a)或(1-a)*化合物，
·0.5-3，优选1-2，更优选约1、1.25、1.5、1.9或2摩尔当量的NaBr，
·0.5-3，优选1-2，更优选1.0、1.25或1.5当量的NaHCO3
·0.002-0.1，优选0.01-0.05，更优选约0.02当量的TEMPO催化剂，和
·1-8，优选1-5，更优选约1-2，最优选约1.0、1.25或1.5，特别是1.45当量的氧化剂NaClO，优选采用2-20％w/w(活性氯)溶液形式，更优选4-15％w/w(活性氯)溶液形式，最优选8-12％w/w(活性氯)溶液形式，特别是12％w/w(活性氯)溶液形式。
一般术语：
除非另有定义，上下文所用的一般定义具有以下意义：
术语“氮保护基团”包括能可逆保护氮官能团的任何基团，优选胺和/或酰胺官能团。所述氮保护基团优选是胺保护基团和/或酰胺保护基团。合适的氮保护基团常规用于例如肽化学，并且描述于例如标准参考著作的相关章节，如J.F.W.McOmie,《有机化学中的保护基团》,伦敦和纽约的普雷纳姆出版社,1973，P.G.M.Wuts和T.W.Greene,《格林氏有机合成中的保护基团》,第4版,新泽西州的威利出版公司,2007,和《肽》(The Peptides)；第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),伦敦和纽约的学术出版社(Academic Press),1981,以及《有机化学方法》("Methoden der organischen Chemie"(Methods ofOrganic Chemistry)),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,斯图加特的乔治蒂姆出版社(Georg Thieme Verlag),1974。
优选的氮保护基团一般包括：未取代或取代的C1-C6-烷基，优选C1-C4-烷基，更优选C1-C2-烷基，最优选C1-烷基，未取代或取代的C2-4-烯基，其中C1-C6-烷基和C2-4-烯基任选地被三烷基甲硅烷基-C1-C7-烷氧基(如三甲基硅烷基乙氧基)、环烷基、芳基(优选苯基)或杂环基(优选吡咯烷基)单、二或三取代，其中环烷基、芳环或杂环基未取代或被一个或多个如2或3个残基取代，所述残基例如选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；芳基-C1-C2-烷氧羰基(优选苯基-C1-C2-烷氧羰基，如苄氧羰基)；C1-10-烯氧羰基；C1-6-烷基羰基(如乙酰或特戊酰)；C6-10-芳基羰基；C1-6-烷氧羰基(如叔丁氧基羰基)；C6-10-芳基-C1-6-烷氧羰基；烯丙基或肉桂基；磺酰基或氧硫基；琥珀酰亚胺基、甲硅烷基如三芳基硅烷基或三烷基硅烷基(如三乙基硅烷基)。
优选氮保护基团的示例是乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、特戊酰-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧羰基、三甲基硅烷基、叔丁基-二甲基硅烷基(TBDMS)、三乙基硅烷基(TES),三异丙基硅烷基(TIPS)、三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲苄基、(苯基)甲苯、吡啶基(pyrridinyl)和特戊酰。最优选的氮保护基团是乙酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、三乙基硅烷基(TES)、三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、吡咯烷基甲基和特戊酰。
更优选氮保护基团的示例是叔丁氧基羰基(BOC)、苯甲酰、苯乙烯基,1-丁烯基、苄基、对甲氧苄基(PMB)和吡咯烷基甲基。
本文所用的甲硅烷基指式-SiR11R12R13所述的基团，其中R11、R12和R13是彼此独立的烷基或芳基。R11、R12和R13的优选示例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或苯基-C1-4-烷基。
烷基定义为基团或者基团部分，作为直链或分支(一次，或如果需要和可能的话，更多次)碳链，尤其是C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基。
术语“C1-C7-”定义有多至且包括最多7个，尤其是多至且包括最多4个碳原子的部分，所述部分为分支(一次或多次)或直链，且通过末端或非末端碳原子连接。
环烷基是例如C3-C7-环烷基，且是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环戊基和环己基。
烷氧基是例如C1-C7-烷氧基，且是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，还包括对应的戊氧基、己氧基和庚氧基。优选C1-C4-烷氧基。
烷酰基是例如C2-C8-烷酰基，且是例如乙酰基[–C(＝O)Me]、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或特戊酰基。优选C2-C5-烷酰基，尤其是乙酰基。
卤代或卤素优选是氟、氯、溴或碘，最优选氯、溴或碘。
卤代-烷基是例如卤代-C1-C7-烷基，特别是卤代-C1-C4-烷基，如三氟甲基、1,1,2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。优选的卤代-C1-C7-烷基是三氟甲基。
烯基可以是直链或支链烷基，含有双键且包括优选2-12个碳原子，尤其优选2-10个碳原子。特别优选直链C2-4-烯基。一些烷基示例是乙基以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的异构体，各自包含双键。尤其优选烯丙基。
亚烷基是衍生自C1-C7-烷基的二价基团，尤其是C2-C7-亚烷基或C2-C7-亚烷基，且任选被一个或多个如多至3个氧、NR14或硫中断，其中R14是烷基，其各自可以未取代或者被一个或多个独立选自例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的取代基取代。
亚烯基是衍生自C2-7-烯基的二价基团，且可被一个或多个如多至3个氧、NR14或硫中断，其中R14是烷基，其未取代或者被一个或多个如多至3个取代基取代，优选独立选自上面就亚烷基所述的取代基。
芳基是基团或部分基团，例如C6-10-芳基，优选单环或多环，尤其是单环、双环或三环芳基部分，有6-10个碳原子，优选苯基，其可以未取代或者被一个或多个独立选自例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的取代基取代。
术语芳基烷基指芳基-C1-C7-烷基，其中芳基如本文所定义且例如是苄基。
术语羧基指–CO2H。
芳氧基指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
未取代或取代的杂环基是单环或多环，优选单环、双环或三环，最优选单环，未饱和、部分饱和、饱和或芳香环体系，优选3-14(更优选5-14)个环原子，有一个或多个，优选1-4个独立选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子，并且未取代或者被一个或多个如多至3个取代基取代，优选独立选自卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基如三氟甲氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。杂环基是芳香环体系时，也称为杂芳基。
乙酰基是–C(＝O)C1-C7-烷基，优选–C(＝O)Me。
磺酰基是(未取代或取代的)C1-C7-烷基磺酰基如甲磺酰基，(未取代或取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基如苯甲磺酰基，或(未取代或取代的)苯基-或萘基-磺酰基；其中如果存在一个以上取代基，如1-3个取代基，则所述取代基独立选自氰基、卤素、卤代-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基。尤其优选C1-C7-烷基磺酰基如甲磺酰基，和(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基如苯甲磺酰基。
氧硫基是(未取代或取代的)C6-10-芳基-C1-C7-烷基氧硫基或(未取代或取代的)C6-10-芳基氧硫基，其中如果存在一个以上取代基，如1-4个取代基，则所述取代基独立选自硝基、卤素、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基。
酰亚胺指(未取代或取代的)官能团，由2个连接氮的酰基组成，优选衍生自二羧酸的环基。尤其优选衍生自琥珀酸的琥珀酰亚胺或衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酰亚胺。酰亚胺基可被一个或多个独立选自例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素的取代基取代。
叠氮化物指基团-N＝N+＝N-。
术语“手性”指对其镜像伴侣具有不重迭性的分子，而术语“非手性”指对其镜像伴侣具有重迭性的分子。
在本申请的分子式中，C-sp3上的符号代表共价键，其中键的立体化学未确定。这意味着C-sp3上的符号包括各手性中心的(S)构型以及(R)构型。此外，本发明也涵盖混合物，例如对映体如外消旋体的混合物。
在本申请的分子式中，C-sp2上的符号代表共价键，其中键的立体化学或几何学未确定。这意味着C-sp2上的符号包括各双键的(Z)构型以及(E)构型。此外，本发明也涵盖混合物，例如双键异构体的混合物。
本发明的化合物能具有一个或多个不对称中心。优选的绝对构型如本文特定所示。
在本申请的分子式中，C-sp3上的符号表示绝对立体化学，(R)或(S)。
在本申请的分子式中，C-sp3上的符号表示绝对立体化学，(R)或(S)。
在本申请的分子式中，符号表示C-sp3–C-sp3键或C-sp2-C-sp2键。
本文定义的术语“基本光学纯的”化合物指通过本文所述工艺获得的化合物，其中所述化合物的光学纯度为至少70％(ee＝对映体过量)，更优选至少90％(e.e.)且最优选至少95％(ee)或更高如100％(ee)。
盐特别是药学上可接受盐或一般是本文所述任何中间体的盐，除非出于技术人员容易理解的化学原因而排除盐。其可形成，其中在能以至少部分解离形式存在的成盐基团如碱性或酸性基团的存在下，例如在水溶液中4-10的pH范围内，或能特别以固体，尤其是结晶形式分离。
例如，所述盐从有碱性氮原子(如亚氨基或氨基)的本文所述的化合物或任何中间体作为酸加成盐形成，优选用有机或无机酸，尤其是药学上可接受盐。合适的无机酸是例如氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸，氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1,2-磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸如抗坏血酸。
存在带负电基团如羧基或磺酸基时，盐还可用碱形成，例如金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者具有氨或合适有机胺的铵盐，如叔单胺例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环碱例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌嗪。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子时，本文所述任何中间体还可形成内盐。
出于分离或纯化本文所述任何中间体的目的，也可能使用药学上无法接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。
鉴于采用游离形式和其盐形式的所述化合物与中间体之间的密切关系，包括能用作中间体的那些盐，例如在所述化合物或其盐的纯化或鉴定中，上下文任何提及“化合物”、“原料”和“中间体”应理解成也指其一种或多种盐或者对应游离化合物、中间体或原料和其一种或多种盐的混合物，适当和方便时且如果没有明确提到，其各自意在同样包括任何溶剂化物或其中任意一种或多种的盐。可获得不同晶形且随后也包括在内。
就化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、紊乱等使用复数形式时，意在指一种(优选)或多种单一化合物、盐、药物制剂、疾病、紊乱等，其中使用单数或不定冠词(“一个”、“一种”)，这不意在排除复数，但仅优选指“一种”。
本文所用的术语“前药”代表体内转化成母体化合物的特定化合物，例如通过血液内水解，如下所述：T.Higuchi和V.Stella,“作为新型递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”,《美国化学会出版会议系列丛书》(ACS Symposium Series)第14卷；Edward B.Roche编,《药物设计中的生物可逆载体》(Bioreversible Carriers in Drug Design),美国药学会(AmericanPharmaceutical Association)和培格曼出版社(Pergamon Press),1987；HBundgaard编,《前药设计》(Design of Prodrugs),爱思唯尔(Elsevier),1985；Judkins等.Synthetic Communications 1996,26,4351-4367以及《药物设计和药物作用的有机化学》(The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action),第2版,R.B.Silverman(特别是第8章,497-557页),爱思唯尔学术出版社(Elsevier Academic Press),2004。
因此，前药包括具有转化成其可逆衍生物的官能团的药物。通常，这类前药通过水解转化成活性药物。所述示例描述于下：
前药还包括通过氧化或还原反应可转变成活性药物的化合物。所述示例描述于下：
氧化激活
·N-和O-脱烷基化
·氧化脱氨
·N-氧化
·环氧化
还原激活
·偶氮还原
·亚砜还原
·二硫化还原
·生物还原烷基化
·硝基还原
上述反应和/或反应步骤各自能独立或联用于制备NEP抑制剂或其前药的方法，如含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯如烷基酯骨架的NEP抑制剂或其前药。特别地，所述NEP抑制剂是N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或其前药。
实施例
下列实施例用于阐明本发明，但不限制发明范围，另一方面其代表本发明反应步骤、中间体和/或工艺的优选实施方式。
缩写
δ    化学位移
μl   微升
Ac    乙酰
Bn    苄基
Boc   叔丁氧羰基
BOC2O 碳酸二叔丁酯
Cbz     氨基甲酸苄酯
Cbz-Cl  氯甲酸苄酯
DCM     二氯甲烷/亚甲基氯
de      非对映体过量
DMAP    4-(二甲氨基)吡啶
DMF     N,N-二甲基甲酰胺
DMPU    1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO    二甲亚砜
ee      对映体过量
ES      电喷射
ESI     电喷雾离子化
Et      乙基
EtOAc   乙酸乙酯
h       小时
HNMR    质子核磁共振
HOBt    1-羟基苯并三唑
HPLC    高效液相色谱
i-Pr    异丙基
iPrOAc  乙酸异丙酯
IR      红外
KHMDS   双(三甲基硅烷基)氨基钾
L       升
LC-MS   液相色谱-质谱
LDA     二异丙基氨基锂
LHMDS   双(三甲基硅烷基)氨基锂
M       摩尔浓度
m/e     质荷比
Me      甲基
mg      毫克
min     分钟
mL      毫升
mmol(s) 毫摩尔
mol(s)  摩尔
MS      质谱
NaHMDS  双(三甲基硅烷基)氨基钠
nm      纳米
NMR     核磁共振
Pd/C    钯碳
Ph      苯基
Piv     特戊酰
Piv-Cl  特戊酰氯
ppm     百万分之
psi     磅每平方英寸
RT      室温
SEM     2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
SEM-Cl  (2-氯甲氧基乙基)-三甲基硅烷
TEMPO   (2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧自由基
TES     三乙基硅烷基
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TLC     薄层色谱
TMEDA   N,N,N’,N’-四甲基乙二胺
tR      保留时间
Ts      甲苯磺酰基
TsO     甲苯磺酸酯
引用NMR 数据时，使用以下缩写：s,单重；d,双重；t,三重；q,四重；quint.,五重；m,多重。
实施例1：
下列实施例描述根据以下通用反应合成通式(3)范畴下的化合物
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；且其中式(4)化合物与联苯化合物反应，优选活化的联苯化合物。
实施例1A：(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇
实施例1A-1：(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇(实验室规模)
向500ml四颈瓶加入含4.94镁粉的88g THF，并搅拌。平行地，制备含46.6g 4-溴苯酚的88g THF溶液。反应系统在真空和N2气下加热至35-45℃。在搅拌下向镁/THF混合物加入少量碘和25ml 4-溴苯酚的THF溶液。然后，在35-45℃加入剩余的4-溴苯酚的THF溶液，同时保持温度。混合物冷却后，加入3.81g碘化亚铜，所述混合物进一步冷却。随后，在-15到-20℃加入含22.2g(S)-表氯醇的30g THF溶液，同时保持温度。将所述混合物随后倒入120.4g 4M盐酸并搅拌。然后，使所述混合物竖直放置以分相。收集有机相，用THF提取水相。用NaCl饱和溶液洗涤合并的有机相，在约35-40℃的内部温度下减压浓缩。过滤分离固体，用纯净水洗涤滤饼并在约55-60℃真空干燥以产生45.4g标题化合物。
[α]D 25+9.334.(c＝0.01g/ml,CHCl3)
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.26(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H,OH),2.97(d,J＝6.6Hz,2H,CH2),3.57(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H,CH2),3.69(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H,CH2),4.11-4.15(m,1H,CH),7.33-7.45(m,3H,Ar-H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.57-7.62(m,4H,Ar-H).
使用3.81g溴化亚铜和3.81g氯化亚铜替代3.81碘化亚铜，完成实施例1A-1的相同反应，分别生成47.6g和47.0g标题化合物。
实施例1A-2：(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇(工业规模)
含5.3kg镁粉的95kg THF混合物加热至约45-50℃。平行地，制备含50kg4-溴苯酚的95kg THF溶液。向镁/THF混合物加入0.2kg碘和约10％4-溴苯酚溶液。在约2-2.5小时中于45-50℃缓慢加入剩余的4-溴苯酚溶液。所述混合物在此温度再冷却2.5-3小时到约0-5℃。然后加入4kg溴化亚铜且所述混合物冷却至约-15到-20℃。30分钟后，在约-15到-20℃加入含56kg(S)-表氯醇的100kg THF溶液。所述温度维持约4小时。随后将所述混合物在约10℃倒入溶于310kg H2O的32.6kg 36％盐酸。在约10℃30分钟后，使所述混合物加热至约20-25℃，分相。在约35-40℃的内部温度下减压浓缩有机相，直至混合物变粘。之后加入额外210kg H2O并持续浓缩有机层，直至没有新的馏出物出现。所得悬液冷却至约10-15℃并搅拌1小时。过滤分离固体，用2x 100kg H2O洗涤滤饼2次，在约50-60℃真空干燥以产生48.7kg(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇(通过HPLC测得90-95％纯度，99％ee)。
熔点：136-137℃.
MS(ESI,m/e)246.73.
[α]D 25+9.334(c＝0.01g/ml,CHCl3)
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.26(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H,OH),2.97(d,J＝6.6Hz,2H,CH2),3.57(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H,CH2),3.69(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H,CH2),4.11-4.15(m,1H,CH),7.33-7.45(m,3H,Ar-H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.57-7.62(m,4H,Ar-H).
实施例1B：(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-叔丁氧丙-2-醇
向500ml四颈瓶加入含4.94镁粉的88g THF，并搅拌。平行地，制备含46.6g 4-溴苯酚的88g THF溶液。反应系统在真空和N2气下加热至35-45℃。在搅拌下向镁/THF混合物加入少量碘和25ml 4-溴苯酚的THF溶液。然后，在35-45℃加入剩余的4-溴苯酚的THF溶液，同时保持温度。混合物冷却后，加入3.81g碘化亚铜，所述混合物进一步冷却。随后，在-15到-20℃加入含22.2g(S)-环氧-叔丁基醚的30g THF溶液，同时保持温度。将所述混合物随后倒入120.4g 4M盐酸并搅拌。然后，使所述混合物竖直放置以分相。收集有机相，用THF提取水相。用NaCl饱和溶液洗涤合并的有机相，在约35-40℃的内部温度下减压浓缩。过滤分离固体，用纯净水洗涤滤饼并在约55-60℃真空干燥以产生51.7g标题化合物。
[α]D 25+10.933(c＝0.01g/ml,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(s,9H,CH3),2.55(s,1H,OH),2.80-2.90(m,2H,CH2),3.28(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H,CH2),3.43(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H,CH2),3.97-4.03(m,1H,CH),7.31-7.36(m,3H,Ar-H),7.42-7.46(m,2H,Ar-H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.59-7.61(m,2H,Ar-H).
实施例2：
下列实施例描述根据以下通用反应方案合成式(2)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；且R3是酰亚胺或叠氮化物。下列实施例特定描述合成(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐。
实施例2A-1：通过(R)-1-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二 酮的(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐(实验室规模)
步骤1：(R)-1-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮
在约70-80℃向1000ml四颈瓶加入含49.3g(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇的600g甲苯，搅拌直至溶解。过滤所述混合物并转至另一反应器。所述溶液在氮气保护下冷却至约0-5℃，随后加入57.64g三苯基膦和20.79g琥珀酰亚胺。搅拌混合物后，在约0-5℃加入含40.02g偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的40g甲苯溶液。之后，在减压蒸馏下移除甲苯。回收标题化合物并直接用于下一步。
[α]D 25+98.159(c＝0.01g/ml,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.55-2.66(m,4H,CH2),3.17-3.30(m,2H,CH2),3.76(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H,CH2),4.23(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),4.67-4.44(m,1H,CH),7.26(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.34-7.38(m,1H,Ar-H),7.43-7.47(m,2H,Ar-H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.58-7.60(m,2H,Ar-H)
步骤2：(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐
向步骤1所得残留物加入300g水。所述混合物加热回流并随后冷却至60-65℃后，向混合物逐滴加入102.8g盐酸。然后，该混合物加热回流，保持所述温度直至离析物的量≤0.1％(由HPLC检查)。随后，所述混合物冷却至约80-90℃。加入433g甲苯后，所述混合物加热至回流，随后冷却至约80-90℃。分液，回收有机相。通过加入氢氧化钠将水相调至约pH 8-9。之后，加入另外433g甲苯且混合物加热回流，保持回流，然后冷却至约75-80℃。再次分液，回收有机相，用甲苯提取水层。所述混合物再次加热回流并保持回流，冷却后分液，回收有机相，合并用甲苯提取的2个有机相。冷却合并的相。向所述混合物加入溶于乙醇的盐酸溶液并搅拌。冷却后，滤去固体，用甲苯洗涤滤饼并在约45-55℃真空干燥以产生41.9g标题化合物。
[α]D 25+16.059(c＝0.01g/ml,H2O)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ1.32(s,9H,CH3),2.60(dd,J＝13.68.4Hz,1H,CH2),2.86(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H,CH2),2.28-3.32(m,1H,CH2),3.35-3.39(m,1H,CH2),3.61-3.62(m,1H,CH),4.72(d,J＝5.4Hz,1H,OH),6.62(d,J＝8.6Hz,1H,NH),7.28(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.30(d,J＝16.0Hz,1H,Ar-H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H).
替换溶剂并相应调整反应温度，完成实施例2A-1,步骤1的相同反应。以下概括小结了所用溶剂和反应条件：
·600g甲苯,70-80℃,溶于40g甲苯的DEAD(参见上面的实施例)
·530g乙酸乙酯,60-70℃,溶于35g乙酸乙酯的DEAD
·550g四氢呋喃,50-60℃,溶于40g四氢呋喃的DEAD
·600g二氯甲烷,30-35℃,溶于50g二氯甲烷的DEAD
实施例2A-2：通过(R)-1-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮 的(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐(工业规模)
50kg(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇在约70-80℃溶于650kg甲苯。此温度约1小时后，滤器用20kg甲苯冲洗，溶液转至另一反应器。所述溶液在氮气保护下冷却至约0-5℃，加入58.5kg三苯基膦和21kg琥珀酰亚胺。搅拌混合物20分钟后，在约0-5℃加入偶氮二甲酸二乙酯溶液，持续约2-2.5小时，所述偶氮二甲酸二乙酯溶液先前制备自81.1kg偶氮二甲酸二乙酯和65kg甲苯。保持所述温度约3小时，然后在约60-70℃真空移除甲苯，直至没有新的甲苯馏出。加入100kg水后，所述混合物回流，直至没有新的甲苯馏出。收集甲苯和水，分离，将水加回反应器。反应冷却至约70-80℃，随后向混合物逐滴加入103kg 36％盐酸。然后，所述混合物以约20-25℃/h的速度加热回流。保持所述温度约15小时或直至(R)-1-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的量≤0.2％。所述混合物随后冷却至约75-80℃。加入433kg甲苯后，混合物加热回流，保持回流约30分钟且随后冷却至约75-80℃。分液，收集有机相。通过加入186.7kg 30％氢氧化钠溶液将水相调至约pH 8-9。之后，加入433g甲苯且混合物加热回流，保持回流约30分钟，然后冷却至约75-80℃。再次分液，用216kg甲苯提取水层。所述混合物加热回流，保持回流30分钟，随后冷却至约75-80℃。分液后，通过加入约27kg 30％氢氧化钠溶液将水层调至pH>10。在约75-80℃加入108kg甲苯后，所述混合物加热回流，再保持回流30分钟，然后冷却至75-80℃。分液，合并的有机相冷却至约55-65℃。之后，在约30分钟内加入21.8kg溶于乙醇的34％盐酸溶液。所述混合物在约55-65℃搅拌约1小时，随后冷却至约25-35℃。25-35℃持续1小时后，滤去固体，用44kg甲苯洗涤滤饼，在约50-60℃真空干燥以产生47.0kg(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐(通过HPLC测得96-99％纯度，98％ee)。
熔点：264-272℃.
MS(ESI,m/e)263.76
[α]D 25+98.159(c＝0.01g/ml,H2O)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ1.32(s,9H,CH3),2.60(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H,CH2),2.86(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H,CH2),2.28-3.32(m,1H,CH2),3.35-3.39(m,1H,CH2),3.61-3.62(m,1H,CH),4.72(d,J＝5.4Hz,1H,OH),6.62(d,J＝8.6Hz,1H,NH),7.28(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.30(d,J＝16.0Hz,1H,Ar-H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H).
实施例2B：通过(R)-1-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-叔丁氧丙-2-基)吡咯烷-2,5- 二酮的(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐(实验室规模)
步骤1：(R)-1-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-叔丁氧丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮
反应如实施例2A-1所述完成，使用50g(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-叔丁氧丙-2-醇作为原料、50.91g三苯基膦、18.36g琥珀酰亚胺和溶于40g甲苯的35.35g DEAD。回收标题化合物并直接用于下一步。
[α]D 25+53.304(c＝0.01g/ml,H2O)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(s,9H,CH3),2.45-2.58(m,4H,CH2),3.12(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H,CH2),3.27(dd,J＝14.0,10.8Hz,1H,CH2),3.64(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H,CH2),3.88(d,J＝9.0Hz,1H,CH2),4.60-4.65(m,1H,CH),7.26(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H).
步骤2：(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐
向步骤1所得残留物加入500g水和67.84g碳酸钠。然后，所述混合物加热回流，保持温度直至离析物的量≤0.1％(由HPLC检查)。随后，所述混合物冷却至约80-90℃。加入433g甲苯后，所述混合物加热回流，随后冷却至约80-90℃。分液，回收有机相。通过加入氢氧化钠将水相调至约pH 8-9。之后，加入另外433g甲苯且混合物加热回流，保持回流。再次分液，回收有机相，用甲苯提取水层。所述混合物再次加热回流并保持回流，然后分液，回收有机相，合并用甲苯提取的2个有机相。冷却合并的相。随后向所述混合物加入溶于乙醇的盐酸溶液并搅拌。冷却至25-35℃。冷却后，滤去固体，用甲苯洗涤滤饼并在约45-55℃真空干燥以产生47.5g标题化合物。
实施例2C：通过(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-邻苯二甲酰-氯丙烷的 (R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐(实验室规模)
步骤1：(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-邻苯二甲酰-氯丙烷
在约70-80℃向1000ml四颈瓶加入含49.3g(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇的600g甲苯，搅拌直至溶解。过滤所述混合物，冷却。随后加入57.64g三苯基膦和30.66g琥珀酰亚胺。搅拌混合物后，在约0-5℃加入含40.02g偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的40g甲苯溶液。之后，在减压蒸馏下移除甲苯。回收标题化合物并直接用于下一步。
[α]D 25+176.95(c＝0.01g/ml,H2O)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.17-3.32(m,2H,CH2),3.76(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H,CH2),4.15-4.20(m,1H,CH2),4.70-4.77(m,1H,CH),7.17-7.19(m,2H,Ar-H),7.21-7.25(m,1H,Ar-H),7.25-7.34(m,2H,Ar-H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.43-7.45(m,2H,Ar-H),7.60-7.70(m,2H,Ar-H),7.70-7.72(m,2H,Ar-H).
步骤2：(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐
向步骤1所得残留物加入300g水。所述混合物加热回流，随后冷却至60-65℃。然后向混合物逐滴加入102.8g盐酸。之后，该混合物再次加热回流，保持所述温度直至离析物的量≤0.1％(由HPLC检查)。随后，所述混合物冷却至约80-90℃。加入433g甲苯后，所述混合物加热回流，随后冷却至约80-90℃。分液，回收有机相。通过加入氢氧化钠将水相调至约pH 8-9。之后，加入另外433g甲苯且混合物加热回流，保持回流。再次分液，回收有机相，用甲苯提取水层。所述混合物再次加热回流并保持回流。分液，回收有机相，合并用甲苯提取的2个有机相。冷却合并的相。向所述混合物加入溶于乙醇的盐酸溶液并搅拌，冷却至25-35℃。冷却后，滤去固体，用甲苯洗涤滤饼并在约45-55℃真空干燥以产生47.5g标题化合物。
实施例2D：通过(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-邻苯二甲酰-叔丁氧丙烷的 (R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐(实验室规模)
步骤1：(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-邻苯二甲酰-叔丁氧丙烷
在约70-80℃向1000ml四颈瓶加入含50g(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇的600g甲苯，搅拌直至溶解。过滤所述混合物，冷却。随后加入50.91g三苯基膦和27.29g琥珀酰亚胺。搅拌混合物后，在约0-5℃加入含35.35g偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的40g甲苯溶液。之后，在减压蒸馏下移除甲苯。回收标题化合物并直接用于下一步。
[α]D 25+53.304(c＝0.01g/ml,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(s,9H),2.75-3(m,2H),3.54-3.79(m,2H),4.27-4.33(m,1H),7.35-7.40(m,5H),7.51-7.52(m,4H),7.84-7.90(m,4H)
步骤2：(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐
向步骤1所得残留物加入500g水和67.84g碳酸钠。所述混合物加热回流，保持所述温度直至离析物的量≤0.1％(由HPLC检查)。随后，所述混合物冷却至约80-90℃。如实施例2C的步骤2所述完成下列反应。。在约45-55℃真空干燥后，获得45.5g标题化合物。
实施例3-A：
下列实施例描述根据以下通用反应合成通式(1)范畴下的化合物
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，如下文所定义，其中至少一个R1或R2是氮保护基团。
实施例3A：(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟丙-2-基)氨基甲酸酯(实验室规模)
向1000ml四颈瓶加入52.7g(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐、231g水和168g乙醇，搅拌直至溶解。然后，加入氢氧化钠，混合物加热至约55-60℃。随后加入48.4g二碳酸二叔丁酯，维持所述温度1.5小时。最后，加入75g水，混合物随后在45-50℃的内部温度下真空蒸馏浓缩，直至移除所有乙醇。然后，冷却混合物，过滤沉淀，用水洗涤滤饼并在烘箱中于约65-70℃干燥产生62.7g标题化合物。
[α]D 25+21.780(c＝0.01g/ml,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ1.32(s,9H,CH3),2.60(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H,CH2),2.86(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H,CH2),2.28-3.32(m,1H,CH2),3.35-3.39(m,1H,CH2),3.61-3.62(m,1H,CH),4.72(d,J＝5.4Hz,1H,OH),6.62(d,J＝8.6Hz,1H,NH),7.28(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.30(d,J＝16.0Hz,1H,Ar-H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H).
实施例3B：(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟丙-2-基)氨基甲酸酯(1-a)*(工业规模)
将50kg(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐、120kg乙醇和50kg水的混合物搅拌20分钟。然后在约20-25℃加入27.8kg 30％氢氧化钠溶液。所述混合物加热至约55-60℃并缓慢加入45.5kg二碳酸二叔丁酯。该混合物再搅拌1小时，加入75kg水，混合物随后在≤50℃的内部温度下真空蒸馏浓缩，直至移除乙醇。所述混合物冷却至约25-30℃后，过滤沉淀，用50kg水洗涤滤饼并在烘箱中于约70-75℃干燥产生59.6kg(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟丙-2-基)氨基甲酸酯(通过HPLC测得97-99％纯度，99％ee)。
熔点：114-116℃.
MS(ESI,m/e)327.42
[α]D 25+21.780(c＝0.01g/ml,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ1.32(s,9H,CH3),2.60(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H,CH2),2.86(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H,CH2),2.28-3.32(m,1H,CH2),3.35-3.39(m,1H,CH2),3.61-3.62(m,1H,CH),4.72(d,J＝5.4Hz,1H,OH),6.62(d,J＝8.6Hz,1H,NH),7.28(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.30(d,J＝16.0Hz,1H,Ar-H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H).
实施例4-A：(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(实验室规模)
向2L四颈瓶加入240g水、700g乙酸异丙酯、23.6g NaBr、15.6gNaHCO3和40g(R)-叔丁基-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟丙-2-基)氨基甲酸酯，搅拌混合物直至溶解。所述混合物冷却至0-5℃。然后，逐滴加入0.39g TEMPO试剂和105g NaClO(12％w/w活性氯含量)溶液，同时温度保持于0-5℃。所述混合物在该温度下搅拌，直至所有原料用尽(由TLC控制)。然后，加入硫代硫酸钠水溶液，同时加热使温度保持20–25℃。搅拌混合物，分液。回收有机相。使温度保持于20–25℃，加入51.3g磷叶立德乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，搅拌反应混合物直至反应完全(由TLC控制)。随后，通过减压蒸馏在60–70℃温度的水浴中充分移除乙酸异丙酯。之后加入150g工业乙醇，所述混合物再次进行减压蒸馏以移除所有溶剂。随后向残留物加入212.5g水、385g工业乙醇和9g氢氧化锂。所述混合物加热回流。没有原料剩余时(由TLC控制)，混合物冷却至约70℃。缓慢加入通过混合45g醋酸和165g水获得的稀醋酸溶液。所述混合物随后再次加热回流。该混合物冷却至约8-12℃后，过滤沉淀，用水洗涤滤饼并在65-70℃干燥以产生标题化合物(44.6g,产率91.1％)。
熔点：197℃
MS(ESI,m/e)381.0
1H-NMR(600MHz,DMSO)δ1.33(s,9H,CH3),1.61(s,3H,CH3),2.71(m,1H,CH2),2.88(m,1H,CH2),4.84(m,1H,CH),6.55(d,1H,CH＝C),7.16(m,1H,N-H),7.29(m,2H,Ar-H),7.33(m,1H,Ar-H),7.44(m,2H,Ar-H),7.56(m,2H,Ar-H),7.62(m,2H,Ar-H),12.30(s,1H,CO2H).
实施例4-B：(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(商业规模)
向3000L反应器加入480kg水、1400kg乙酸异丙酯、47.2kg NaBr、31.2kgNaHCO3和80kg(R)-叔丁基-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟丙-2-基)氨基甲酸酯，搅拌混合物30分钟。所述混合物冷却至0-5℃。然后，在30分钟内加入0.78kgTEMPO试剂和210kg NaClO(12％w/w活性氯含量)溶液，同时温度保持于0-5℃。所述混合物在该温度下搅拌30-45分钟。然后，加入溶于200kg水的24kg硫代硫酸钠水溶液。反应混合物加热至20–25℃温度并搅拌15分钟。随后分液。回收有机相。使温度保持于20–25℃，缓慢加入102.6kg磷叶立德乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，搅拌反应混合物1.5小时。随后，通过减压蒸馏在60–70℃温度移除约1300kg乙酸异丙酯。之后加入300kg乙醇，所述混合物再次进行减压蒸馏以移除溶剂。随后向残留物加入425kg水、770kg乙醇和18kg氢氧化锂。所述混合物加热回流1小时。然后混合物冷却至约70℃，加入稀醋酸溶液(90kg醋酸溶于330kg水)。所述混合物随后再次加热回流0.5小时。该混合物冷却至约8-12℃后，再搅拌0.5小时。过滤沉淀，用90kg乙醇和115kg水的混合物在8-12℃洗涤滤饼。干燥滤饼产生标题化合物粗产物(80kg,产率81.7％)。
2000L反应器装有540kg乙醇和80kg标题化合物粗产物；然后加入4kg活性炭且混合物加热回流30分钟。之后混合物过滤进入另一2000L反应器，炭用100kg热乙醇洗。合并的滤液与640kg纯净水混合并加热回流30分钟，随后混合物缓慢冷却至8-12℃并再搅拌1小时。过滤沉淀，用64kg乙醇和64kg纯净水的混合物在8-12℃洗涤滤饼。滤饼在65-70℃干燥产生标题化合物(产率70.2-74.9％,纯度>99.5％)。

Claims (28)

1.一种制备式(3)化合物或其盐的工艺，
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
优选其中式(3)化合物是式(3-a)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
包括使式(4)化合物
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
优选其中式(4)化合物具有式(4-a)
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
与联苯化合物，优选活化的联苯化合物反应以获得式(3)化合物或其盐，优选式(3-a)化合物或其盐。
2.如权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述活化的联苯化合物选自联苯基卤化镁、二(联苯)镁、联苯基锂、联苯基铜酸盐(低和高价铜酸盐)和联苯基锌。
3.如权利要求1或2所述的工艺，其特征在于，所述活化的联苯化合物是联苯基卤化镁，优选联苯基溴化镁。
4.如权利要求1-3中任一项所述的工艺，其特征在于，所述反应在铜酸盐(I)离子存在下完成，优选在卤化亚铜存在下，优选碘化亚铜。
5.一种制备式(2)化合物或其盐的工艺，
优选其中式(2)化合物是式(2-a)化合物或其盐
包括如下步骤：
(a)使式(3)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
优选其中式(3)化合物是式(3-a)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
在光延条件下与含氮亲核试剂酰亚胺或叠氮化物反应；
(b)(i)转化所得的式(3-1)酰亚胺中间体化合物或其盐，
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基，且R3是酰亚胺，
优选其中式(3-1)化合物是式(3-1-a)化合物或其盐，
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基，且R3是酰亚胺，
通过水解或用肼处理以获得式(2)化合物或其盐，优选式(2-a)化合物或其盐，或
(ii)还原所得的式(3-1)中间体叠氮化合物或其盐，
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基，且R3是叠氮化物，
优选其中式(3-1)化合物是式(3-1-a)化合物或其盐，
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基，且R3是叠氮化物，
以获得式(2)化合物或其盐，优选式(2-a)化合物或其盐。
6.如权利要求5所述的工艺，其特征在于，所述与含氮亲核试剂酰亚胺或叠氮化物的反应在磷(III)化合物存在下，在光延条件下完成，优选膦或叶立德，更优选三苯基膦或三正丁基膦，以及偶氮二甲酸二烷基酯，优选偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
7.如权利要求5或6所述的工艺，其特征在于，所述含氮亲核试剂酰亚胺选自下组：琥珀酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺、取代的琥珀酰亚胺、取代的邻苯二甲酰亚胺、萘二甲酰亚胺、取代的萘二甲酰亚胺、马来酰亚胺和取代的马来酰亚胺，优选琥珀酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺。
8.一种如权利要求5-7中任一项所述的工艺，其特征在于，所述式(3)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
优选其中式(3)化合物是式(3-a)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
根据权利要求1-4中任一项所述工艺制备。
9.一种制备式(1)化合物或其盐的工艺，
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团，
优选其中式(1)化合物具有式(1-a)
包括通过引入氮保护基团，使式(2)化合物或其盐
优选其中式(2)化合物是式(2-a)化合物或其盐
转化成式(1)化合物或其盐，优选其中式(1)化合物具有式(1-a)。
10.如权利要求9所述的工艺，其特征在于，所述式(1-a)化合物是具有下式(1-a)*的(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯：
其通过式(2-a)化合物的盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应获得。
11.如权利要求10所述的工艺，其特征在于，所述式(2-a)化合物的盐酸盐
获自式(3-1-a)化合物
其中X是氯或叔丁氧基，R3是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基，
通过用无机酸或无机碱水解，且任选地用盐酸后续处理。
12.如权利要求11所述的工艺，其特征在于，所述式(3-1-a)化合物
其中X是氯或叔丁氧基，R3是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基，
获自式(3-a)化合物
其中X是氯或叔丁氧基；
在光延条件下，在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯化合物存在下，与选自琥珀酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺的酰亚胺在有机溶剂中反应。
13.如权利要求12所述的工艺，其特征在于，所述偶氮二甲酸二烷基酯化合物是偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷。
14.如权利要求12所述的工艺，其特征在于，所述化合物具有式(3-a)
其中X是氯或叔丁氧基；
通过格氏反应获得，包括使4-溴联苯与金属镁在四氢呋喃中反应，然后使所得4-联苯基溴化镁与式(4-a)化合物反应
其中X是氯或叔丁氧基，
在卤化亚铜(I)，优选碘化亚铜的存在下。
15.一种制备式(1)化合物或其盐的工艺，
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团，
优选其中式(1)化合物具有式(1-a)
包括如下步骤
a)使式(4)化合物
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
优选其中式(4)化合物具有式(4-a)
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
与联苯化合物，优选活化的联苯化合物反应；
b)使所得式(3)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
优选其中式(3)化合物是式(3-a)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
在光延条件下与含氮亲核试剂酰亚胺或叠氮化物反应；
c)(i)转化所得的式(3-1)酰亚胺中间体化合物或其盐，
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基，且R3是酰亚胺，
优选其中式(3-1)化合物是式(3-1-a)化合物或其盐，
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基，且R3是酰亚胺，
通过水解或用肼处理以获得式(2)化合物或其盐，优选式(2-a)化合物或其盐，
或
(ii)还原所得的式(3-1)中间体叠氮化合物或其盐，
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基，且R3是叠氮化物，
优选其中式(3-1)化合物是式(3-1-a)化合物或其盐，
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基，且R3是叠氮化物，
以获得式(2)化合物或其盐，优选式(2-a)化合物或其盐；
d)通过引入氮保护基团，使所得的式(2)化合物或其盐，
优选其中式(2)化合物是式(2-a)化合物或其盐
转化成式(1)化合物或其盐，优选其中式(1)化合物具有式(1-a)。
16.如权利要求9或15所述的工艺，其特征在于，所述氮保护基团是叔丁氧羰基。
17.一种基本光学纯的式(3-a)化合物或其盐
其中X是卤素，优选氯，或–O-R5，其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基。
18.一种基本光学纯的式(3-1-a)化合物或其盐
其中R3是酰亚胺或叠氮化物，优选琥珀酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺。
19.一种基本光学纯的式(2-a)化合物或其盐
20.一种基本光学纯的式(1-a)化合物或其盐
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团。
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，所述化合物是具有下式的(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯：
22.如权利要求17-21中任一项所述的化合物在合成NEP抑制剂或其前药中的应用，例如含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂或其前药。
23.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述NEP抑制剂是N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或前药。
24.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述NEP抑制剂前药是N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
25.一种制备N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的工艺，所述工艺包括
i.生产如权利要求17所定义的式(3-a)化合物或其盐，或
ii.生产如权利要求18所定义的式(3-1-a)化合物或其盐，或
iii.生产如权利要求19所定义的式(2-a)化合物或其盐，或
iv.生产如权利要求20所定义的式(1-a)化合物或其盐。
26.一种制备式(5)化合物或其盐的工艺，
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，R1或R2中至少一个是氮保护基团，
优选其中式(5)化合物具有式(5-a)
更优选式(5-a)化合物具有式(5-a)*
其通过在TEMPO介导的氧化反应中氧化式(1)化合物或其盐
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团，
优选式(1-a)化合物或其盐
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团，
更优选式(1-a)*的化合物(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯
以获得式(5)化合物或其盐，优选式(5-a)化合物或其盐，更优选式(5-a)*化合物。
27.如权利要求26所述的工艺，其特征在于，所述式(1)、(1-a)或(1-a)*化合物或其盐通过如权利要求9-15中任一项所述的工艺获得。
28.如权利要求9-15中任一项所述的工艺，其特征在于，所述获得的式(1)化合物或其盐
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团，
优选式(1-a)化合物或其盐
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团，
更优选式(1-a)*的化合物(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯
进行TEMPO介导的氧化反应以获得式(5)化合物或其盐，
其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团，
优选式(5-a)化合物
更优选式(5-a)*化合物
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