CN115745841B - 一种沙库必曲中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，公开了一种沙库必曲中间体的制备方法，通过简便易得起始原料氯胺‑T三水合物(式1)与环氧丙烷式2化合物，经过三步反应生成关键的氮杂三元环化合物5，随后通过格式反应引入联苯基，再将氮上Ts转变为Boc基团，即可完成N‑Boc氨基醇式I化合物的制备。整个路线操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低，适用于工业化生产，相对于现有技术具有显著性进步。

Description

一种沙库必曲中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种沙库必曲中间体的制备方法。该方法步骤简短，操作简便，成本低廉，具有巨大的工业应用价值。
背景技术
沙库必曲(AHU-377)是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物LCZ696(CAS:936623-90-4)的主要成分之一。该药物由缬沙坦和AHU-377通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用，降低心血管疾病的危险，主要用于治疗心脏衰竭，也可以用于高血压。
沙库必曲(AHU-377)通常需要经过关键中间体N-Boc氨基醇(I)进行制备，该中间体化学名称为：N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；CAS：1426129-50-1；分子式：C20H25NO3；分子量：327.42；结构式为：
现有技术中关于沙库必曲中间体N-Boc氨基醇(I)的合成方法的专利文献报道有很多，但是多数报道的方法存在合成路线长、使用试剂昂贵、对映异构体比例低、工艺条件苛刻、环境不友好、制备成本高等问题。
专利WO2014032627和专利EP1903027公开了N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，合成路线如下所示：
该方法主要存在的问题有：使用到三苯基膦，反应后生成大量的三苯氧膦化合物，导致分离纯化困难；还使用了偶氮二甲酸酯类化合物，这些化合物对光、热和震动敏感，加热过程存在潜在的爆炸性危险。这些问题将会导致整个生产成本的提高，以及废弃物的增加。
类似的，中国专利CN 105985225公开了一种沙库必曲中间体的制备方法，具体如下
该方法与专利WO2014/032627和专利EP1903027公开的方法类似，主要改变在于使用羟基保护剂代替了环氧氯丙烷，反应过程基本类似，并且相同反应类型都采用了基本一致的试剂，最后步骤，由于羟基使用苄基进行保护，还需要额外的钯催化氢解脱去保护基。虽然该专利声称制备N-Boc氨基醇产率得到了提高，但是考虑试剂成本，最后增加贵金属催化氢解步骤，成本上并为体现出明显的优势。
中国专利CN 105884656公开了一种沙库必曲中间体的制备方法，具体如下：
在该方法中，以苄基溴化镁为原料，首先和草酰氯单甲酯反应，生成所需的酮酸甲酯；接着在溴代试剂作用下，苯环4-位发生溴化；使用铜催化与苯硼酸进行偶联，得到联苯酮酸酯；在葡萄糖、NADP+和还原酶CGKR2与GDH体系中，对酮酸酯进行催化不对称还原胺化，获得手性氨基酸甲酯；经过Boc保护氨基后，在硼氢化钠和路易斯酸作用下，将羧酸甲酯还原为醇，得到关键中间体N-Boc氨基醇
上述方法，首先存在合成路线较长的问题，其次酰氯、溴代试剂使用上不方便，铜催化偶联合不对称还原胺化步骤，需要使用到较多的金属铜、还原酶；此外，该专利中并未指出经过还原胺化后，产物的对映体过量情况。并且酶价格昂贵、对反应要求高，不太适合工业化生产。
文献J.Med.Chem.1995,38,1689-1700，报道了一种以D-酪氨酸为原料，制备沙库必曲中间体的方法。合成路线如下：
该方法使用的D-酪氨酸为非天然氨基酸，价格昂贵；反应过程还使用到昂贵的三氟甲磺酸酐试剂，并且该试剂很活泼，腐蚀性强，对生产设备和操作要求高，不利于工业应用。
中国专利CN103764624公开了一种通过对苯基苯甲醛为原料制备沙库必曲中间体氨基醇的方法，其合成路线如下：
该方法使用了贵金属Rh和Pd，导致生产成本高；并且氢化锂铝操作过程存在潜在的危险
综上所述，现有制备方法中，沙库必曲关键中间体手性氨基醇的制备，一方面受到原料、反应试剂、后处理工艺等方面的限制，另外一方面合成路线长、非对映异构体比例低、环境不友好等问题，导致了生成成本高，操作繁琐，不利于工业化。
因此，开发简便、经济和便于工业化的生成路线，有利于提高沙库必曲的产业化。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明旨在提供一种简便高效的制备沙库必曲中间体的方法。该方法具有成本低廉，操作简便，环境友好等特点，适合进行工业化生产等特点。
为了实现上述发明的目的，本发明是通过以下技术方案实行：
一种沙库必曲中间体的制备方法，涉及沙库必曲中间体N-Boc氨基醇(I)的制备方法，包括合成路线中的步骤a～f：
化合物2中X为卤素、羟基或保护的羟基；羟基活化试剂(activated reagent)为酰氯、磺酰氯、氯硅烷等；碱(Base)选自钠盐和钾盐，酸(acid)为无机酸。
其中，式7化合物、式8化合物与式I化合物为本发明要求沙库必曲中间体。
式5化合物可以通过分步法进行制备，也可以通过一锅法进行合成。
作为优选方案，所述步骤a是由氯胺-T三水合物(式1)与环氧丙烷衍生物(式2)在溶剂中制备相应的N-Ts氨基醇(式3)。
作为进一步优选方案，步骤a中，所述环氧丙烷衍生物(式2)中X基团选自氯、溴、羟基、硅氧基、烷氧基、酰氧基，进一步优选为氯、羟基、酰氧基和硅氧基。
作为进一步优选方案，步骤a中，所述环氧丙烷衍生物(式2)与氯胺-T三水合物(式1)的摩尔比为1～2:1，进一步优选为1～1.2:1。
作为进一步优选方案，步骤a中，所述反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或无溶剂条件下进行，进一步优选为乙腈或无溶剂。
作为进一步优选方案，步骤a中，所述反应温度选自0-100℃，进一步优选为20-50℃，再进一步优选为25-37℃。
作为优选方案，所述步骤b是使用活化试剂(activated reagent)在碱存在下将N-Ts氨基醇(式3)上的仲醇进行活化。
作为进一步优选方案，步骤b中，活化试剂(activated reagent)选自磺酰氯、氯硅烷和酰氯，进一步优选为磺酰氯，再进一步优选为MsCl、TsCl和NsCl。
作为进一步优选方案，步骤b中，活化试剂(activated reagent)与N-Ts氨基醇(式3)的摩尔比为1～2:1，进一步优选为1.0～1.2:1，再进一步优选为1.05-1.15:1。
作为进一步优选方案，步骤b中，所诉碱选自三乙胺、三甲胺、三正丁胺、N,N-二乙基丙胺、N,N-二乙基甲胺、2-乙氧基乙胺、N-异丙基乙二胺、吡啶、哌啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种，进一步优选为三乙胺、N,N-二乙基丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾，进一步优选为三乙胺、氢氧化钠。
作为进一步优选方案，步骤b中，碱与活化试剂(activatedreagent)的摩尔比为1～2:1，进一步优选为1.05～1.3:1，再进一步优选为1.1-1.2:1。
作为进一步优选方案，步骤b中，所述反应温度选自-20-60℃，进一步优选为-10-35℃，再进一步优选为-5-30℃。
作为进一步优选方案，步骤b中，所述反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或无溶剂条件下进行，进一步优选为乙腈或无溶剂。
作为优选方案，所述步骤c是在碱的作用下将式4化合物进行环化，生成吖啶式5化合物。
作为进一步优选方案，步骤c中，所诉碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)，二异丙基胺基锂(LDA)中的任意一种，进一步优选为双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)中的任意一种，进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸铯。
作为进一步优选方案，步骤c中，碱的用量与式4化合物的摩尔比为1～2:1，进一步优选为1.0～1.2:1，再进一步优选为1.05-1.15:1。
作为进一步优选方案，步骤c中，所述反应温度选自-20-60℃，进一步优选为-10-35℃，再进一步优选为-5-30℃。
作为进一步优选方案，步骤c中，所述反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或无溶剂条件下进行，进一步优选为乙腈或无溶剂。
作为优选方案，所述步骤d中，格氏试剂式6化合物对吖啶式5化合物进行亲核加成，生成式7化合物。
作为进一步优选方案，步骤d中，所诉格氏试剂式6化合物与式5化合物的摩尔用量比例为1-2:1，进一步优选为1-1.5:1，进一步优选为1.05-1.20:1。
作为进一步优选方案，步骤d中，所述反应温度选自-20-100℃，进一步优选为-10-75℃，再进一步优选为-5-60℃。
作为进一步优选方案，步骤d中，所述反应溶剂选自在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，进一步优选为四氢呋喃或甲苯。
步骤c所述的碱(Base)选自氢氧化钠或氢氧化钾。
作为进一步优选方案，步骤d所用溶剂为THF，温度为-30-10℃。
作为进一步优选方案，步骤d所用添加剂为碘化亚铜，添加质量为5％-25％。
作优选方案，所述步骤e中，式7化合物在酸作用下，脱去氮上Ts保护基，生成氨基醇式8化合物。
作为进一步优选方案，步骤e中，所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、乙酸、高氯酸、亚硝酸、次氯酸、乳酸、丙酸中的任意一种，进一步优选为盐酸、硫酸、氢溴酸。
作为进一步优选方案，步骤e中，酸用量优选为1-10当量，进一步优选为1-5当量。
作为进一步优选方案，步骤e中，反应选自在加热回流、超声或者微波条件下进行，进一步优选为加热回流或微波进行。
作为进一步优选方案，步骤e中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、DMF、1，4-二氧六环或水，进一步优选为1，4-二氧六环或水。
作优选方案，所述步骤f中，氨基醇式8化合物与Boc2O在碱和溶剂中发生反应，生成N-Boc氨基醇式I化合物。
作为进一步优选方案，步骤f中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中任意一种，进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾。
作为进一步优选方案，步骤f中，Boc2O与氨基醇式8化合物的摩尔用量比为1～2:1，进一步优选为1.05～1.5:1，进一步优选为1.05～1.15:1。
作为进一步优选方案，步骤f中，碱与Boc2O的摩尔用量比为1～2:1，进一步优选为1.05～1.20:1，进一步优选为1.05～1.10:1。
作为进一步优选方案，步骤f中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、DMF、1，4-二氧六环或水，进一步优选为甲醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃
作为进一步优选方案，步骤f中，反应温度选自-20-55℃，进一步优选为-10-45℃，再进一步优选为-5-35℃。
本发明还提供了一种新颖的中间体化合物：一种化合物7，化学结构式为：
其中，X为卤素、羟基或保护的羟基，优选X为氯、溴、羟基、硅氧基、烷氧基、酰氧基；进一步地，优选为
与现有技术相比，本发明有如下优益效果：
本发明通过简便易得起始原料氯胺-T三水合物(式1)与环氧丙烷式2化合物，经过三步反应生成关键的氮杂三元环化合物5，随后通过格式反应引入联苯基，再将氮上Ts转变为Boc基团，即可完成N-Boc氨基醇式I化合物的制备。整个路线操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低，适用于工业化生产，相对于现有技术具有显著性进步。
附图说明
图1为本发明合成路线示意图；
图2为化合物5a的核磁氢谱图谱；
图3为化合物7a的核磁氢谱图谱；
图4为化合物I的核磁氢谱图谱。
具体实施方式
下面根据实施例和附图对本发明技术方案做进一步详细说明，但本发明不局限于此。
参照图1的合成路线：
实施例1：(R)-N-(3-氯-2-羟丙基)-4-甲基苯磺酰胺(R)-N-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-4-methylbenzenesulfonamide(式3a)的制备
圆底烧瓶(100mL)中加入化合物1(14.1g)，(S)-环氧氯丙烷2(4.32mL)，乙腈(30mL)，加热至50℃，搅拌24小时。冷却至室温，加入饱和硫代硫酸氢钠水溶液，乙酸乙酯(100mL)萃取，再通过饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到纯度足够的化合物3a，粗收率98％
实施例2：(R)-1-氯-3-((4-甲基苯基)磺酰氨基)丙基-2-基甲磺酸酯(R)-1-chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)propan-2-yl methanesulfonate(式4a)的制备
圆底烧瓶(100mL)中加入3a(10.6g)，二氯甲烷(30mL)，三乙胺(8.9mL)，冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(4.64mL)，继续搅拌10小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(70mL)，再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到纯度足够的化合物4a，粗收率97％
实施例3：(R)-2-(氯甲基)-1-甲苯磺酰氮丙啶(R)-2-(chloromethyl)-1-tosylaziridine(式5a)的制备
圆底烧瓶(200mL)中加入4a(13.6g)，二氯甲烷(50mL)，冷却至0℃，随后加入氢氧化钠(2.6g)，继续搅拌5小时。加水，二氯甲烷(100mL)，再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到纯度足够的化合物5a，粗收率96％。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.84(d,J＝8Hz,ArH,2H),7.35(d,J＝8Hz,ArH,2H),3.47(ddd,J＝5.6,7.6,17.2,CH2,2H),3.06(ddd,J＝4.4,6.4,10.8,CH,1H),2.6(d,J＝6.8Hz,CHH,1H),2.45(s,CH3,3H),2.55(d,J＝6.8Hz,CHH,1H)。
化合物5a的核磁氢谱图谱如图2所示。
实施例4：(R)-N-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(R)-N-(1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-chloropropan-2-yl)-4-methylbenzenesulfonamide(式7a)的制备
圆底烧瓶(200mL)中加入4-苯基苯基溴化镁(11.1g,式6)的四氢呋喃溶液(60mL)，加入0.78g碘化亚铜，室温下滴加式5a化合物(10.0g)的四氢呋喃溶液(20mL)，滴加完毕，升温至60℃，继续搅拌5小时。冷却至室温，缓慢滴加稀盐酸，随后加入加入乙酸乙酯(100mL)，经过水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品7a。随后，通过柱色谱纯化，可以获得纯品7a，三步总收率70％。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.05-7.65(m,ArH,15H),4.86(d,J＝8.4Hz,NH,1H),3.65-3.80(m,CH,1H),3.53(ddd,J＝5.2,11.6,16.4,CH2,2H),2.94(dd,J＝7.2,14.0Hz,CHH,1H),2.79(dd,J＝6.8,14.0Hz,CHH,1H),2.31(s,CH3,3H)。
化合物7a的核磁氢谱图谱如图3所示。
实施例5：(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇(R)-3-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-aminopropan-1-ol(式8a)的制备
圆底烧瓶(100mL)中加入化合物7a(10g)，盐酸(6M,20mL)，加热回流过夜，使用1M氢氧化钠溶液调节水相pH＝8-10，再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物8a，收率90％
实施例6：(R)-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯tert-butyl(R)-(1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-hydroxypropan-2-yl)carbamate(式I)的制备
圆底烧瓶(200mL)中加入化合物8a(6.14g)和四氢呋喃(20mL)，氢氧化钠(1.35g)，滴加Boc2O(6.78g),室温反应过夜。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物9，收率93％
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.0-7.8(m,ArH,9H),4.8(d,J＝6.4Hz,1H),3.5-3.7(m,2H),2.88(d,J＝6.0Hz,1H),2.40-2.45(br,OH,1H),1.42(s,9H).
化合物I的核磁氢谱图谱如图4所示。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤a～f：
其中，化合物2中X为氯或溴；碱选自钠盐和钾盐，酸为无机酸；步骤d所用添加剂为碘化亚铜，添加质量为5％-25％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所用溶剂为乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所用原料2为环氧氯丙烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d所用溶剂为THF，温度为-30-10℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e所述酸为盐酸，硫酸或磷酸。
7.一种化合物，其特征在于，化学结构式为7a：
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