CN109415308A - 用于早期沙卡布曲中间体的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生产有用的中间体的新的对映选择性方法，这些中间体用于制造NEP抑制剂或其前药、特别是包含γ‑氨基‑δ‑联苯基‑α‑甲基链烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。

Description

用于早期沙卡布曲中间体的新方法
技术领域
本发明涉及一种用于中间体的新化学合成途径，这些中间体用于制备脑啡肽酶(NEP)抑制剂以及它们的前药、特别用于NEP抑制剂前药沙卡布曲(sacubitril)。
背景技术
NEP抑制剂前药沙卡布曲(N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名称4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸，也称为AHU377)是通过下式(A)表示的
沙卡布曲与缬沙坦(已知的血管紧张素受体阻断剂(ARB))一起形成被称为LCZ696的钠盐水合物络合物，该钠盐水合物络合物包含对应地以1:1:3:2.5的摩尔比(在固态晶体的不对称晶胞中的比率是6:6:18:15)的阴离子形式的沙卡布曲和缬沙坦、钠阳离子和水分子(WO2007/056546)，并且其示意性地以式(B)存在。
所述络合物还通过以下化学名称提及：三钠[3-((1S,3R)-1-联苯基-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸酯-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基酯)联苯基-4’-基甲基}氨基)丁酸酯]半五水合物或十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸酯)六(N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四唑-1-基-5-基(1H-tetrazol-1-id-5-yl))[1,1’-联苯基]-4-基]甲基}-L-缬氨酸)—水(1/15)(IUPAC命名法)。
LCZ696充当血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)并且因此在高血压或慢性心力衰竭的治疗中特别有用。它的效用已经通过临床试验，例如在具有里程碑意义的PARADIGM-HF试验中得到证实。
制备NEP抑制剂以及它们的前药、特别是沙卡布曲及其前体的化学合成途径先前已经例如在以下文件中描述：Ksander等人，J.Med.Chem.[药物化学杂志]1995，38，1689-1700；美国专利号5,217,996和国际专利申请WO 2007/083774、WO 2007/083776、WO 2008/031567、WO 2008/083967、WO 2008/120567、WO 2009/090251、WO 2010/081410、WO 2011/035569、WO 2011/088797、WO 2012/025501、WO 2012/025502、WO 2013/026773、WO 2014/032627和WO 2015/024991，以及中国专利申请CN 102260177、CN 103483201、CN104557600、CN 104725256、CN 104725279、CN 105017082、CN 105061263、CN 105085322、CN105152980、CN 105168205、CN 105198775、CN 105237560、CN 105330569、CN 105481622、CN105566194和CN 105601524以及其他。
特别地，WO 2013/026773、WO 2014/032627和WO 2015/024991涉及新颖的合成方法以提供前体化合物
特别是
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团。
在以下方案中描绘了在WO 2013/026773中披露的方法
在以下方案中描绘了在WO 2014/032627中披露的方法
然而，这些方法仍然具有缺点，如潜在危险的反应物或使用昂贵的催化剂和/或有限的立体选择性。因此，仍然对设计化学方法以提供获得用于合成沙卡布曲的所述起始材料的廉价方式存在需求，这些方法适用于在经济和环境上有利的条件下进行工业规模生产并且提供此类以高化学纯度并且具有高立体化学选择性的药物物质前体。
发明内容
本发明涉及用于制造具有以下表示的式(II)、尤其(II-a)的化合物的新颖的中间体和方法步骤以及方法，以及其在沙卡布曲制造中的另外的用途。
在第一方面，本发明涉及具有式(II)的新颖的化合物或其盐
优选具有式(II-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团。
在第二方面，本发明涉及一种用于通过以下方法制备此种具有式(II)的新颖的化合物或其盐
优选具有式(II-a)的化合物或其盐的方法
其中R1是氢或氮保护基团，
该以下方法包括使具有式(III)的化合物或其盐，
优选具有式(III-a)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，并且R2是CO-活化基团，
与联苯化合物反应。
在第三方面，本发明涉及使用该具有式(II)的新颖的化合物的方法。一个方面涉及一种用于生产游离的或优选氮保护的根据式(I)的氨基醇化合物或其盐，
优选具有式(I-a)的化合物或其盐的方法
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括使该具有式(II)的新颖的化合物或其盐
优选具有式(II-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团，
通过其苄型酮基的还原进行反应。
如所指示的，该具有式(II)的化合物表示用于合成NEP抑制剂或其前药、或其盐的关键中间体。因此，在第四方面，本发明涉及该具有式(II)的新颖的化合物或其盐
优选具有式(II-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团，
在制造具有式(X)的化合物
优选具有式(X-a)的化合物中
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选在制造NEP-抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐，或NEP-抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯(在本领域中被称为AHU377或沙卡布曲)或其盐中的用途。
在另外的实施例中，本发明涉及在通过引用结合在此的权利要求书中表示的新颖的化合物、方法和催化剂中的任何一种或多种。
本发明还涉及以上和以下描述的方法步骤的任意顺序的组合。
在以下还更详细地给出的其上述方面中，本发明提供了以下优点：合成途径适用于工业规模加工。合成途径是经济和环境上有利的。作为用于合成沙卡布曲所希望的中间体的具有式(I)和(XVI)的化合物可以以高产率和高立体选择性来生产。
具体实施方式
通用术语：
以上和以下使用的通用定义，除非不同定义，否则具有以下含义，其中可以独立地对各个本发明实施例通过更具体的定义替换一种或多种或所有表述或符号，并且产生更优选的实施例。
在复数形式用于化合物、起始材料、中间体、盐、药物制剂、疾病、障碍等的情况下，这旨在意指一个/种(优选的)或多个/种单一化合物、盐、药物制剂、疾病、障碍等，在使用单数或不定冠词(“a”、“an”)的情况下，这并不旨在排除复数，但优选仅意指“一个/种”。
手性化合物
术语“手性的”是指在其镜像配偶体上具有非重叠性特性的分子，而术语“非手性的”是指在其镜像配偶体上是可重叠的分子。
在本申请的式中，在C-sp3上的术语表示共价键，其中没有定义该键的立体化学。这意指，在C-sp3上的术语包括各自手性中心的(S)构型以及(R)构型。此外，混合物，例如对映异构体的混合物如消旋体也由本发明所涵盖。尤其优选的是具有式(1)或(2)的化合物的单一的立体异构体、尤其是具有式(1-a)和(1-b)的具体的立体异构体。
在本申请的式中，在C-sp2上的术语表示共价键，其中没有定义该键的立体化学或几何学。这意指在C-sp2上的术语包括各自双键的(Z)构型以及(E)构型。此外，混合物，例如双键异构体的混合物也由本发明所涵盖。
在本申请的式中，在C-sp3上的术语指示绝对立体化学，(R)或者(S)。
在本申请的式中，在C-sp3上的术语指示绝对的立体化学，(R)或者(S)。
在本申请的式中，术语指示C-sp3-C-sp3键或C-sp2-C-sp2键。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。如在此具体地指示了优选的绝对构型。然而，任何可能的纯的对映异构体、纯的非对映异构体、或其混合物，例如对映异构体的混合物如消旋体由本发明所涵盖。
具有立构中心但没有指示具体构型的化合物被认为是具有相应构型的化合物的混合物(例如R、R；R、S；S、R和SS)，或纯的对映异构体/非对映异构体。
其中提及的立体异构的、尤其是对映异构体的纯度是指化合物的所有非对映异构体加在一起(100％)。它是通过手性色谱法(实例包括HPLC、uPLC和GC)或NMR(其中添加手性实体和或金属)测定的。
如在此定义的术语“基本上光学纯的”化合物是指通过根据本发明的方法获得的化合物，其中该化合物具有至少70％(ee＝对映异构体过量)、更优选至少90％(ee)并且最优选至少95％(ee)或更多，如100％(ee)的光学纯度。
前药
如在此使用的术语“前药”表示特别是在体内被转化为母体化合物的化合物，例如，通过在血液中水解，例如如在以下文件中所描述的：T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems[作为新颖的递送系统的前药]”，volume 14of the ACSSymposium Series[ACS专题论文集系列的第14卷]；Edward B.Roche，编辑，“Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]”，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press[美国药学协会和培格曼出版社]，1987；H Bundgaard，编辑，“Design of Prodrugs[前药的设计]”，Elsevier[爱思唯尔]，1985；Judkins等人，Synthetic Communications[合成通讯]1996，26，4351-4367，以及“TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action[药物设计和药物作用的有机化学]”，第二版，R.B.Silverman(具体地第8章，第497-557页)，Elsevier Academic Press[爱思唯尔学术出版社]，2004。
因此，前药包括具有被转化成其可逆衍生物的官能团的药物。典型地，此类前药通过水解转化为活性药物。作为实例，可以提及以下项：
前药还包括通过氧化或还原反应可转化为活性药物的化合物。作为实例可以提及：
氧化活化
·N-和O-脱烷基化
·氧化脱氨基
·N-氧化
·环氧化
还原活化
·偶氮还原
·亚砜还原
·二硫化物还原
·生物还原烷基化
·硝基还原
NEP抑制剂
术语“NEP抑制剂”描述了抑制酶中性肽链内切酶(NEP，EC 3.4.24.11)的活性的化合物。
在本发明中，术语“NEP-抑制剂”或“NEP-抑制剂前药”涉及物质本身或涉及其盐，优选其药学上可接受的盐。实例是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐。优选钙盐。
任选地可以进一步使NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯在体外或体内反应以获得活性NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸。
取代基定义
烷基被定义为作为直链或支链的(一次或多次(如果需要且可能))碳链的基团或基团的一部分，并且尤其是C1-C7-烷基、优选C1-C6-烷基、更优选C1-C4-烷基。
术语“C1-C7-”、“C1-C6-”和“C1-C4-”分别定义了分别具有高达且包括最大7个、尤其高达且包括最大6个和4个碳原子的部分，所述部分是支链的(一次或多次)或直链的并且通过末端或非末端碳结合。
环烷基是例如C3-C7-环烷基并且是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环戊基和环己基。
烷氧基是例如C1-C7-烷氧基并且是例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基并且还包括对应的戊氧基、己氧基和庚氧基基团。优选C1-C4-烷氧基。
烷酰基是例如C2-C8-烷酰基并且是例如乙酰基[-C(＝O)Me]、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。优选C2-C5-烷酰基、尤其是乙酰基。
卤素(halo或halogen)优选是氟、氯、溴或碘，最优选氯、溴、或碘。
卤代-烷基是例如卤代-C1-C7-烷基并且特别是卤代-C1-C4-烷基，如三氟甲基、1,1,2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。优选的卤代-C1-C7-烷基是三氟甲基。
烯基可以是含有双键并且包含优选2至12个碳原子(尤其优选的是2至10个碳原子)的直链或支链烷基。特别优选的是直链C2-C7-烯基、更优选C2-C4-烯基。烷基的一些实例是乙基，以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的异构体，其中的每个都含有双键。尤其优选的是烯丙基。
亚烷基是衍生自C1-7-烷基的二价基团并且尤其是C2-C7-亚烷基或C2-C7-亚烷基，并且任选地可以被一个或多个例如高达三个氧、NR14(其中R14是烷基)或硫打断，这些亚烷基各自可以是未取代的或被一个或多个独立地选自例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的取代基取代。
亚烯基是衍生自C2-7-烯基的二价基团并且可以被一个或多个例如高达三个氧、NR14(其中R14是烷基)或硫打断，并且是未取代的或被一个或多个例如高达三个取代基(优选独立地选自上述用于亚烷基的取代基)取代。
作为基团或基团一部分的芳基是例如C6-10-芳基，并且优选是单环或多环的、尤其是具有6至10个碳原子的单环、二环或三环芳基部分，如苯基、萘基或芴基优选苯基，并且其可以是未取代的或被一个或多个独立地选自例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的取代基取代。
术语芳基烷基是指芳基-C1-C7-烷基，其中芳基是如在此定义的并且例如是苄基。
术语羧基是指-CO2H。
芳氧基是指芳基-O-，其中芳基是如以上定义的。
未取代的或取代的杂环基是单环或多环的，优选单环、二环或三环的，最优选单环的、不饱和的、部分饱和的、饱和的或芳香族的环系统，该环系统具有优选3至14个(更优选5至14个)环原子并且具有一个或多个、优选一至四个独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子，并且是未取代的或被一个或多个例如高达三个优选独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基(如三氟甲氧基)和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。当杂环基是芳香族的环系统时，其还被称为杂芳基。杂环基优选是咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡喃基、二氮烷基(diazionyl)、噁嗪基、噻嗪基、二噁英基、二噻英基(dithiinyl)、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并氮杂卓基、咔唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基(isoxazolinidyl)、噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、呋吖基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、或其苯并-稠合的变体。
在杂环基烷基中，杂环基优选是如刚才所定义的并且附接到如对于烷基所定义的烷基上。实例是咪唑基甲基、吡啶基甲基或哌啶基甲基。
乙酰基是-C(＝O)C1-C7-烷基，优选-C(＝O)Me。
磺酰基是(未取代的或取代的)C1-C7-烷基磺酰基，如甲基磺酰基，(未取代的或取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基，如苯基甲烷磺酰基，或(未取代的或取代的)苯基-或萘基-磺酰基；其中如果存在多于一个取代基，例如一至三个取代基，则取代基独立地选自氰基、卤素、卤代-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基氧基-和C1-C7-烷基氧基。尤其优选的是C1-C7-烷基磺酰基，如甲基磺酰基，和(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基，如苯基甲烷磺酰基。
次磺酰基是(未取代的或取代的)C6-10-芳基-C1-C7-烷基次磺酰基或(未取代的或取代的)C6-10-芳基次磺酰基，其中如果存在多于一个取代基，例如一至四个取代基，则取代基独立地选自硝基、卤素、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷基氧基。
酰亚胺是指由两个结合到氮上的酰基组成的(未取代的或取代的)官能团，优选衍生自二羧酸的环基。尤其优选的是衍生自琥珀酸的琥珀酰亚胺基或衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酰亚胺基。酰亚胺基可以被一个或多个独立地选自例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素的取代基取代。
叠氮化物是指基团-N＝N+＝N-。
如在此使用的甲硅烷基是指根据式-SiR11R12R13的基团，其中R11、R12和R13彼此独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基或苯基-C1-C4-烷基。R11、R12和R13的优选的实例是甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、苯基或苯基-C1-4-烷基。
盐
盐尤其是药学上可接受的盐或通常是在此提及的任何中间体的盐，除非由于技术人员将容易理解的化学原因而被排除的盐。它们可以在存在成盐基团如碱性或酸性基团的情况下形成，它们至少部分可以在例如从4至10的pH范围内的水溶液中以解离的形式存在，或者可以尤其以固体、尤其是结晶形式被分离。
优选与来自具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的在此提及的化合物或任一种中间体的有机或无机酸形成此类盐，例如作为酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。合适的无机酸是例如氢卤酸，如盐酸、硫酸、或磷酸。合适的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸(例如乙酸，丙酸，乳酸，富马酸，琥珀酸，柠檬酸，氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，苯甲酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷-1,2-二磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，1,5-萘-二磺酸，N-环己基氨基磺酸，N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸)、或其他有机质子酸(如抗坏血酸)。
在带负电荷的基团如羧基或磺酸基存在下，还可以与碱、或杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N,N’-二甲基哌嗪)形成盐，例如金属盐或铵盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或合适的有机胺(如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺)的铵盐。
当同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，在此提及的任一种中间体还可以形成内盐。
对于在此提及的任一种中间体的分离或纯化目的，还有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。
鉴于在呈游离形式与呈它们的盐(包括例如在化合物或其盐的纯化或鉴定中可以被用作中间体的那些盐)的形式的化合物和中间体之间的密切关系，在适当和有利的情况下以及如果没有另外明确提及，对上文和下文中“化合物”、“起始材料”和“中间体”的任何提及应被理解为也是指其一种或多种盐或者对应的游离化合物、中间体或起始材料以及其一种或多种盐的混合物，其中各自旨在也包括这些中的任何一种或多种的任何溶剂化物或盐。不同晶型可以是可获得的并且然后也被包括。
氮保护基团
术语“氮保护基团”包括能够可逆地保护氮官能度(优选胺和/或酰胺官能度)的任何基团。优选地，该氮保护基团是胺保护基团和/或酰胺保护基团。合适的氮保护基团是例如在肽化学中常规使用的并且例如在以下标准参考著作的相关章节中进行描述：如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团]”，Plenum Press[Plenum出版社],London and New York[伦敦和纽约]，1973；P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的格林保护基团]”，第四版，Wiley[威利出版社],New Jersey[新泽西州]，2007；和“The Peptides[肽]”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press[学术出版社],London andNew York[伦敦和纽约]，1981；以及“Methoden der organischen Chemie”(Methods ofOrganic Chemistry[有机化学方法])，Houben Weyl，第四版，第15/I卷，Georg ThiemeVerlag[格奥尔格蒂梅出版社],Stuttgart[斯图加特]，1974。
优选的氮保护基团通常包括：未取代的或取代的C1-C6-烷基、优选C1-C4-烷基、更优选C1-C2-烷基、最优选C1-烷基，未取代的或取代的C2-4-烯基，其中C1-C6-烷基和C2-4-烯基各自任选地被三烷基甲硅烷基-C1-C7-烷氧基(例如三甲基甲硅烷基乙氧基)、环烷基、芳基(优选苯基)、或杂环基团(优选吡咯烷基)单取代、二取代或三取代，其中环烷基、芳环或杂环基团是未取代的或被一个或多个例如两个或三个残基取代，该残基例如选自由以下各项组成的组：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基、和CF3；芳基-C1-C2-烷氧基羰基(优选苯基-C1-C2-烷氧基羰基例如苄氧基羰基)；C1-10-烯氧基羰基；C1-6-烷基羰基(例如乙酰基或新戊酰基)；C6-10-芳基羰基；C1-6-烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基)；C6-10-芳基-C1-6-烷氧基羰基；烯丙基或肉桂基；磺酰基或次磺酰基；琥珀酰亚胺基，取代的甲硅烷基，例如三芳基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基(例如三乙基甲硅烷基)。
优选的氮保护基团的实例是乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰基-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙基氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基-二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔-丁氧基羰基(BOC)、叔-丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲苯、吡啶基(pyrridinyl)以及新戊酰基。最优选的氮保护基团是乙酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔-丁氧基羰基(BOC)、吡咯烷基甲基以及新戊酰基。
更优选的氮保护基团的实例是新戊酰基、吡咯烷基甲基、叔-丁氧基羰基、苄基和甲硅烷基，特别是根据式SiR11R12R13基团的甲硅烷基，其中R11、R12和R13彼此独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基或苯基-C1-C4-烷基。R11、R12和R13的优选的实例是甲基、乙基、异丙基、叔-丁基和苯基。
最优选的氮保护基团的实例是叔-丁氧基羰基(BOC)、苯甲酰基、苯乙烯基、1-丁烯基、苄基、对-甲氧基苄基(PMB)以及吡咯烷基甲基，特别是新戊酰基和叔-丁氧基羰基(BOC)。
在一个实施例中，术语氮保护基团是指选自由以下各项组成的组的基团：
C1-C6-烷基，其是未取代的或被三-C1-C6-烷基甲硅烷基C1-C7-烷氧基单取代、二取代、或三取代；C6-C10-芳基；或杂环基团，其是具有5至14个环原子以及1至4个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的单环、二环或三环的环系统；其中该芳环或该杂环基团是未取代的或被一个、两个或三个残基取代，该残基选自由以下各项组成的组：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基、和CF3；
C6-C10-芳基-C1-C2-烷氧基羰基；C1-C10-烯氧基羰基；C1-C6-烷基羰基；C6-C10-芳基羰基；C1-C6-烷氧基羰基；C6-C10-芳基-C1-C6-烷氧基羰基；烯丙基；肉桂基；磺酰基；次磺酰基；琥珀酰亚胺基，以及甲硅烷基，其中各个甲硅烷基是SiR11R12R13基团，其中R11、R12和R13彼此独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基或苯基-C1-C4-烷基。
通常，在本申请中，术语“氮保护基团”包括能够可逆地保护氨基官能度的任何基团。
如果实施例要求去除如以上定义的氮保护基团，则通常可以通过使用已知的方法(例如如在以上引用的参考文献中描述的)来进行该去除。优选地，通过使用酸性或碱性条件去除如以上定义的氮保护基团。酸性条件的实例是盐酸、三氟乙酸、硫酸。碱性条件的实例是氢氧化锂、乙醇钠。可以使用亲核体如硼氢化钠。在N-苄基作为氨基保护基团的情况下，可以通过氢化或通过使用一些合适的氧化剂(例如硝酸铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌(DDQ))将该保护基团去除。
实施例
必要时，以下部分更详细地描述了如以上陈列的或如在权利要求书中所描绘的单独的方法步骤。
在第一方面，本发明涉及一种具有式(II)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团。
在其一个实施例中，该化合物具有式(II-a)或是其盐
其中R1是氢或氮保护基团。
在一个实施例中，R1是氢。
在另一个实施例中，R1是选自以下项的氮保护基团：C1-C6-烷基，其是未取代的或被三-C1-C6-烷基甲硅烷基C1-C7-烷氧基单取代、二取代、或三取代；C6-C10-芳基；或杂环基团，其是具有5至14个环原子以及1至4个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的单环、二环或三环的环系统；其中该芳环或该杂环基团是未取代的或被一个、两个或三个残基取代，该残基选自由以下各项组成的组：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基、和CF3；
C6-C10-芳基-C1-C2-烷氧基羰基；C1-C10-烯氧基羰基；C1-C6-烷基羰基；C6-C10-芳基羰基；C1-C6-烷氧基羰基；C6-C10-芳基-C1-C6-烷氧基羰基；烯丙基；肉桂基；磺酰基；次磺酰基；琥珀酰亚胺基和甲硅烷基，
其中各个甲硅烷基是SiR11R12R13基团，其中R11、R12和R13彼此独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基或苯基-C1-C4-烷基。
在其优选的实施例中，R1是C1-C7-烷氧基羰基，尤其是叔-丁氧基羰基(BOC)。
在第二方面，本发明涉及一种用于通过以下方法制备此种具有式(II)的新颖的化合物或其盐的方法
其中R1是氢或氮保护基团，
该以下方法包括使具有式(III)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，并且R2是CO-活化基团，
与联苯化合物反应。
在其一个实施例中，本发明涉及一种用于通过以下方法制备具有式(II-a)的化合物或其盐的方法
其中R1是氢或氮保护基团，
该以下方法包括使具有式(III-a)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，并且R2是CO-活化基团，
与联苯化合物反应。
在具有式(III)或(III-a)的化合物中，R2是CO-活化基团。合适的CO-活化基团通常是可以充当离去基团的任何基团。可以充当CO-活化基团的基团的实例是-NR2、-OR、-SR或卤素，其中R是氢或(任选地取代的)烷基或(任选地取代的)芳基。
优选地，以下基团适合作为具有式(III)或(III-a)的化合物中的CO-活化基团R2：
(A)R2可以是氨基、特别是-NR12R13，其中R12和R13
·独立地选自由以下各项组成的组：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基；优选地，R12是烷基(例如甲基)并且R13选自由以下各项组成的组：烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、芳氧基(例如苯氧基)和芳基烷氧基(例如苄氧基)；或者
·一起是未取代的或取代的亚烷基或未取代的或取代的亚烯基；
例如哌啶基、吗啉基、1-烷基哌嗪基(例如1-甲基哌嗪基)、2-烷基哌啶基、3-烷基哌啶基、4-烷基哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯烷基或咪唑基；或者
·R12是烷基(例如甲基)并且R13是-X-R14，其中X是S并且R14是烷基(例如甲基或乙基)、芳基(例如苯基)或芳基烷基(例如苄基)；或者
·R12是烷基(例如甲基)并且R13是--NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自烷基(例如甲基或乙基)、芳基(例如苯基)或芳基烷基(例如苄基)。
优选的R2是二烷基化的氨基，其可以是环状(例如吗啉基或咪唑基)或非环状的(例如二甲基氨基)。环氨基优选地包含具有或不具有附加取代的5元或6元环，特别地取代是指选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基。还合适的是烷基芳基氨基(例如苯基甲基氨基)或二芳基氨基(例如二苯基氨基)。进一步合适的是所谓的Weinreb衍生物(即甲基甲氧基胺的衍生物)，特别是-NR12R13，其中R12是甲基或甲氧基并且R13独立地选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基或芳基烷氧基。进一步合适的是具有烷基/芳基和配位基团(例如烷氧基、烷硫基)的氨基。
(B)R2可以是具有式-X-R的基团，其中X是O或S并且R是烷基或芳基。此外，R4可以是具有式-O-CO-R的基团，其中R是烷基或芳基。
(C)R2可以是卤素，优选氯。
(D)R2可以是-O-R15，其中R15是如以上定义的-NR12R13，或R15是未取代的或取代的杂环基。
优选地，该CO-活化基团选自以下项：N,O-二甲基羟基氨基(N(Me)OMe)、二甲基氨基、吗啉基、咪唑基、-O-甲基、-O-乙基、氯、溴、新戊酰基和乙酰基，优选N,O-二甲基羟基氨基(N(Me)OMe)(Weinreb酰胺)或吗啉基。
如果该CO-活化基团选自式(III)中的以上基团(A)或(B)，则残基R1优选是如以上定义的氮保护基团，或可替代地氢。如果该CO-活化基团选自式(III)中的以上基团(C)，则残基R1优选是氢。
使根据式(III)的化合物或其盐与联苯化合物反应。
在优选的实施例中，该联苯化合物可被活化。用于活化的合适的方法是制备包含联苯基配体的有机金属络合物。
优选的活化的联苯化合物是联苯基卤化镁或二(联苯基)镁(格氏试剂)。合适的卤化物通常是氯化物、溴化物和碘化物，其中溴化物是尤其优选的。格氏试剂是根据本领域中熟知的适当的反应条件来制备或可商购的(参见例如西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，目录号562009，CAS号3315-91-1)。
活化的联苯化合物的另外的实例是联苯基锂、联苯基铜酸盐(低阶和高阶铜酸盐)和联苯基锌。那些化合物可以单独地使用或在另一种金属(例如铜、锌、钯、铂、铁、铱或钌)存在下使用。
在优选的实施例中，该联苯化合物是联苯金属试剂、优选联苯基卤化镁、尤其是联苯基溴化镁。
通常，使用2.0至2.5当量的联苯基卤化镁或二(联苯基)镁。在实施例中，在添加活化的联苯化合物之前可以用例如另一种格氏试剂(例如异丙基氯化镁)或碱(例如氢化钠)进行-OH基团的初始脱质子，以还原所需量的联苯基卤化镁或二(联苯基)镁。在此实施例中，使用0.7至1.5当量、优选1.0至1.25当量。
总体上，存在两个优选的实施例以进行上述反应：
1)使根据式(III)的化合物或其盐反应，其中R2(该CO-活化基团)选自以上基团(A)或(B)。在此情况下，优选使用活化的(例如金属化的)联苯化合物，特别使用联苯基卤化镁。然后，优选地在碱例如格氏试剂(如异丙基氯化镁或仲-丁基溴化镁)存在下、在适当的溶剂例如醚(如四氢呋喃)中、在从-78℃至20℃(例如从-20℃至0℃)范围内的优选的温度下进行添加。
2)使根据式(III)的化合物或其盐反应，其中R2(该CO-活化基团)选自以上基团(C)。在此情况下，优选使用联苯基作为联苯化合物。该反应优选在合适的路易斯酸例如三氯化铝存在下进行。可替代地，该联苯化合物可以用合适的官能团(例如对-甲硅烷基)活化，以允许在弗里德尔-克拉夫茨酰化过程中使用更温和的条件。此外，参见在J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志]1981，103，6157中描述的弗里德尔-克拉夫茨方法。
因此，优选的是，式(III)的R2是N,O-二甲基羟基氨基(N(Me)OMe)或吗啉基并且所使用的联苯化合物是联苯基卤化镁、优选联苯基溴化镁。
可替代地，式(III)的R2是氯化物并且该联苯化合物是联苯基。
在本发明第二方面的一个实施例中，该具有式(III)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，并且R2是选自N,O-二甲基羟基氨基(N(Me)OMe)和吗啉基的CO-活化基团，
可以从具有式(IV)的化合物
其中R1是氢或氮保护基团，
通过与N,O-二甲基羟基胺或其盐、或者吗啉或其盐形成所希望的羧酸酰胺来获得。
在其一个实施例中，该具有式(III)的化合物具有式(III-a)
并且该具有式(IV)的化合物具有式(IV-a)
该反应在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、在从-20℃至20℃(例如从-15℃至0℃)范围内的优选的温度下优选使用偶联剂，例如二酰亚胺，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，以及N,O-二甲基羟基胺或其盐、或吗啉或其盐。在使用N,O-二甲基羟基胺或吗啉的盐的情况下，该反应也在碱(例如胺碱，如N-甲基吗啉)存在下进行，
具有式(IV)的羧酸化合物在本领域中是众所周知的，并且对映异构体混合物并且尤其L型是可商购的(参见例如西格玛-奥德里奇公司，目录号15500，CAS号3262-72-4)。
在第三方面，本发明涉及使用该具有式(II)的新颖的化合物的方法。一个方面涉及一种用于将具有式(II)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团，
转化成根据式(I)的化合物或其盐的方法
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括该具有式(II)的化合物的苄型酮基的还原。
在其一个实施例中，该具有式(II)的化合物具有式(II-a)，
并且该具有式(I)的化合物具有式(I-a)或是其盐
在一个实施例中，在氢化条件下、优选通过使用氢和钯、特别是氢炭(hydrogen oncharcoal)进行还原。
优选通过氢化、通常用Pd催化剂(例如10％Pd/C)在适当的溶剂(例如酯，如乙酸乙酯；酮，如丙酮；醚，如甲基叔-丁基醚；或芳香族溶剂，如甲苯；或这些溶剂之一与乙酸的混合物)中、任选地在添加剂(例如乙酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或硫酸铜)存在下、在从10℃至50℃(例如从20℃至40℃)范围内的优选的温度下、并且在从1至20巴(例如从5至10巴)范围内的优选的氢气压力下发生苄型酮基的还原。
在优选的实施例中，Pd/C催化剂是来自庄信万丰公司(Johnson Matthey)的10R39型(http://jmcct.com/products-services/product_p482.html)。
在此方面的另一个实施例中，该具有式(II)或式(II-a)的化合物是通过在以上第二方面下描述的方法获得的，即在一个实施例中，本发明涉及一种用于通过以下方法制备根据式(I)的化合物或其盐
优选具有式(I-a)的化合物或其盐的方法
其中R1是氢或氮保护基团，
，该以下方法包括
(i)使具有式(III)的化合物或其盐，
优选具有式(III-a)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，并且R2是CO-活化基团，与联苯化合物反应
以获得具有式(II)的化合物或其盐
优选具有式(II-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团，并且
(ii)使获得的具有式(II)的化合物或其盐，
优选获得的具有式(II-a)的化合物或其盐，
通过包括该具有式(II)的化合物的苄型酮基的还原的方法来反应，以获得该具有式(I)的化合物。
在其另一个实施例中，本发明涉及一种用于通过以下方法制备根据式(I)的化合物或其盐
优选具有式(I-a)的化合物或其盐的方法
其中R1是氢或氮保护基团，
该以下方法包括
(i)使具有式(IV)的化合物或其盐，
优选具有式(IV-a)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，
与N,O-二甲基羟基胺或其盐、或吗啉或其盐反应
以获得具有式(III)的化合物或其盐，
优选具有式(III-a)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，并且R2是选自N,O-二甲基羟基氨基(N(Me)OMe)或吗啉基的CO-活化基团，
(ii)使获得的具有式(III)的化合物或其盐、优选获得的具有式(III-a)的化合物或其盐与联苯化合物反应
以获得具有式(II)的化合物或其盐
优选具有式(II-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团，并且
(iii)使获得的具有式(II)的化合物或其盐，
优选获得的具有式(II-a)的化合物或其盐，
通过包括该具有式(II)的化合物的苄型酮基的还原的方法来反应，以获得该具有式(I)的化合物。
在本发明的另一个实施例中，使获得的具有式(I)的化合物或其盐，
优选具有式(I-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团，
通过包括TEMPO介导的氧化反应或与戴斯-马丁过碘烷的氧化的方法反应，以获得具有式(V)的化合物或其盐，
优选具有式(V-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团。
具有式(I)、更具体地具有式(I-a)的化合物到对应的醛的此种反应是通过使用TEMPO介导的氧化(参见例如WO 2008/031567或WO2014/032627，第24-25页)或使用替代的反应条件如与戴斯-马丁过碘烷的氧化(参见例如WO 2008/136561)来进行的。
在涉及本发明的所有先前实施例的实施例中，R1在其存在的各个式中是氢或氮保护基团，该氮保护基团选自：C1-C6-烷基，其是未取代的或被三-C1-C6-烷基甲硅烷基C1-C7-烷氧基单取代、二取代、或三取代；C6-C10-芳基；或杂环基团，其是具有5至14个环原子以及1至4个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的单环、二环或三环的环系统；其中该芳环或该杂环基团是未取代的或被一个、两个或三个残基取代，该残基选自由以下各项组成的组：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基、和CF3；
C6-C10-芳基-C1-C2-烷氧基羰基；C1-C10-烯氧基羰基；C1-C6-烷基羰基；C6-C10-芳基羰基；C1-C6-烷氧基羰基；C6-C10-芳基-C1-C6-烷氧基羰基；烯丙基；肉桂基；磺酰基；次磺酰基；琥珀酰亚胺基和甲硅烷基，
其中各个甲硅烷基是SiR11R12R13基团，其中R11、R12和R13彼此独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基或苯基-C1-C4-烷基。
在优选的实施例中，R1在其存在的各个式中是氮保护基团C1-C7-烷氧基羰基，优选叔-丁氧基羰基。
如果需要，可以通过使用用于从对映异构体混合物(如消旋体)中拆分对映异构体的常规方法、例如通过从溶液或乳液中选择结晶(例如通过非对映异构体的盐)或手性色谱法将所描绘的在携带碳原子的氨基处没有具体构型的化合物(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中任一个拆分成具有式(I-a)、(II-a)、(III-a)、(IV-a)或(V-a)的对应的纯的对映异构体。此类方法在本领域是熟知的。
本发明的一个实施例还涉及一种用于制备NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法，该方法包括通过如在前述实施例中所描述的方法中的任一种来制造具有式(I)的化合物或其盐、具有式(II)的化合物或其盐、或具有式(V)的化合物或其盐。
例如，在本发明的一个实施例中，N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的合成分别从具有式(I-a)的化合物或其盐、以及具有式(V-a)的化合物或其盐开始。优选地，所述反应包括以下步骤或与其类似的步骤(还参见WO 2008/031567或WO 2014/032627，第24-25页)：
在前述TEMPO氧化之后，然后使具有式(V-a)的醛与乙氧甲酰基亚乙基-三苯基膦烷经受维蒂希(Wittig)反应，以递送(R)-5-联苯基-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯。然后将酯或在酯的皂化之后将对应的游离酸(R)-5-联苯基-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸在催化剂的存在下进行氢化，同时优选产生具有高选择性的优选的非对映异构体。氮官能度的脱保护，即Boc基团的去除(如果需要，重新引入乙酯基团并且随后与琥珀酸酐偶联)递送了所希望的NEP抑制剂前药化合物或其盐。任选地，可以将酯皂化成游离酸，提供NEP抑制剂药物化合物。
在最后的第四方面，本发明涉及具有式(II)的化合物或其盐
优选具有式(II-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团，
在NEP-抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或NEP-抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的合成中的用途。
还可以在通过引用结合在此的权利要求书、尤其在附属权利要求中找到本发明的实施例。
以下实例说明了本发明而不限制其范围。
使用的缩略语：
Aq.、aq. 水性的
Ac 乙酰基
Bu 丁基
CDI N,N-羰基二咪唑
Et 乙基
h 小时
Me 甲基
min 分钟
Ph 苯基
概述I
实例1a：(S)-叔-丁基(3-羟基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲 酸酯8a的制造
在-15℃下向Boc-L-丝氨酸(40.6g，197.8mmol)在二氯甲烷(800mL)中的悬浮液中添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(17.40g，198.8mmol)，随后添加N-甲基吗啉(20.45g，202.2mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC；40.64g，207.7mmol)。将所得的澄清无色溶液在-15℃下搅拌持续1h，然后升温至0℃并且通过添加1M水性HCl(150mL)进行猝灭。在升温至室温之后，将多个相分离并且用水和饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将所得的白色固体在45℃下在真空下干燥，以给出产物8a(39.11g，80％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.37(s,9H),3.10(s,3H),3.40-3.51(m,1H),3.51-3.61(m,1H),3.71(s,3H),4.50(br.d,1H),4.81(t,1H),6.76(br.d,1H)；MS(ES-API)：正离子模式249.0[M+H]+。
实例1b：(S)-叔-丁基(3-羟基-1-吗啉代-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯8b的制造
在-15℃下向Boc-L-丝氨酸(4.10g，19.98mmol)在二氯甲烷(36mL)中的悬浮液中添加吗啉(1.92g，22.00mmol)，随后添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC；3.22g，16.80mmol)。将所得的澄清无色溶液在-15℃下搅拌持续3h，然后通过添加1M水性HCl(20mL)进行猝灭。将多个相分离，用乙酸乙酯萃取水层，并且用30％KHCO3水溶液和水洗涤合并的有机层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过色谱法(硅胶，二乙基醚)纯化，给出呈透明无色油的产物8b(1.64g，30％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.45(s,9H),3.53-3.63(m,2H),3.63-3.76(m,7H),3.85(dd,1H),4.55-4.66(m,1H),5.67(br.d,1H)；MS(ES-API)：正离子模式275.3[M+H]+。
实例2a：从(S)-叔-丁基(3-羟基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基 甲酸酯8a制造(S)-叔-丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲 酸酯9
在-18℃下向(S)-叔-丁基(3-羟基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯8a(9.93g，40.00mmol)在四氢呋喃(49mL)中的溶液中添加在最高-15℃下的仲-丁基氯化镁溶液(2.0M，在二乙基醚中，40mL，80.00mmol)。在-18℃下搅拌持续10min之后，在最高-15℃下添加联苯基溴化镁溶液(0.5M，在四氢呋喃中，143mL，71.50mmol)。将反应混合物升温至0℃并且在此温度下搅拌持续1h，然后进一步升温至室温并且在此温度下搅拌持续另外3.5h。在冷却至-15℃之后，通过添加1M水性HCl(180mL)将反应混合物猝灭，然后用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，并且用乙酸乙酯反提水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)纯化，给出呈白色固体的产物9(6.53g，48％产率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.37(s,9H),3.66(m,1H),3.72-3.82(m,1H),4.87(t,1H),5.09-5.19(m,1H),7.05(d,1H),7.40-7.47(m,1H),7.47-7.56(m,2H),7.72-7.79(m,2H),7.84(m,2H),8.07(m,2H)；MS(ES-API)：正离子模式364.3[M+Na]+。
实例2b：从(S)-叔-丁基(3-羟基-1-吗啉代-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯8b制造 (S)-叔-丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯9
在-15℃下向(S)-叔-丁基(3-羟基-1-吗啉代-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯8b(1.21g，4.411mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加在最高-12℃下的异丙基氯化镁溶液(1.0M，在四氢呋喃中，8.8mL，8.800mmol)。在-15℃下搅拌持续5min之后，在最高-12℃下添加联苯基溴化镁溶液(0.5M，在四氢呋喃中，13.2mL，6.600mmol)。将反应混合物升温至室温并且在此温度下搅拌持续5h。在冷却至-10℃之后，通过添加1M水性HCl(10mL)将反应混合物猝灭，然后用乙酸乙酯和水稀释。用水洗涤有机层，并且用乙酸乙酯反提水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过色谱法(硅胶，二乙基醚)纯化，给出呈白色固体的产物9(0.75g，50％产率)。
对于分析数据，参见从以上化合物8a制备化合物9。
实例3：(R)-叔-丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯6 的制造
将10％Pd/C(10R39型，庄信万丰公司；40％干重负载，30mg干重，水分校正为约50％)和(S)-叔-丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯9在乙酸乙酯(3mL)中的悬浮液在25℃下在氢气(3巴压力)下进行氢化持续18h。将产物6通过过滤分离并且如果需要通过色谱法纯化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ2.30(d,4H),3.14(m,2H),3.73(s,3H),4.39(t,1H),7.32(m,2H),7.38(m,1H),7.44-7.52(m,2H),7.63-7.71(m,4H),8.41(br.s,3H)；MS(ES-API)：正离子模式256.2[M+H]+。

Claims (15)

1.一种具有式(II)的化合物或其盐
优选具有式(II-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-C7-烷氧基羰基、尤其是叔-丁氧基羰基。
3.一种用于通过以下方法制备具有式(II)的化合物或其盐
优选具有式(II-a)的化合物或其盐的方法
其中R1是氢或氮保护基团，
该以下方法包括使具有式(III)的化合物或其盐，
优选具有式(III-a)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，并且R2是CO-活化基团，
与联苯化合物反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R2是选自以下项的CO-活化基团：N,O-二甲基羟基氨基(N(Me)OMe)、二甲基氨基、吗啉基、咪唑基、-O-甲基、-O-乙基、氯、溴、新戊酰基和乙酰基，优选N,O-二甲基羟基氨基(N(Me)OMe)或吗啉基。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中该联苯基化合物是联苯金属试剂、优选联苯基卤化镁、尤其联苯基溴化镁。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中R2是N,O-二甲基羟基氨基(N(Me)OMe)或吗啉基并且该联苯化合物是联苯基卤化镁。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的方法，其中具有式(III)的化合物或其盐，
优选具有式(III-a)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，并且R2是选自N,O-二甲基羟基氨基(N(Me)OMe)和吗啉基的CO-活化基团，
是通过以下方法获得的：该以下方法包括使具有式(IV)的化合物或其盐，
优选具有式(IV-a)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，
与N,O-二甲基羟基胺或其盐、或吗啉或其盐反应
以形成希望的具有式(III)的羧酸酰胺。
8.一种用于将具有式(II)的化合物或其盐
优选具有式(II-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团，
转化成根据式(I)的化合物或其盐
优选具有式(I-a)的化合物或其盐的方法
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括该具有式(II)的化合物的苄型酮基的还原。
9.根据权利要求8所述的方法，其中该还原是在氢化条件下、优选通过使用氢和钯、特别是氢和钯炭来进行。
10.根据权利要求9或10所述的方法，其中该具有式(II)的化合物或其盐
优选该具有式(II-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团，
是根据权利要求3至7中任一项获得的。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中使该获得的具有式(I)的化合物或其盐，
优选具有式(I-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团，
通过包括TEMPO介导的氧化反应或与戴斯-马丁过碘烷的氧化的方法反应，以获得具有式(V)的化合物或其盐，
优选具有式(V-a)的化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团。
12.根据权利要求3至11中任一项所述的方法，其中R1在其存在的各个式中是氢或氮保护基团，该氮保护基团选自：C1-C6-烷基，其是未取代的或被三-C1-C6-烷基甲硅烷基C1-C7-烷氧基单取代、二取代、或三取代；C6-C10-芳基；或杂环基团，其是具有5至14个环原子以及1至4个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的单环、二环或三环的环系统；其中该芳环或该杂环基团是未取代的或被一个、两个或三个残基取代，该残基选自由以下各项组成的组：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基、和CF3；
C6-C10-芳基-C1-C2-烷氧基羰基；C1-C10-烯氧基羰基；C1-C6-烷基羰基；C6-C10-芳基羰基；C1-C6-烷氧基羰基；C6-C10-芳基-C1-C6-烷氧基羰基；烯丙基；肉桂基；磺酰基；次磺酰基；琥珀酰亚胺基和甲硅烷基，
其中各个甲硅烷基是SiR11R12R13基团，其中R11、R12和R13彼此独立地是C1-C7-烷基、C6-C10-芳基或苯基-C1-C4-烷基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R1在其存在的各个式中是氮保护基团C1-C7-烷氧基羰基，优选叔-丁氧基羰基。
14.一种用于制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法，该方法包括通过如权利要求2至13中任一项所定义的方法制造具有式(I)的化合物或其盐、具有式(II)的化合物或其盐、或具有式(V)的化合物或其盐。
15.根据权利要求1或2所述的化合物在NEP-抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或NEP-抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的合成中的用途。
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