CN105237560B

CN105237560B - 一种lzc696中间体及其合成方法

Info

Publication number: CN105237560B
Application number: CN201510741154.0A
Authority: CN
Inventors: 李尚立; 董玉军; 丁杨
Original assignee: SHANGHAI BOSHI MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI BOSHI MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-10-15
Filing date: 2015-11-05
Publication date: 2018-07-06
Anticipated expiration: 2035-11-05
Also published as: CN105237560A

Abstract

本发明公开了一种化合物，所述化合物为(R)‑叔丁基(1‑((1,1’联苯)‑4‑基)3‑((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯，其结构式如式A所示：

Description

一种LZC696中间体及其合成方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体，具体涉及一种合成NEP抑制剂的中间体的方法。

背景技术

哺乳动物内源性心钠肽(ANP)，也称作心钠素(ANF)，具有利尿、排钠和舒张血管的功能。天然ANF肽经代谢后失活，特别是通过一种被认为相当于中性内肽酶(NEP，EC3.4.24.11)的降解酶的作用而失活，这种酶也负责脑啡肽的代谢失活。在本领域中，联芳基取代的膦酸衍生物在业内被认作有用的中性内肽酶(NEP)抑制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂，通过抑制ANF被降解为活性差的代谢产物，来延长和增强哺乳动物ANF的利尿、排钠和舒张血管作用。因此NEP抑制剂尤其可用于治疗对中性内肽酶(EC3.4.24.11)抑制产生响应的病症，特别是心血管疾病如高血压、肾功能不全包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心力衰竭。现有技术中有文献记载了NEP抑制剂的制备工艺。US 5 217 996描述了联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物，它可用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂。US 5 217 996公开了N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯。这个专利使用了非常昂贵的原料D-酪氨酸和三氟甲磺酸酐为原料，还用了Suzuki偶联反应，此反应对氧气极其敏感，钯重金属催化剂无法回收，后处理的废水需要经过严格处理才可以排放，整个工艺需要柱层析纯化中间体和终产品，这三个因素导致此工艺的生产成本非常高。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种LZC696中间体及其合成方法，以克服现有技术中制备NEP的制备方法中存在的降解酶的作用而失活，这种酶也负责脑啡肽的代谢失活的问题。

为了达到上述发明目的及其他目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

一种化合物，所述化合物为(R)-叔丁基(1-((1,1’联苯)-4-基)3-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷-2-基)氨基甲酸酯，其结构式如式A所示：

本发明还公开了一种生产如上述所述化合物的方法，包括如下步骤：

a)将D-丝氨酸甲酯盐酸盐与三苯基氯甲烷在溶剂中反应形成N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯

b)N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯与甲磺酰氯在溶剂中反应形成甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯

c)甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯在有机碱和溶剂中加热形成N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺

d)N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺先与三氟乙酸在溶剂中进行脱保护反应，再与BOC酸酐进行上保护反应形成1-叔丁氧羰基(R)-2-羟甲基环丙胺

e)1-叔丁氧羰基(R)-2-羟甲基环丙胺与硼氢化钠在溶剂中进行还原反应形成(R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯

f)(R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯与叔丁基二甲基氯硅烷在溶剂中反应形成(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基(羟甲基))氮杂环丙烷-1-羧酸酯

g)(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基(羟甲基))氮杂环丙烷-1-羧酸酯与4-联苯基溴化镁格式试剂在碘化亚铜的催化作用下在溶剂中反应形成(R)-叔丁基(1-((1,1’联苯)-4-基)3-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷-2-基)氨基甲酸酯

本发明反应中的反应条件可以根据具体反应的需要进行设定。

优选地，步骤a)中所述溶剂为二氯甲烷，反应温度为-5～80℃；步骤a)的反应体系中还含有有机碱。优选地，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。优选地，所述有机碱为三乙胺。更优选地，所述三乙胺与所述二氯甲烷的质量比为1～2:1。更优选地，步骤a)中反应温度为-5～5℃。

步骤a)中反应结束后的后处理步骤包括：淬灭反应、分液、有机相洗涤、干燥和浓缩。

具体地，步骤a)中反应结束后的后处理步骤包括：加水淬灭、分液，有机相用盐酸洗涤至无三乙胺，用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂。

步骤b)中反应温度可以根据反应情况进行设定。优选地，步骤b)中反应温度为-70～10℃，步骤b)的反应体系中还含有有机碱。优选地，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。更优选地，所述有机碱选自三乙胺。所述有机碱用于中和反应过程中产生的酸。优选地，步骤b)中的溶剂为二氯甲烷。

步骤b)中反应结束后的后处理步骤包括：淬灭反应、分液、有机相洗涤、干燥和浓缩。

具体地，步骤b)中反应结束后的后处理步骤包括：加水淬灭、分液、有机相采用盐酸洗涤、用无水硫酸钠干燥，旋干。

步骤c)中加热的温度可以根据溶剂的沸点进行选择。优选地，对步骤c)中加热温度为40～150℃。所述溶剂为乙二醇二甲醚。

优选地，步骤c)中的反应体系中还含有有机碱。优选地，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。更优选地，所述有机碱选自三乙胺。所述有机碱用于中和反应过程中产生的酸。

优选地，步骤d)中反应的反应温度不高于0℃；脱保护反应结束后还包括采用有机碱中和。即中和至pH为弱碱性时再滴加BOC酸酐。优选地，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。更优选地，所述有机碱选自三乙胺。

优选地，采用BOC酸酐进行上保护反应中，反应温度为-10～0℃。

优选地，步骤d)中的溶剂为二氯甲烷。

步骤d)反应结束后还包括后处理。所述后处理包括淬灭、有机相分离，洗涤、干燥和旋干。更具体地，步骤d)中所述后处理包括用水淬灭，有机相分离，用盐酸洗涤，用无水硫酸钠干燥和旋干。优选地，步骤d)中反应温度为不超过0℃。更优选地，步骤d)中反应温度为-10～0℃。

优选地，步骤e)中反应的反应温度不高于10℃。优选地，步骤e)中溶剂为甲醇。步骤e)中反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括淬灭反应，萃取，有机相干燥，浓缩。更具体地，步骤e)中所述后处理步骤包括采用氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩

优选地，步骤f)中溶剂为二氯甲烷。优选地，步骤f)中的反应温度不超过10℃，反应体系中还含有有机碱。所述有机碱为咪唑。步骤f)中反应结束后还包括有机相分离，洗涤，干燥和旋干。

优选地，步骤g)中溶剂为四氢呋喃。优选地，步骤g)中反应温度不超过0℃。更优选地，步骤g)中反应温度不超过-10℃。

本发明还公开了一种生产化合物B的方法，所述化合物B为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，其为LZC696中间体，所述化合物B的结构式如下：

所述方法为采用如上述所述化合物A与四丁基氟化铵在溶剂中反应形成化合物B

优选地，上述步骤中溶剂为二氯甲烷。上述步骤中四丁基氟化氨为缓慢加入。优选地，上述步骤中，反应温度不超过0℃。

优选地，所述反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤为采用碳酸氢钠溶液淬灭，分液，有机相洗涤和干燥。

上述记载方案中合成路线中涉及的温度参数及时间参数均可以如无特别提及均可以按照反应需求进行调整。

本发明合成方法的有益效果为：整个工艺过程没有昂贵的试剂和原料，无对氧气敏感反应，纯化程序简单，只需要在化合物3和最终产品重结晶纯化就可以达到商业化使用纯度。本发明合成工艺成本低，简单环保，适合工业化放量生产。

本发明中公开的合成LZC696中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法克服了现有技术中的种种缺陷而具有创造性。

附图说明

图1为本发明实施例中涉及的合成路线示意图；

图1中附图标记如下：

1为D-丝氨酸甲酯盐酸盐；

2为N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯；

3为甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯；

4为N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺；

5为1-叔丁氧羰基(R)-2-羟甲基环丙胺；

6为(R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯；

7为(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基(羟甲基))氮杂环丙烷-1-羧酸酯

8为(R)-叔丁基(1-((1,1’联苯)-4-基)3-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷-2-基)氨基甲酸酯；

9为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。

图2为本发明实施例2中制备的化合物B的高效液相色谱数据；检测器A通道为254nm。

图3为本发明中现有技术中消旋体化合物B的色谱图；检测器A通道1为254nm。

图4为本发明中实施例2制备的手性化合物B的色谱图；检测器A通道1为254nm。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

实施例1

本实施例公开了一种生产式A化合物的方法

包括以下步骤：

a)取化合物D-丝氨酸甲酯盐酸盐(1000g,6.45mol,1eq)溶解在5L二氯甲烷中，加入三乙胺(1955g,19.35mol,3eq)，保持温度-5～5℃，分批加入三苯基氯甲烷(2152g,7.74mol,1.2eq)后室温搅拌直至反应完全，加入水淬灭，分液，有机相用盐酸洗涤，TLC检测确认无三乙胺时用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，得到白色固体即为N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯。收率92％。本步骤中产物的核磁和质谱数据如下：

1H NMR(300MHz,CDCl3)7.34(s,6H),7.23(d,6H),7.21(m,3H),5.23(s,1H),4.23(m,1H),3.87(m,1H)，3.72(m,1H)3.62(m,3H),3.52(m,1H)MS:m/z＝362.2(M+H)+；

b)取N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯(2000g,5.54mol,1eq)到10L二氯甲烷中中，保温-10℃～-5℃，将三乙胺(1000g,9.9mol,1.78eq)滴加到反应体系中搅拌，缓慢滴加甲磺酰氯(700g,6.11mol,1.1eq)，1.5小时滴加完毕后，搅拌反应，反应结束后加入水淬灭，分液，有机相用盐酸洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到棕色固体，即为甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯,收率93％；本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：

1H NMR(300MHz,CDCl3)7.51(m,3H),7.48(m,3H),7.30(m,2H),7.28(m,2H),7.26(m,1H),7.23(s,1H)7.21(m,1H)7.20(m,1H)7.18(m,1H)4.42(d,1H)4.28(d,1H)3.66(s,1H)3.28(s,3H)2.99(s,3H)1.43(s,1H)MS:m/z＝440.2(M+H)+；

c).将化合物甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯(2200g,5.011mol,1eq)中加入三乙胺(1600g,15.84mol,3.1eq)，并溶解在10L乙二醇二甲醚中加热回流过夜，反应完毕后用盐酸洗涤，浓缩至干，再用乙醇重结晶，得到无色透明晶体即为N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺，收率80％；本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：

1H NMR(300MHz,CDCl3)7.53(s,2H),7.51(s,2H),7.48(d,2H),7.30(d,3H),7.27(m,1H),7.25(m,2H),7.23(t,2H),7.21(t,1H),3.78(s,3H),2.28(m,1H),1.91(s,1H)1.44(m,1H),MS:m/z＝344.8(M+H)+

d).将N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺(1400g,4.08mol,1eq)加入到7L二氯甲烷中降温到-5℃以后缓慢加入三氟乙酸(700g,6.14mol,1.5eq)，搅拌反应，降温到-10℃缓慢加入三乙胺(1600g,15.84mol,3.88eq)，调节pH＝8左右，缓慢滴加BOC酸酐(900g,4.13mol,1.01eq)，全程控温-10～0℃，pH＝8。点板反应完毕，加入水淬灭，用盐酸洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相旋干得到无色油状物，即为产品1-叔丁氧羰基(R)-2-羟甲基环丙胺。收率70％；本步骤中产物的核磁和质谱测试数据如下：

1H NMR(300MHz,CDCl3)3.73(s,3H),3.00(s,1H),2.47(d,1H),2.36(d,1H),1.41(m,9H),MS:m/z＝202.1(M+H)+。

e)将1-叔丁氧羰基(R)-2-羟甲基环丙胺(580g,2.88mol,1eq)溶解在3L甲醇中降温到0℃,加入硼氢化钠(233g,6.16mol,2.14eq)，搅拌一小时加入氯化铵溶液淬灭，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩完得到产品无色油状物即为(R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯。收率92％。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：

1H NMR(300MHz,DMSO)3.65(s,1H),3.50(m,1H),3.25(m,1H),1.70(m,1H),1.45(s,1H),1.38(s,9H)MS:m/z＝174.2(M+H)+。

f).将(R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯(461g,2.66mol,1eq)溶解在3L二氯甲烷中，加入咪唑(633g,9.3mol,3.5eq)之后降温到0℃分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(538g,7.75mol,1.2eq)，搅拌一小时后，用盐酸洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相旋干得到产品无色油状物即为(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基(羟甲基))氮杂环丙烷-1-羧酸酯。收率91％。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：

1H NMR(300MHz,DMSO)4.13(m,1H),3.88(m,1H),1.70(m,1H),1.45(m,1H),1.38(s,9H),0.98(s,9H),0.21(s,6H)MS:m/z＝174.2(M+H)+。

g).将(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基(羟甲基))氮杂环丙烷-1-羧酸酯(700g,2.43mol,1eq)，溶解在5L四氢呋喃中。加入碘化亚铜(60g,0.316mol,0.13eq)，降温到-10℃，缓慢加入4-联苯基溴化镁格式试剂2.48L(1mol/L)，反应1小时，加入盐酸500ml淬灭，有机相用氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩完毕，得到白色固体即为(R)-叔丁基(1-((1,1’联苯)-4-基)3-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷-2-基)氨基甲酸酯，即为化合物A。收率92％。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：

1H NMR(300MHz,DMSO)7.61(m,1H),7.57(m,1H),7.51(m,2H),7.45(m,1H),7.41(s,1H),7.33(s,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),4.72(s,1H),4.72(s,1H),3.88(s,1H),3.61(s,2H),2.94(s,2H),1.42(s,9H),1.02(s,9H),0.12(s,6H),MS:m/z＝442.4(M+H)+。

实施例2

采用实施例1中方法获得的化合物A制备化合物B，具体为：

将(R)-叔丁基(1-((1,1’联苯)-4-基)3-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1000g,2.26mol,1eq)溶解在6L二氯甲烷中，降温到-10℃缓慢加入四丁基氟化铵(540g,2.06mol,0.9eq)，反应后，加入碳酸氢钠溶液，分液，有机相用食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到白色粉末即为LZC696中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。收率90％纯度99％，EE>99％。本步骤中产品的核磁数据和质谱数据如下：

1HNMR(300MHz,DMSO)7.65(m,1H),7.63(m,1H),7.58(m,1H),7.56(m,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.28(s,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),7.34(s,1H),6.61(d,1H),4.74(m,2H),3.60(m,2H),3.30(m,1H),3.28(s,1H),2.88(m,1H),2.64(m,1H),1.32(s,9H),MS:m/z＝328.3(M+H)+；

图2为本发明实施例2中制备的化合物B的高效液相色谱数据；

图3为本发明中现有技术中消旋体化合物B的色谱图；

图4为本发明中实施例2制备的手性化合物B的色谱图；

由图2～4可以看出终产品化合物9的纯度为99.2％，手性纯度为100％。

实施例3

本实施例公开了一种生产式A化合物的方法，包括以下步骤：

a)取化合物D-丝氨酸甲酯盐酸盐(10g,64.5mmol,1eq)溶解在100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(19.6g,193.5mmol,3eq)，保持温度45～50℃，分批加入三苯基氯甲烷(21.5g,77.4mmol,1.2eq)后室温搅拌直至反应完全，加入水淬灭，分液，有机相用盐酸洗涤，TLC检测确认无三乙胺时用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，得到白色固体即为N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯。收率89％。本步骤中产物的核磁和质谱数据如下：

1H NMR(300MHz,CDCl3)7.35(s,6H),7.23(d,6H),7.21(m,3H),5.24(s,1H),4.23(m,1H),3.87(m,1H)，3.72(m,1H)3.62(m,3H),3.52(m,1H)MS:m/z＝362.2(M+H)+；

b)取N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯(20g,55.4mmol,1eq)到200mL二氯甲烷中，保温-70℃～-60℃，将三乙胺(10g,99.0mmol,1.78eq)滴加到反应体系中搅拌，缓慢滴加甲磺酰氯(70.1g,612mmol,1.1eq)，滴加完毕后，搅拌反应，反应后加入水淬灭，分液，有机相用盐酸洗涤，有机用无水硫酸钠干燥，旋干得到棕色固体，即为甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯，收率65％；本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：

c).将化合物甲磺酰基-N-三苯甲基-D丝氨酸甲酯(22.1g,50.1mmol,1eq)中加入三乙胺(16g,158.4mol,3.1eq)，并溶解在乙二醇二甲醚中加热回流过夜，反应完毕后用盐酸洗涤，浓缩至干，再用乙醇重结晶，得到无色透明晶体即为N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺，收率78％；本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：

d).将N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺(14.5g,40.9mmol,1eq)加入到150mL二氯甲烷中室温下缓慢加入三氟乙酸(7.7g,61.6mol,1.5eq)，搅拌反应，25℃左右缓慢加入三乙胺(16g,158.4mol,3.88eq)，调节pH＝8左右，缓慢滴加BOC酸酐(9.6g,41.5mol,1.01eq)，全程温度在25℃-30℃，pH＝8。点板反应完毕，加入水淬灭，用盐酸洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相旋干得到无色油状物，即为产品1-叔丁氧羰基(R)-2-羟甲基环丙胺。收率34％；

本步骤中产物的核磁和质谱测试数据如下：

e)将1-叔丁氧羰基(R)-2-羟甲基环丙胺(11.6g,2.88mol,1eq)溶解在3L甲醇中温度在25℃左右，加入硼氢化钠(4.7g,123.3mol,2.14eq)，搅拌反应后加入饱和氯化铵溶液80ml淬灭，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩完得到产品无色油状物即为(R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯。收率43％。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：

f).将(R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯(23.1g,133mmol,1eq)溶解在150mL二氯甲烷中，加入咪唑(31.7g,466mmol,3.5eq)之后，室温分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(26.9g,387.7mmol,1.2eq)，搅拌反应后，用盐酸洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相旋干得到产品无色油状物即为(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基(羟甲基))氮杂环丙烷-1-羧酸酯。收率31％。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：

g).将(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基(羟甲基))氮杂环丙烷-1-羧酸酯(20g,69mmol,1eq)，溶解在5L四氢呋喃中。加入碘化亚铜(2g,10.5mmol,0.15eq)，室温，缓慢加入4-联苯基溴化镁格式试剂71mL(1mol/L)，反应30分钟，加入盐酸淬灭，有机相用氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩完毕，得到白色固体即为(R)-叔丁基(1-((1,1’联苯)-4-基)3-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷-2-基)氨基甲酸酯。收率48.1％。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：

实施例4

本实施例中公开了一种采用实施例3中的化合物A制备化合物B的方法，具体为：

将(R)-叔丁基(1-((1,1’联苯)-4-基)3-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(25g,56.5mmol,1eq)溶解在150mL二氯甲烷中，室温下缓慢加入四丁基氟化铵(13.5g,51.5mmol,0.9eq)，反应后，加入碳酸氢钠溶液，分液，有机相用食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到白色粉末即为化合物B LZC696中间体，其化学名称为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。收率86％纯度98.2％，EE:97.3％。本步骤中产品的核磁数据和质谱数据如下：

1HNMR(300MHz,DMSO)7.65(m,1H),7.63(m,1H),7.58(m,1H),7.56(m,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.28(s,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),7.34(s,1H),6.61(d,1H),4.74(m,2H),3.60(m,2H),3.30(m,1H),3.28(s,1H),2.88(m,1H),2.64(m,1H),1.32(s,9H),MS:m/z＝328.3(M+H)+。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims

1.一种生产结构式如式A所述化合物的方法，

所述化合物的结构式如式A所示：

包括如下步骤：

a)D-丝氨酸甲酯盐酸盐与三苯基氯甲烷在溶剂中反应形成N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯；步骤a)中所述溶剂为二氯甲烷，反应温度为-5～80℃；步骤a)的反应体系中还含有有机碱，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中任一种；

b)N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯与甲磺酰氯在溶剂中反应形成甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯；

c)甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯在有机碱和溶剂中加热形成N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺；

d)N-三苯甲基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺先与三氟乙酸在溶剂中进行脱保护反应，再与BOC酸酐进行上保护反应形成

e)与硼氢化钠在溶剂中进行还原反应形成

f)将与叔丁基二甲基氯硅烷在溶剂中反应形成

g)与4-联苯基溴化镁格式试剂在碘化亚铜的催化作用下在溶剂中反应形成

2.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤b)中反应温度为-70～10℃，步骤b)的反应体系中还含有有机碱。

3.如权利要求1所述方法，其特征在于：对步骤c)中加热温度为40～150℃；所述溶剂为乙二醇二甲醚。

4.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤d)中反应的反应温度不高于0℃；脱保护反应结束后还包括采用有机碱中和。

5.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤e)中反应的反应温度不高于10℃。

6.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤f)中的反应温度不超过10℃，反应体系中还含有有机碱。