TWI770841B - 作為組蛋白脫乙醯基酶６抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種具有組蛋白脫乙醯基酶6抑制劑(HDAC6)抑制活性的新穎化合物、以及其異構體或其醫藥學上可接受的鹽；其在製備治療藥物的用途；包含其的醫藥組合物及使用所述醫藥組合物的治療方法；以及其製備方法。根據本發明所述的新穎化合物、其異構體或其醫藥學上可接受的鹽，其具有HDAC6抑制活性，對預防或治療HDAC6所介導的疾病有效，所述疾病包括癌症、發炎性疾病、自身免疫疾病、神經系統疾病或神經退化性疾病。

Description

作為組蛋白脫乙醯基酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物
相關申請案的交互參照
本申請主張2020年2月25日提交的韓國申請案號KR10-2020-0023251的優先權之利益。藉由引用將上述申請案的全部內容併入本文中。
本發明係涉及一種具有組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構物、其醫藥學上可接受的鹽；其用於製備治療藥物的用途；使用其的治療方法；包含其的醫藥組合物；以及其製備方法。
細胞中的轉譯後修飾(Post-translational modification)，例如乙醯化，是生物過程中心非常重要的調控模組，且受到多種酶的嚴格控制。組蛋白是組成染色質(chromatin)的核心蛋白質，充當纏繞DNA的線軸以幫助DNA縮合(condensation)。此外，組蛋白的乙醯化及脫乙醯化之間的平衡在基因表達中起著非常重要的作用。
組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)是去除構成染色質的組蛋白賴胺酸殘基的乙醯基的酶，已知這些酶與基因沉默相關並誘導細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫調節、細胞死亡等(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308)。此外，據報導，抑制HDAC酶功能，包含藉由降低體內與癌細胞存活相關因子的活性並活化體內癌細胞死亡相關因子的活性，可誘導癌細胞死亡(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625)。
在人類中，已知有18種HDAC，根據其與酵母HDAC的同源性分為四類。在此可將使用鋅作為輔助因子的11種HDAC分為三類，即I類(HDAC1、2、3及8)，II類(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)以及IV類(HDAC11)。此外，7種III類的HDAC(SIRT 1-7)是使用NAD+ 代替鋅作為輔助因子(Bolden et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2006, 5(9), 769-784)。
各種HDAC抑制劑處於臨床前或臨床開發階段，但是直到現在，只有非選擇性HDAC抑制劑被稱為抗癌藥，其中伏立諾他(vorinostat, SAHA)及羅米地辛(romidepsin, FK228)已被批准作為皮膚T細胞淋巴瘤的治療藥物，且帕比司他(panobinostat, LBH-589)已被批准作為多發性骨髓瘤的治療藥物；然而，通常已知非選擇性HDAC抑制劑在高劑量下會引起副作用，例如疲勞及噁心等(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767)。據報導，這些副作用是由對I類HDAC的抑制所引起的，由於這些副作用，非選擇性HDAC抑制劑在除了抗癌劑以外的其他領域的藥物開發中受到限制(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21)。
同時，據報導，選擇性抑制II類HDAC可能不會顯示出在抑制I類HDAC時出現的毒性，在開發選擇性II類HDAC抑制劑的情況下，則有可能解決例如毒性等非選擇性HDAC抑制劑的副作用；因此，選擇性HDAC抑制劑具有開發成為各種疾病的有效治療劑的潛力(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701)。HDAC6是IIb類HDAC之一，主要存在於細胞質中，並且已知與包括微管蛋白(tubulin protein)在內的許多非組蛋白基質(HSP90、皮質激素等)脫乙醯化有關(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，且鋅指結構域(zinc-finger domain)的C端可與泛素化蛋白(ubiquitinated protein)結合。由於HDAC6具有大量的非組蛋白蛋白質作為基質，因此已知在多種疾病如癌症、發炎性疾病、自身免疫性疾病、神經系統疾病以及神經退化性疾病等中起重要作用(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8)。
各種HDAC抑制劑的共同結構特徵是它們由一個端蓋基團(cap group)、一個連接基團(linker group)以及一個鋅結合基團(zinc-binding group, ZBG)組成，如以下伏立諾他的結構所示。許多研究人員已藉由端蓋基團及連接基團的結構修飾來研究酶的抑制活性及選擇性；在這些基團中，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性中起了更重要的作用(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978)。
Figure 02_image003
大多數鋅結合基團是異羥肟酸或苯甲醯胺，其中異羥肟酸衍生物顯示出強的HDAC抑制作用，但存在諸如生物利用度低以及脫靶(off-target)活性嚴重的問題。由於苯甲醯胺包含苯胺，因此存在可能在體內引起有毒代謝產物的問題(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication)。
因此，有需要開發一種選擇性抑製劑HDAC6，其具有改善的生物利用度的鋅結合基團且不引起副作用，同時不像非選擇性抑製劑具有副作用，以治療癌症、發炎性疾病、自身免疫性疾病、神經系統疾病以及神經退化性疾病等。
所欲解決之問題
本發明的目的在於提供一種具有選擇性組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明的另一目的在於提供一種醫藥組合物，其包含具有選擇性HDAC6抑制活性的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明的又一目的在於提供一種具有選擇性組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽的製備方法。
本發明的又一目的在於提供一種醫藥組合物，其包括用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)介導的疾病的化合物，所述疾病包括傳染性疾病；腫瘤；內分泌、營養及代謝性疾病；精神及行為障礙；神經系統疾病；眼睛及其相關疾病；循環系統疾病；呼吸疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼及結締組織疾病；或先天性畸形、變異；或染色體異常。
本發明的又一目的在於提供所述化合物在製備用於預防或治療HDAC6介導的疾病的藥物中的用途。
本發明的又一目的在於提供一種治療HDAC6介導的疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的包含上述化合物的組合物。 解決問題之技術手段
本發明人發現了具有組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性以抑制或治療HDAC6介導的疾病的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物，從而完成了本發明。
1,3,4-㗁二唑衍生物化合物
在一整體方面，本發明提供由以下化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽：
[化學式I]
Figure 02_image001
在上述的化學式I中，
L1 、L2 以及L3 各自獨立地為-(C0 -C2 烷基)-；
a、b、以及c各自獨立地為N或CR4 ，其中a、b以及c不同時為N，且R4 為-H、-X或-O(C1 -C4 烷基)；
Z為N、O、S或不存在；其中當Z不存在時，R2 也不存在，且L2 及L3 為直接連接；
R1 為-CH2 X或-CX3 ；
R2 為-H、-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)RA 、-C(=O)-ORB 或-C(=O)-NRC RD ；其中當Z為O或S時，R2 不存在；
RA 為-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、芳基、雜芳基、-NRA1 RA2 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
；
RB 至RD 各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-C(=O)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、芳基或雜芳基；
Y為N、CH、O或S(=O)2 ；
當Y為N、或CH，RY1 至RY4 各自獨立地為-H、-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-NRA3 RA4 、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基、-(C1 -C4 烷基)-芳基、雜芳基、-(C1 -C4 烷基)-雜芳基、胺基保護基或
Figure 02_image013
；其中-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)以及-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；芳基、-(C1 -C4 烷基)-芳基、雜芳基以及-(C1 -C4 烷基)-雜芳基中的至少一個H可被-(C1 -C4 烷基)、-O-(C1 -C4 烷基)、-X、-OH或-CF3 取代；-(C2 -C6 雜環烷基)、雜芳基或-(C1 -C4 烷基)雜芳基在其環中可含有N、O或S原子；以及W為NH、CH2 或O；
當Y為O或-(=O)2 時，RY1 至RY4 不存在；m及n各自獨立地為1、2或3的整數；
Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；
R3 為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基及雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、CF3 、CF2 H、OCF3 、-NRA5 RA6 、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基取代；
RA1 至RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及
X為F、Cl、Br或I。
根據本發明的一實施例，
在上述的化學式I中，
L1 、L2 及L3 各自獨立地為-(C0 -C1 烷基)-；
a、b及c各自獨立地為N或CR4 ，其中a、b以及c不同時為N，且R4 為-H或-X；
Z為N、O或不存在，其中當Z不存在時，R2 也不存在，且L2 及L3 為直接連接；
R1 為-CH2 X或-CX3 ；
R2 為-H、-(C1 -C4 烷基)或-C(=O)RA ；其中當Z為O時，R2 不存在；
RA 為-NRA1 RA2 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
；
Y為N、CH、O或S(=O)2 ；
當Y為N或CH時，RY1 至RY4 各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-NRA3 RA4 、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基、雜芳基或
Figure 02_image013
；其中-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)以及-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；芳基或雜芳基中的至少一個H可被-(C1 -C4 烷基)、-O-(C1 -C4 烷基)、-X、-OH或-CF3 取代；-(C2 -C6 雜環烷基)或雜芳基在其環中可含有N、O或S原子；以及W為NH、CH2 或O；
當Y為O或-S(=O)2 時，RY1 至RY4 不存在；
m及n各自獨立地為1或2的整數；
Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；
R3 為-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-O(C1 -C4 烷基)、-CF3 、-CF2 H、-OCF3 、-NRA5 RA6 、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基取代；
RA1 至RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及
X可為F、Cl或Br。
此外，根據本發明的另一實施例，
在上述的化學式I中，
L1 及L3 各自獨立地為-(C0 烷基)-；
L2 為-(C1 烷基)-；
a、b及c各自獨立地為CR4 ，其中R4 為-H或-X；
Z為N、O或不存在，其中當Z不存在時，R2 也不存在，且L2 及L3 為直接連接；
R1 為-CF2 H或-CF3 ；
R2 為-H或-C(=O)-RA ，其中當Z為O時，R2 不存在；
RA 為
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
；
Y為N；
RY1 至RY4 各自獨立地為-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-NRA3 RA4 、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、雜芳基或
Figure 02_image013
；其中-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)以及-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；-(C2 -C6 雜環烷基)在其環中可含有N、O或S原子；以及W為CH2 或O；
m及n各自獨立地為1或2的整數；
Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；
R3 為-(C3 -C7 環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C3 -C7 環烷基)、金剛烷基、芳基以及雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-CF3 、或-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)取代；
RA1 至RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及
X可為F或Cl。
此外，根據本發明的又一實施例，
在上述化學式I中，
L1 、L2 或L3 各自獨立地為-(C0 -C1 烷基)-；
a、b及c各自獨立地為N或CR4 ，其中a、b以及c不同時為N，且R4 為-H或-X；
Z為N；
R1 為-CH2 X或-CX3 ；
R2 為-C(=O)-RA ；
RA 為
Figure 02_image005
或
Figure 02_image009
；
Y為N、CH、O或S(=O)2 ；
當Y為N或CH時，RY1 及RY3 各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-NRA3 RA4 、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基、雜芳基或
Figure 02_image013
；其中-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)以及-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；芳基或雜芳基中的至少一個H可被-(C1 -C4 烷基)、-O-(C1 -C4 烷基)、-X、-OH或-CF3 取代；-(C2 -C6 雜環烷基)或雜芳基在其環中可含有N、O或S原子；以及W為NH、CH2 或O；
當Y為O或-S(=O)2 時，RY1 及RY3 不存在；
m及n各自獨立地為1或2的整數；
Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；
R3 為-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-O(C1 -C4 烷基)、-CF3 、-CF2 H、-OCF3 、-NRA5 RA6 、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基取代；
RA3 至RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及
X可為F、Cl或Br。
此外，根據本發明的另一實施例，
在上述的化學式I中，
L1 、L2 及L3 各自獨立地為-(C0 -C1 烷基)-；
a、b及c各自獨立地為N或CR4 ，其中a、b以及c不同時為N，且R4 為-H或-X；
Z為N；
R1 為-CH2 X或-CX3 ；
R2 為-C(=O)-RA ；
RA 為-NRA1 RA2 、
Figure 02_image007
或
Figure 02_image011
；
m及n各自獨立地為1或2的整數；
Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；
當Y為N或CH時，RY2 及RY4 各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-NRA3 RA4 、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基；其中-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)以及-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；芳基或雜芳基中的至少一個H可被-(C1 -C4 烷基)、-O-(C1 -C4 烷基)、-X、-OH或-CF3 取代；以及-(C2 -C6 雜環烷基)或雜芳基在其環中可含有N、O或S原子；
當Y為O或-S(=O)2 時，RY2 及RY4 不存在；
R3 為-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-O(C1 -C4 烷基)、-CF3 、-CF2 H、-OCF3 、-NRA5 RA6 、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基取代；
RA1 至RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及
X可為F、Cl或Br。
此外，根據本發明的另一實施例，
在上述的化學式I中，
L1 、L2 及L3 各自獨立地為-(C0 -C1 烷基)-；
a、b及c各自獨立地為N或CR4 ，其中a、b以及c不同時為N，且R4 為-H或-X；
Z為N、O或不存在，其中當Z不存在時，R2 也不存在，且L2 及L3 為直接連接；
R1 為-CH2 X或-CX3 ；
R2 為-H、-(C1 -C4 烷基)，其中當Z為O時，R2 不存在；
R3 為-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-O(C1 -C4 烷基)、-CF3 、-CF2 H、-OCF3 、-NRA5 RA6 、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基取代；
RA5 及RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及
X可為F、Cl或Br。
本發明化學式I表示的具體化合物如下表1所示：
表1
實施例 化合物 結構 實施例 化合物 結構
1 3009
Figure 02_image015
 2 3585
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3 3586
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 4 3587
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5 3588
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 6 3589
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7 3590
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 8 3591
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9 3592
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 10 3593
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11 3594
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13 3596
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 14 3668
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15 3669
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 16 3670
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 18 3672
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 20 3674
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21 3675
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 22 3676
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 24 3678
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25 3679
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 26 3719
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27 3720
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 28 3721
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 30 3723
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31 3724
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33 3782
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39 4035
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 40 4036
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41 4037
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43 4039
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 44 4040
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45 4041
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 46 4042
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47 4043
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 48 4044
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49 4045
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 50 4046
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51 4047
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 52 4048
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53 4049
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 54 4083
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55 4084
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57 4086
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 58 4087
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59 4088
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 60 4089
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61 4090
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 62 4091
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63 4092
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 64 4093
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65 4094
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 66 4095
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69 4098
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 70 4099
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71 4100
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 72 4101
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73 4102
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 74 4103
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 78 4118
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79 4119
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 80 4120
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81 4121
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 82 4122
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83 4123
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 84 4124
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85 4125
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 86 4126
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87 4127
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 88 4128
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89 4129
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 90 4130
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 92 4132
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93 4137
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 94 4138
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95 4139
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 96 4140
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97 4141
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 98 4142
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99 4143
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 100 4144
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101 4145
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103 4147
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 104 4149
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105 4150
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 106 4151
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107 4152
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109 4154
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 110 4155
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111 4156
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 112 4157
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113 4158
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 114 4159
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115 4160
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119 4164
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 120 4165
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129 4174
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133 4188
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 134 4189
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135 4190
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137 4192
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145 4200
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 150 4205
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 152 4207
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153 4618
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 154 4619
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155 4620
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 156 4621
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157 4625
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 158 6892
Figure 02_image328
根據本發明的一實施例，本發明化學式I表示的具體化合物可如下表2所示：
表2
實施例 化合物 結構 實施例 化合物 結構
33 3782
Figure 02_image078
 34 3783
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40 4036
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 75 4115
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76 4116
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 77 4117
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78 4118
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80 4120
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 95 4139
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 97 4141
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 145 4200
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146 4201
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 153 4618
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154 4619
Figure 02_image320
根據本發明的另一實施例，本發明化學式I表示的具體化合物可如下表3所示：
表3
實施例 化合物 結構 實施例 化合物 結構
35 3784
Figure 02_image082
 36 3785
Figure 02_image084
37 4033
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 38 4034
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39 4035
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58 4087
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158 6892
Figure 02_image328
根據本發明的又一實施例，本發明化學式I表示的具體化合物可如下表4所示：
表4
實施例 化合物 結構 實施例 化合物 結構
1 3009
Figure 02_image015
 2 3585
Figure 02_image017
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 32 3725
Figure 02_image076
在本發明中，醫藥學上可接受的鹽是指在製藥工業中通常使用的鹽，例如，可以包括由鈣、鉀、鈉及鎂等製備的無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸及硫酸等製備的無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳醣醛酸、谷胺酸、戊二酸、葡醣醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等製備的有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及萘磺酸等製備的磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、賴胺酸等製備的胺基酸鹽；以由用三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等製備的胺鹽，但是本發明中所指的鹽類型不受上面列出的這些鹽所限制。
本發明中較佳的鹽包括鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、溴酸鹽、馬來酸鹽或酒石酸鹽。
由本發明的化學式I表示的化合物可包含一個或多個不對稱碳，從而能夠以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物以及每種非對映異構體的形式存在。這些異構體可使用常規技術分離，例如，藉由分散(partitioning)，例如藉由管柱層析法、HPLC等分離由化學式I表示的化合物。或者，可使用光學純的起始原料及/或具有已知排列的試劑以立體化學合成由化學式I表示的每種化合物的立體異構體。
1,3,4-㗁二唑衍生物化合物的製備方法
本發明提供了一種由化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽的製備方法。
在本發明中，製備由化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽的較佳方法與下面的反應流程1至4相同，其中所述方法還包括被修改為對本領域技術人員顯而易見的水準的製備方法。
反應流程1
Figure 02_image483
反應流程1中，化合物1-1與1,3-二氯丙烷-2-酮反應合成雙環化合物1-2，其後藉由各種官能基團取代合成化合物1-3，再與肼反應合成醯肼化合物1-4；最後與二氟乙酸酐進行環化反應，合成標題化合物1-5。
藉由上述反應流程製備的化合物為化合物3009。
反應流程2
Figure 02_image485
反應流程2中，化合物2-1作為保護基引入化合物1-1中合成，接著與肼反應合成醯肼化合物2-2；與氟代乙酸酐進行環化反應合成化合物2-3，接著在酸性環境下脫去保護基合成化合物2-4；藉由與1,3-二氯丙烷-2-酮反應合成雙環化合物2-5，並與各種官能基團反應合成標題化合物2-6。
藉由上述反應流程製備的化合物為化合物3585、3586、3587、3588、3589、3590、3591、3592、3593、3594、3595、3596、3668、36709、3590、367、36、36、736、3736 、3677、3678、3679、3719、3720、3721、3722、3723、3724以及3725。
反應流程3
Figure 02_image487
反應流程3為合成具有醯胺結構化合物的方法，其中反應流程2中合成的化合物2-6在鹼性環境下與具有乙醯氯官能基團的化合物3-2反應，合成化合物3-3；在酸性環境下去除保護基團合成化合物3-4，並與各種官能基團反應合成標題化合物3-5。
藉由上述反應流程製備的化合物為化合物3782、3783、4115、4116、4117、4118、4119、4120、4121、4122、4123、4124、4125、4126、4127、4128、4129、4130、4131、4132、4137、4138、4139、4140、4141、4142、4143、4144、4145、4146、4147、4148、4150、4151、4152、4153、4154、4155、4156、4157、4158、4159、4160、4161、4162、4163、4164、4165、4166、4167、4168、4169、4170、4171、4172、4173、4174、4175、4176、4177、4188、4189、4190、4191、4192、4193、4194、4195、4196、4197、4198、4199、4200、4201、4202、4203、4204、4205、4206、4207、4618以及4619。
反應流程4
Figure 02_image489
反應流程4為合成具有脲結構化合物的方法，其中反應流程2中合成的化合物2-6在鹼性環境下與三光氣及胺類化合物反應合成化合物4-1；在酸性環境下去除保護基團合成化合物4-2，並與各種官能基團反應合成標題化合物4-3。
藉由上述反應流程製備的化合物為化合物3784、3785、4033、4034、4035、4036、4037、4038、4039、4040、4041、4042、4043、4044、4045、4046、4047、4048、4049、4083、4084、4085、4086、4087、4088、4089、4090、4091、4092、4093、4094、4095、4096、4097、4098、4099、4100、4101、4102、4103、4620、4621、4625以及6892。
包含1,3,4-㗁二唑衍生物化合物的組合物、其用途以及使用其的治療方法
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的醫藥組合物，其包含由以下化學式I表示的化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽作為活性成分：
[化學式I]
Figure 02_image001
化學式I與前文所述定義相同。
藉由選擇性抑制組蛋白脫乙醯基酶6，本發明的醫藥組合物在預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病中展示出顯著效果。
組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病包括傳染病，例如朊病毒病；腫瘤，例如良性腫瘤(例如骨髓增生異常綜合徵)或惡性腫瘤(例如多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、結腸直腸癌、結腸癌、前列腺癌、泌尿道上皮細胞癌、乳腺癌、黑素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、頭頸癌、口腔癌或神經膠質瘤)；內分泌、營養及代謝性疾病，例如威爾遜氏病、澱粉樣變性病或糖尿病；精神及行為障礙，例如抑鬱症或瑞特氏綜合徵；神經系統疾病，例如中樞神經系統萎縮(例如亨廷頓氏病、脊髓性肌萎縮症(SMA)、脊髓小腦性共濟失調(SCA)，神經退化性疾病(例如阿茲海默症)、運動障礙(例如帕金森氏症)、神經病(例如，遺傳性神經病(Charcot-Marie-Tooth疾病)、偶發性神經病、發炎性神經病、藥物引起的神經病、運動神經病(例如肌萎縮性側索硬化(ALS))或中樞神經系統脫髓鞘(例如多發性硬化(MS))；眼睛及其相關疾病，例如葡萄膜炎；循環系統疾病，例如心房纖維性顫動、中風等；呼吸系統疾病，例如哮喘；消化系統疾病，例如酒精性肝病，發炎性腸病，克羅恩氏病，潰瘍性腸病等；皮膚及皮下組織疾病，例如牛皮癬；肌肉骨骼及結締組織疾病，例如類風濕關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)等；或先天性畸形、變異及染色體異常(例如常染色體顯性多囊腎病)，也包括與組蛋白脫乙醯基酶功能異常有關的症狀或疾病。
醫藥學上可接受的鹽與上述本發明化學式I表示的化合物的醫藥學上可接受的鹽相同。
除了化學式I表示的化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽以外，本發明的醫藥組合物還可包含一種或多種醫藥學上可接受的載體用於給藥。醫藥學上可接受的載體可藉由將鹽水、無菌水、林格氏溶液、緩衝鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇及一種或多種這些成分，以及必要時可加入其他常規添加劑例如抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑等。此外，可藉由進一步添加稀釋劑、分散劑、表面活性劑、黏合劑以及潤滑劑，以配製成可注射製劑例如水溶液、懸浮液、乳劑等，以及丸劑，膠囊，顆粒劑或片劑。因此，本發明的組合物可為貼劑、液體、丸劑、膠囊、顆粒、片劑、栓劑等。這些製劑可以藉由本領域中用於製劑的常規方法或藉由Remington's Pharmaceutical Science,Mack Publishing Company, Easton PA(最新版)中公開的方法製備，並根據各自的疾病或成分配製成各種製劑。
本發明的組合物可根據所需方法經口服或腸胃外給藥(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)，且劑量範圍根據患者的體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、給藥時間、給藥方法、排泄率以及疾病的嚴重性等；由本發明的化學式I表示的化合物的日劑量可為約1至1000mg/kg，較佳地為5至100mg/kg，並可以一天給藥一次或一天給藥多次。
本發明的醫藥組合物除了由以上化學式I表示的化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽之外，還可以包含一種或多種表現出相同或相似藥物作用的活性成分。
本發明提供一種預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的化學式I表示的化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明中使用的術語「治療有效量」是指有效預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的化學式I表示的化合物的量。
此外，本發明提供一種藉由將化學式I表示的化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽施用給包括人在內的哺乳動物來選擇性抑制HDAC6的方法。
本發明的預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的方法還包括在症狀發作之前施用化學式I表示的化合物以治療疾病本身，而且還可抑制或避免其症狀。在疾病的治療中，特定活性成分的預防或治療劑量將根據疾病或病症的性質、嚴重程度以及活性成分的給藥途徑而變化；劑量及劑量頻率將根據患者的年齡、體重及反應而變化。考慮到這些因素是理所當然的，本領域普通技術人員可以容易地選擇合適的劑量方案。此外，本發明的預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的方法可進一步包括將治療有效量之用於治療其疾病的另外的活性劑與化學式I表示的化合物一起給藥，其中所述另外的活性劑可與化學式I表示的化合物一起展示協同或輔助作用。
本發明的目的還關於提供由以上化學式I表示的化合物、其光學異構物或其醫藥學上可接受的鹽在製備用於治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物中的用途；可將上述由化學式I表示之用於製備藥物的化合物與可接受的佐劑、稀釋劑、載體等混合，並可與其他活性劑製成複合製劑以具有活性成分的協同作用。
只要在本發明的用途，組合物和處理方法中彼此不一致，就可以均等地使用。
發明效果
本發明的上述化學式I表示的化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽能夠選擇性地抑制組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)，從而對HDAC6介導的疾病具有非常優異的預防或治療作用。
在下文中，將藉由實施例及實驗例以更詳細地描述本發明。然而，它們僅是本發明的示例，且本發明的範圍不限於此。
1,3,4-㗁二唑衍生物的製備
由化學式I表示的化合物的具體製備方法如下。
實施例1：化合物3009的合成，2-(2-苄基咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
步驟1：2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image492
將2-胺基異菸酸甲酯(1.000g，6.572mmol)及1,3-二氯丙烷-2-酮(1.085g，8.544mmol)溶解在乙醇(5mL)/1,2-二甲氧基乙烷(6mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時，並進一步在90℃下攪拌16小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至70%)純化並濃縮以獲得米色固體狀標題化合物(0.200g，13.5%)。
步驟2：2-苄基咪唑並[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image494
將步驟1中製備的2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(0.200g，0.890mmol)、苯基硼酸(0.217g，1.781mmol)、雙(三苯基)膦二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.062g，0.089mmol)以及碳酸鉀(0.369g，2.671mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(8mL)/水(2mL)中，並將所得溶液在105℃下攪拌16小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至70%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.076g，32.1%)。
步驟3：2-苄基咪唑並[1,2-a]吡啶-7-碳醯肼的合成
Figure 02_image496
將步驟2中製備的2-苄基咪唑並[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(0.075g，0.282mmol)及單水合肼(0.068mL，1.408mmol)在室溫下溶在乙醇(5mL)中，並將所得溶液加熱回流16小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.074g，98.7%)。
步驟4：化合物3009的合成
Figure 02_image498
將步驟3中製備的2-苄基咪唑並[1,2-a]吡啶-7-碳醯肼(0.065g，0.244mmol)及咪唑(0.050g，0.732mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，並在室溫下加入2,2-二氟乙酸酐(0.152mL，1.220mmol)，加熱回流16小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至60%)純化並濃縮以獲得亮紅色固體狀標題化合物(0.030g，37.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 5H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 327.2 (M+ + 1)。
實施例2：化合物3585的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-(3-氟苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
步驟1：2-((叔丁氧基羰基)胺基)異菸酸甲酯的合成
Figure 02_image500
在室溫下將2-胺基異菸酸甲酯(20.000g，131.449mmol)及二碳酸二叔丁酯(37.295g，170.884mmol)溶解在叔丁醇(800mL)中，所得溶液在60℃下攪拌16小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；過濾沉澱的固體，用乙醇洗滌並乾燥以獲得白色固體狀標題化合物(26.000g，78.4%)。
步驟2：(4-(肼羰基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯的合成
Figure 02_image502
在室溫下將步驟1中製備的2-((叔丁氧基羰基)胺基)異菸酸甲酯(26.000g，103.064mmol)及單水合肼 (100.182mL，2.061mmol)溶解在甲醇(800mL)中，所得溶液在相同溫度下攪拌16小時；將甲醇(500mL)加入所得產物中，其後藉由塑膠過濾器過濾以獲得有機層，並將所得有機層濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(25.000g，96.2%)。
步驟3：(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯的合成
Figure 02_image504
將步驟2中製備的(4-(肼羰基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯(20.000g，79.280mmol)及三乙胺(55.250mL，396.401mmol)溶解在四氫呋喃(600mL)中，並於室溫下加入2,2-二氟乙酸酐(49.281mL，396.401mmol)加熱回流16小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，其後用乙酸乙酯萃取；有機層用飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；將乙酸乙酯(40mL)及己烷(200mL)倒入濃縮液中，懸浮並過濾得到固體，所得固體用己烷洗滌並乾燥以獲得白色固體狀標題化合物(11.500g，46.5%)。
步驟4：4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
Figure 02_image506
將步驟3中製備的(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯(11.500g，36.826mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中，在0℃加入三氟乙酸(28.199mL，368.259mmol)，並在室溫下攪拌4小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)倒入濃縮物中並懸浮，其後過濾得到固體；所得固體用水洗滌並乾燥以獲得白色固體狀標題化合物(7.500g，96.0%)。
步驟5：2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑的合成
Figure 02_image508
將步驟4中製備的4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-胺(7.500g，35.351mmol)、1,3-二氯丙烷-2-酮(6.732g，53.026mmol)以及碳酸氫鈉(14.848g，176.753mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(250mL)中，所得溶液加熱回流16小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；反應混合物藉由塑膠過濾器過濾除去固體，濾液藉由管柱層析法(二氧化矽，80g/匣；乙酸乙酯/己烷=10%至90%)純化並濃縮以獲得米色固體狀標題化合物(7.000g，69.6%)。
步驟6：化合物3585的合成
Figure 02_image510
將步驟4中製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.049 g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.023g，38.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.27-8.19 (m, 1H), 8.10 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (td,J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.05 (dt,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00-6.70 (m, 3H), 4.13 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 345.9 (M+ + 1)。
實施例3：化合物3586的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-(4-氟苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image512
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.049g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.030g，49.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37-8.29 (m, 1H), 8.18 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.10-6.81 (m, 3H), 4.20 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 346.0 (M+ + 1)。
實施例4：化合物3587的合成，2-(2-(3,4-二氟苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image514
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(0.055g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.033g，51.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38-8.29 (m, 1H), 8.21 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21-6.81 (m, 4H), 4.19 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 364.0 (M+ + 1)。
實施例5：化合物3588的合成，2-(2-(2,4-二氟苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image516
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(0.055g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.031g，48.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37-8.29 (m, 1H), 8.20 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.7, 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.11-6.80 (m, 3H), 4.22 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 364.0 (M+ + 1)。
實施例6：化合物3589的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-(4-甲基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image518
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、對甲苯基硼酸(0.048g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.028g，46.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.39-8.28 (m, 1H), 8.15 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 341.3 (M+ + 1)。
實施例7：化合物3590的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-(4-甲基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image520
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(0.053g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.015g，24.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29-8.16 (m, 1H), 8.06 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (t,J = 4.3 Hz, 3H), 7.00-6.71 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 356.9 (M+ + 1)。
實施例8：化合物3591的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-(4-三氟甲基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image522
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、((4-三氟甲基)苯基)硼酸(0.067g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.029g，41.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.40-8.27 (m, 1H), 8.20 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 394.7 (M+ + 1)。
實施例9：化合物3592的合成，1-(4-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)乙烷-1-酮
Figure 02_image524
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、(4-乙醯苯基)硼酸(0.058g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.021g，32.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.35-8.30 (m, 1H), 8.19 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.70 (ddd,J = 12.0, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 369.3 (M+ + 1)。
實施例10：化合物3593的合成，2-(2-(4-氯苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image526
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.055g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.012g，18.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (q,J = 0.8 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 362.9 (M+ + 1)。
實施例11：化合物3594的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-(3-異丙基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image528
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、(3-異丙基苯基)硼酸(0.058g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.032g，49.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.17 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.23 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.92 (p,J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d,J = 6.9 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 370.0 (M+ + 1)。
實施例12：化合物3595的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-(4-(甲基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image530
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、(4-(甲基磺磺基)苯基)硼酸(0.070g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.033g，46.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.56 (td,J = 6.6, 1.8 Hz, 3H), 7.49 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.06 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 405.1 (M+ + 1)。
實施例13：化合物3596的合成，2-(2-(苯並[d][1,3]二氧戊環-5-基甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image532
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、苯並[d][1,3]二氧戊環-5-基硼酸(0.058g，0.351mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.012g，0.018mmol)以及碳酸鉀(0.073g，0.527mmol)在室溫下溶解在1,4-二噁烷(4mL)/水(1mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌1小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得粉紅色固體狀標題化合物(0.041g，63.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10-6.77 (m, 4H), 5.96 (s, 2H), 4.15 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 372.0 (M+ + 1)。
實施例14：化合物3668的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯胺
Figure 02_image534
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、苯胺(0.024mL，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.050g，83.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.80-6.70 (m, 3H), 4.62 (d,J = 0.8 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 342.9 (M+ + 1)。
實施例15：化合物3669的合成，1-(3-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基)苯基)乙烷-1-酮
Figure 02_image536
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、間甲苯胺(0.036g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.040g，59.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38-8.29 (m, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.57 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.11-6.82 (m, 2H), 4.68-4.64 (m, 2H), 2.59 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 385.0 (M+ + 1)。
實施例16：化合物3670的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺
Figure 02_image538
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、間甲苯胺(0.036g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.040g，59.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.18-6.76 (m, 2H), 6.54-6.32 (m, 3H), 4.59 (d,J = 0.8 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 360.9 (M+ + 1)。
實施例17：化合物3671的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氟苯胺
Figure 02_image540
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、3-氟苯胺(0.029g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.024g，38.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.11-6.80 (m, 2H), 6.52 (ddd,J = 12.5, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 6.42 (ddd,J = 8.9, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 0.8 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 378.1 (M+ + 1)。
實施例18：化合物3672的合成，3-氯-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-氟苯胺
Figure 02_image542
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、3-氯-4-氟苯胺(0.038g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.041g，59.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.10-6.80 (m, 2H), 6.73 (dd,J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 6.57 (ddd,J = 8.9, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 0.8 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 396.0 (M+ + 1)。
實施例19：化合物3673的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
Figure 02_image544
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(0.042g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.029g，40.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36 (dt,J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 6.97 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 411.0 (M+ + 1)。
實施例20：化合物3674的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯胺
Figure 02_image546
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、4-(甲基磺醯基)苯胺(0.042g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.034g，46.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.69 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 4.66 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 420.3 (M+ + 1)。
實施例21：化合物3675的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-胺
Figure 02_image548
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、吡啶-3-胺(0.025g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.037g，61.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.17-6.82 (m, 3H), 4.62 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 343.1 (M+ + 1)。
實施例22：化合物3676的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)- 6-氟吡啶-3-胺
Figure 02_image550
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、6-氟吡啶-3-胺(0.030g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.033g，52.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (dt,J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.66 (dd,J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (ddd,J = 8.8, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.79 (ddd,J = 8.7, 3.4, 0.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 362.1 (M+ + 1)。
實施例23：化合物3677的合成，(3s,5s,7s)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)金剛烷-1-胺
Figure 02_image552
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、(3s,5s,7s)-金剛烷-1-胺(0.040g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至25%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.023g，32.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (p,J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.18-2.09 (m, 3H), 1.84 (d,J = 2.9 Hz, 6H), 1.70 (q,J = 12.8 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 399.8 (M+ + 1)。
實施例24：化合物3678的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)環己胺
Figure 02_image554
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、環己胺(0.026g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至25%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.024g，39.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.61 (tt,J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.01 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.39-1.13 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 347.7 (M+ + 1)。
實施例25：化合物3679的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-甲基苯胺
Figure 02_image556
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、間甲苯胺(0.028g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.032g，51.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (p,J = 0.8 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.14-6.77 (m, 2H), 6.63-6.50 (m, 3H), 4.60 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 356.2 (M+ + 1)。
實施例26：化合物3719的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-(苯氧基甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image558
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040g，0.141mmol)、苯酚(0.019mL，0.211mmol)以及碳酸鉀(0.039g，0.281mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.032g，66.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.60 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.12-6.81 (m, 4H), 5.39-5.35 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 342.7 (M+ + 1)。
實施例27：化合物3720的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-((間甲苯氧基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image560
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040g，0.141mmol)、間甲酚(0.023g，0.211mmol)以及碳酸鉀(0.039g，0.281mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.037g，73.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (dd,J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-6.78 (m, 4H), 5.36 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 356.7 (M+ + 1)。
實施例28：化合物3721的合成，1-(3-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基) 甲氧基)苯基)乙烷-1-酮
Figure 02_image562
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040g，0.141mmol)、1-(3-羥基苯基)乙烷-1-酮(0.029g，0.211mmol)以及碳酸鉀(0.039g，0.281mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.010g，18.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.74 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.05-6.74 (m, 3H), 5.33 (d,J = 0.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 384.8 (M+ + 1)。
實施例29：化合物3722的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-((3-氟苯氧基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image564
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040g，0.141mmol)、3-氟苯酚(0.024g，0.211mmol)以及碳酸鉀(0.039g，0.281mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.036g，71.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.11-6.68 (m, 4H), 5.35 (d,J = 0.8 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 360.7 (M+ + 1)。
實施例30：化合物3723的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-((3,4-二氟苯氧基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image566
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040g，0.141mmol)、3,4-二氟苯酚(0.027g，0.211mmol)以及碳酸鉀(0.039g，0.281mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.032g，60.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.15-6.73 (m, 4H), 5.30 (d,J = 0.8 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 378.7 (M+ + 1)。
實施例31：化合物3724的合成，2-(二氟甲基)-5-(2-(((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image568
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040g，0.141mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(0.034g，0.211mmol)以及碳酸鉀(0.039g，0.281mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.051g，88.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33-8.28 (m, 1H), 8.20 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd,J = 10.9, 8.1, 1.3 Hz, 3H), 7.08-6.71 (m, 3H), 5.33 (d,J = 0.8 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 410.7 (M+ + 1)。
實施例32：化合物3725的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-甲基苯胺
Figure 02_image570
將實施例2中步驟5製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050g，0.176mmol)、N-甲基苯胺(0.028g，0.263mmol)、碳酸鉀(0.036g，0.263mmol)以及碘化鉀(0.015g，0.088mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；己烷/乙酸乙酯=0%至50%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.051g，81.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (dt,J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.10-6.75 (m, 4H), 4.80 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 355.7 (M+ + 1)。
實施例33：化合物3782的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)- 1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
步驟1：4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image572
將1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(0.200g，0.872mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中，在0℃下加入草醯氯(2.00M溶液，0.567mL，1.134mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.007mL，0.087mmol)，並在室溫下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，無需進一步純化即可獲得黃色固體狀標題化合物(0.216g，100.0%)。
步驟2：叔丁基4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure 02_image574
將實施例14中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.200g，0.586mmol)在0℃下溶在二氯甲烷(20mL)中，加入步驟1中製備的4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.159g，0.762mmol)及三乙胺(0.245ml，1.758mmol)，並於室溫下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.200g，61.8%)。
步驟3：N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image576
將步驟2中製備的叔丁基4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(0.120g，0.217mmol)及三氟乙酸(0.333mL，4.343mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮，無需進一步純化即可獲得棕色凝膠狀標題化合物(0.098g，99.7%)。
步驟4：化合物3782的合成
Figure 02_image578
將步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.111)、甲醛(0.007g，0.221mmol)、乙酸(0.006mL，0.111mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070g，0.332mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.038g，73.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 1.93 (q,J = 11.6, 11.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 468.1 (M+ + 1)。
實施例34：化合物3783的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image580
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.111mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.016g，0.221mmol)、乙酸(0.006mL，0.111mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070g，0.332mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(3mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.042g，74.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (dt,J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.59 (d,J = 6.6 Hz, 4H), 3.38 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.25 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 1.92 (q,J = 11.8, 11.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 4H)；
LRMS (ES) m/z 508.9 (M+ + 1)。
實施例35：化合物3784的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
步驟1：叔丁基4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)( 苯基)胺基甲醯基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
Figure 02_image582
將實施例14中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.200g，0.586mmol)、三光氣(0.174g，0.586mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(0.510mL，2.930mmol)溶在二氯甲烷(15mL)中，並在室溫下攪拌10分鐘；接著加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.142g，0.762mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.160g，49.3%)。
步驟2：N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺的合成
Figure 02_image584
將步驟1中製備的叔丁基4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)( 苯基)胺基甲醯基)哌嗪-1-羧酸酯(0.100g，0.181mmol)溶在二氯甲烷(15mL)中，在0℃下加入三氟乙酸(0.277mL，3.613mmol)，並在室溫下攪拌16小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層；減壓濃縮後，無需進一步純化即可獲得泡沫固體狀標題化合物(0.099g，96.6%)。
步驟3：化合物3784的合成
Figure 02_image586
將步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.110mmol)、多聚甲醛(0.007g，0.221mmol)以及乙酸(0.006mL，0.110mmol)溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得液體在室溫下攪拌1小時；接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070g，0.331mmol)，並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.030g，58.2%)。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 468.3 (M+ + 1)。
實施例36：化合物3785的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image588
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.110mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.014mL，0.221mmol)以及乙酸(0.006mL，0.110mmol)溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070g，0.331mmol)，並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.028g，49.8%)。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.17 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 510.1 (M+ + 1)。
實施例37：化合物4033的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image590
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、乙醛(0.019g，0.441mmol)、乙酸(0.013mL，0.221mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.140g，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.027g，25.4%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.13 (m, 6H), 5.03 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.32-3.27 (m, 4H), 2.38 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 1.06 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 482.2 (M+ + 1)。
實施例38：化合物4034的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image592
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.110mmol)、丙烷-2-酮(0.013g，0.221mmol)、乙酸(0.006mL，0.110mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070g，0.331mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.030g，54.9%)。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dt,J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39-7.02 (m, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.30 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.65 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 2.40 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 1.02 (d,J = 6.5 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 496.5 (M+ + 1)。
實施例39：化合物4035的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-(1-羥基丙烷-2-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image594
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、1-羥基丙烷-2-酮(0.033g，0.441mmol)、乙酸(0.013mL，0.221mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.140g，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.011g，9.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31-8.27 (m, 1H), 8.20 (dt,J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.51 (tt,J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.20-7.09 (m, 1H), 7.09-6.80 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.33 (d,J = 23.0 Hz, 4H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.28 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 512.3 (M+ + 1)。
實施例40：化合物4036的合成，4-環丁基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image596
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、環丁酮(0.031g，0.441mmol)、乙酸(0.013mL，0.221mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.140g，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.028g，25.0%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.60 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (p,J = 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.14 (m, 6H), 5.03 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.29 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.18 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.70 (ddt,J = 12.8, 10.0, 5.7 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 508.3 (M+ + 1)。
實施例41：化合物4037的合成，4-環己基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image598
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、環己酮(0.043g，0.441mmol)、乙酸(0.013mL，0.221mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.140g，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.031g，26.2%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.57 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.09 (m, 6H), 5.04-5.01 (m, 2H), 3.29 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.43 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.23 (tt,J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.63 (dt,J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 1.24 (qt,J = 12.9, 3.2 Hz, 2H), 1.19-1.07 (m, 3H)；
LRMS (ES) m/z 536.2 (M+ + 1)。
實施例42：化合物4038的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image600
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.044g，0.441mmol)、乙酸(0.013mL，0.221mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.140g，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.016g，13.5%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.53 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 7.29-7.05 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (dd,J = 11.3, 4.4 Hz, 2H), 3.36 (td,J = 12.0, 1.9 Hz, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.43 (t,J = 5.1 Hz, 5H), 1.75 (ddd,J = 12.4, 4.3, 2.1 Hz, 2H), 1.47 (qd,J = 12.2, 4.5 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 538.1 (M+ + 1)。
實施例43：化合物4039的合成，4-(4,4-二氟環己基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a)]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image602
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、4,4-二氟環己-1-酮(0.059g，0.441mmol)、乙酸(0.013mL，0.221mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.140g，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.034g，27.0%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.47 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.25-7.00 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.47-2.27 (m, 5H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.81 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.72 (dddd,J = 30.7, 17.4, 13.1, 4.2 Hz, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 572.3 (M+ + 1)。
實施例44：化合物4040的合成，4-乙醯基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image604
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、乙醯氯(0.031mL，0.441mmol)以及三乙胺(0.092mL，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.018g，16.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.43 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.23 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 496.0 (M+ + 1)。
實施例45：化合物4041的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-4-丙醯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image606
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、丙醯氯(0.041g，0.441mmol)以及三乙胺(0.092mL，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.014g，12.5%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.58 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.14 (m, 6H), 5.06-5.03 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 4H), 2.35 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t,J = 7.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 510.3 (M+ + 1)。
實施例46：化合物4042的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-(2-羥基乙醯基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image608
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、2-羥基乙醯氯(0.042g，0.441mmol)以及三乙胺(0.092mL，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.029g，25.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.07 (d,J = 0.7 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.50 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (d,J = 9.9 Hz, 4H), 3.10 (t,J = 5.2 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 513.2 (M+ + 1)。
實施例47：化合物4043的合成，4-(環丁烷羰基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N- 苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image610
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、環丁烷甲醯氯(0.052g，0.441mmol)以及三乙胺(0.092mL，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.030g，25.4%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.14 (m, 6H), 5.06-5.03 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 6H), 2.28-2.17 (m, 3H), 2.14 (ddddd,J = 12.2, 11.0, 8.8, 3.7, 1.8 Hz, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H)；
LRMS (ES) m/z 537.1 (M+ + 1)。
實施例48：化合物4044的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙醯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image612
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.110mmol)、1,1,1,5,5,5-六氟戊烷-2,4-二酮(0.046g，0.441mmol)以及三乙胺(0.046mL，0.331mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.041g，67.7%)。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.09 (m, 6H), 5.06 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.51 (q,J = 5.3 Hz, 4H), 3.36 (dd,J = 6.7, 4.4 Hz, 4H)；
LRMS (ES) m/z 550.4 (M+ + 1)。
實施例49：化合物4045的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-(甲基磺醯基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image614
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.110mmol)、甲磺醯氯(0.017mL，0.221mmol)以及三乙胺(0.046mL，0.331mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.012g，20.5%)。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.06 (m, 6H), 5.04 (d,J = 0.7 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.80 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 532.4 (M+ + 1)。
實施例50：化合物4046的合成，4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)哌嗪-1-羧酸甲酯
Figure 02_image616
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、甲基碳醯氯(0.042g，0.441mmol)以及三乙胺(0.092mL，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.034g，30.1%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.11 (m, 6H), 5.04 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.29 (d,J = 5.9 Hz, 4H), 3.26 (dd,J = 7.0, 3.5 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 511.8 (M+ + 1).
實施例51：化合物4047的合成，N1-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N4,N4-二甲基-N1-苯基哌嗪-1,4-二甲醯胺
Figure 02_image618
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、二甲基胺基甲醯氯(0.047g，0.441mmol)以及三乙胺(0.092mL，0.662mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.028g，24.2%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.07 (m, 6H), 5.04 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 4H), 3.09-3.05 (m, 4H), 2.81 (s, 6H)；
LRMS (ES) m/z 525.0 (M+ + 1)。
實施例52：化合物4048的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image620
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.065g，0.143mmol)、2-氯吡啶(0.033g，0.287mmol)、碳酸銫(0.093g，0.287mmol)以及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhos palladium G2，0.006g，0.007mmol)在室溫下溶在1,4-二噁烷(2mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌18小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.011g，14.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.16 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.10 (d,J = 2.3 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H), 1.63 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 531.4 (M+ + 1)。
實施例53：化合物4049的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image622
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)、2-氯吡啶(0.051g，0.441mmol)以及碳酸鉀(0.061g，0.441mmol)在室溫下溶在乙腈(2mL)/N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取，接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.015g，12.8%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.56 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 7.97 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.59 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.40-7.08 (m, 6H), 6.58 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 532.0 (M+ + 1)。
實施例54：化合物4083的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
步驟1：叔丁基(4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基) 氨基甲醯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成
Figure 02_image624
將實施例16中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺(0.200g，0.557mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.135g，0.724mmol)、三光氣(0.165g，0.557mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(0.485mL，2.783mmol)溶在二氯甲烷(15mL)中，在0℃下攪拌1小時，並進一步在室溫下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.240g，75.4%)。
步驟2：N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺合成
Figure 02_image626
將步驟1中製備的叔丁基(4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基) 氨基甲醯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.000g，3.499mmol)以及三氟乙酸(5.359mL，69.984mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(30mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；無需進一步純化即可獲得棕色凝膠狀標題化合物(1.650g，100%)。
步驟3：化合物4083的合成
Figure 02_image628
將步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、甲醛(0.010g，0.339mmol)、乙酸(0.010mL，0.170mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.108g，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.018g，21.8%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dt,J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td,J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.90 (tdd,J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.04 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.31 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 486.1 (M+ + 1)。
實施例55：化合物4084的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image630
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、乙醛(0.015g，0.339mmol)、乙酸(0.010mL，0.170mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.108g，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.022g，26.0%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td,J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.90 (tdd,J = 8.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.04 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.33 (dd,J = 3.6, 2.0 Hz, 4H), 2.40 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 1.07 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 500.1 (M+ + 1)。
實施例56：化合物4085的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-異丙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image632
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、丙烷-2-酮(0.020g，0.339mmol)、乙酸(0.010mL，0.170mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.108g，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.024g，27.5%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td,J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.90 (tdd,J = 8.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.04 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 4H), 2.65 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 2.42 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 1.03 (d,J = 6.5 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 514.4 (M+ + 1)。
實施例57：化合物4086的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(1-羥基丙-2-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image634
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、1-羥基丙烷-2-酮(0.025g，0.339mmol)、乙酸(0.010mL，0.170mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.108g，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.022g，24.5%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.60 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt,J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (td,J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.04 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.53 (dd,J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.41 (dd,J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 4H), 2.65 (td,J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 2.50 (ddd,J = 10.6, 6.3, 3.8 Hz, 2H), 2.43 (ddd,J = 10.9, 6.3, 4.2 Hz, 2H), 0.96 (d,J = 6.7 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 530.1 (M+ + 1)。
實施例58：化合物4087的合成，4-環丁基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image636
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、環丁酮(0.024g，0.339mmol)、乙酸(0.010mL，0.170mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.108g，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.025g，28.0%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.55 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (td,J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.31 (d,J = 7.4 Hz, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.24 (s, 4H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.71 (dtd,J = 15.6, 10.8, 10.3, 8.2 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 526.1 (M+ + 1)。
實施例59：化合物4088的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image638
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.024g，0.339mmol)、乙酸(0.010mL，0.170mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.108g，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.019g，21.2%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.54 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt,J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (td,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, H), 6.88 (tdd,J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 2H), 4.66 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.36-3.34 (m, 4H), 2.24 (s, 4H)；
LRMS (ES) m/z 529.2 (M+ + 1)。
實施例60：化合物4089的合成，4-環己基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image640
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、環己酮(0.033g，0.339mmol)、乙酸(0.010mL，0.170mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.108g，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.018g，19.2%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.54 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (td,J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.87 (ddd,J = 9.5, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 2.50 (s, 4H), 2.28 (s, 1H), 1.84 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.64 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 1.24 (ddd,J = 16.0, 11.2, 3.2 Hz, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H), 1.11 (dt,J = 12.9, 3.6 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 554.4 (M+ + 1)。
實施例61：化合物4090的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image642
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.034g，0.339mmol)、乙酸(0.010mL，0.170mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.108g，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.028g，29.7%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.53 (dt,J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (tt,J = 51.7, 2.9 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 10.6 Hz, 2H), 6.87 (td,J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 7H), 2.48 (s, 4H), 1.77 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 1.50 (dd,J = 12.2, 4.3 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 556.1 (M+ + 1)。
實施例62：化合物4091的合成，4-(4,4-二氟環己基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a)]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image644
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、4,4-二氟環己烷-1-酮(0.046g，0.339mmol)、乙酸(0.010mL，0.170mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.108g，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.030g，30.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (s, 1H), 8.21 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.09-6.78 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.76 (dt,J = 12.3, 6.3 Hz, 4H)；
LRMS (ES) m/z 590.3 (M+ + 1)。
實施例63：化合物4092的合成，4-乙酰基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image646
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、乙醯氯(0.024mL，0.339mmol)以及三乙胺(0.071mL，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.037g，42.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (td,J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.13-6.79 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.47 (dd,J = 6.6, 4.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 514.3 (M+ + 1)。
實施例64：化合物4093的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-丙醯哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image648
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、丙醯氯(0.031g，0.339mmol)以及三乙胺(0.071mL，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.031g，34.6%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td,J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.91 (tdd,J = 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.35-3.34 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.37 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t,J = 7.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 528.1 (M+ + 1)。
實施例65：化合物4094的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(2-羥基乙酰基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image650
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、2-羥基乙醯氯(0.032g，0.339mmol)以及三乙胺(0.071mL，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.014g，15.6%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.60 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td,J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.92 (tdd,J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.74 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 3.48 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.39 (d,J = 6.7 Hz, 4H)；
LRMS (ES) m/z 530.0 (M+ + 1)。
實施例66：化合物4095的合成，4-(環丁烷羰基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image652
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、環丁烷甲醯氯(0.040g，0.339mmol)以及三乙胺(0.071mL，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.027g，28.7%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.60 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td,J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.92 (tdd,J = 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.37 (td,J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.28-2.19 (m, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H)；
LRMS (ES) m/z 553.9 (M+ + 1)。
實施例67：化合物4096的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(2,2,2-三氟乙醯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image654
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.106mmol)、1,1,1,5,5,5-六氟戊烷-2,4-二酮(0.044g，0.212mmol)以及三乙胺(0.044mL，0.318mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.038g，63.1%)。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt,J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.42-6.86 (m, 5H), 5.07 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 3.56 (q,J = 5.0 Hz, 4H), 3.38 (td,J = 7.2, 6.2, 4.0 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 568.4 (M+ + 1).
實施例68：化合物4097的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image656
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.106mmol)、甲磺醯氯(0.016mL，0.212mmol)以及三乙胺(0.044mL，0.318mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.015g，25.7%)。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46-6.87 (m, 5H), 5.06 (d,J = 0.7 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 550.4 (M+ + 1).
實施例69：化合物4098的合成，4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)氨基甲醯基)哌嗪-1-羧酸甲酯
Figure 02_image658
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、甲基碳醯氯(0.032g，0.339mmol)以及三乙胺(0.071mL，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.032g，35.6%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.55 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.24 (dt,J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (td,J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.36-3.34 (m, 4H), 3.28 (dd,J = 6.6, 3.7 Hz, 4H);
LRMS (ES) m/z 531.3 (M+ + 1).
實施例70：化合物4099的合成，N1-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N1-(3-氟苯基)-N4,N4-二甲基哌嗪-1,4-二甲醯胺
Figure 02_image660
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、二甲基胺基甲醯氯(0.036g，0.339mmol)以及三乙胺(0.071mL，0.509mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.018g，19.6%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.58-8.55 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (td,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.89 (tdd,J = 8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.82 (s, 6H)；
LRMS (ES) m/z 542.9 (M+ + 1)。
實施例71：化合物4100的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image662
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.066g，0.140mmol)、2-氯吡啶(0.032g，0.280mmol)、碳酸銫(0.091g，0.280mmol)以及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhos palladium G2，0.005g，0.007mmol)在室溫下溶在1,4-二噁烷(2mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌18小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.014g，18.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.42 (ddt,J = 10.9, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.14-6.79 (m, 5H), 6.61 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.55 (d,J = 57.6 Hz, 6H), 1.80-1.56 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 549.4 (M+ + 1)。
實施例72：化合物4101的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image664
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.170mmol)、2-氯嘧啶(0.039g，0.339mmol)以及碳酸鉀(0.047g，0.339mmol)在室溫下溶在乙腈(2mL)/N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.015g，16.1%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.50 (dd,J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (td,J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 7.15 (td,J = 51.7, 2.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.87 (td,J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 550.2 (M+ + 1)。
實施例73：化合物4102的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image666
將實施例35步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.110mmol)、氧雜環丁烷-3-羧酸(0.023g，0.221mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU，0.050g，0.132mmol)以及三乙胺(0.043mL，0.331mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.015g，25.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34-8.29 (m, 1H), 8.24 (dt,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (tt,J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.07 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 4.85 (dd,J = 7.1, 5.9 Hz, 1H), 4.76 (dd,J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 3.44 (dt,J = 10.2, 5.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.24 (ddt,J = 10.3, 7.4, 3.5 Hz, 4H), 3.01 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 2.04 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 538.5 (M+ + 1)。
實施例74：化合物4103的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 02_image668
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.106mmol)、氧雜環丁烷-3-羧酸(0.022g，0.212mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸酯(HATU，0.048g，0.127mmol)以及三乙胺(0.044mL，0.318mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.024g，40.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (dd,J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 4.5, 0.7 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (tdd,J = 8.5, 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11-6.79 (m, 4H), 5.07 (d,J = 3.0 Hz, 2H), 4.87 (dd,J = 7.1, 5.9 Hz, 1H), 4.77 (dd,J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.48 (dt,J = 10.5, 5.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.31-3.16 (m, 4H), 3.05 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 2.06 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 556.5 (M+ + 1)。
實施例75：化合物4115的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image670
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.040g，0.088mmol)、乙醛(0.010mL，0.177mmol)以及乙酸(0.005mL，0.088mmol)溶在二氯甲烷(0.5mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056g，0.265mmol)，並在相同溫度下進一步攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.003g，7.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.97 (d,J = 10.3 Hz, 3H), 1.80 (s, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.15 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 481.3 (M+ + 1)。
實施例76：化合物4116的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-異丙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image672
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.024g，0.053mmol)、丙烷-2-酮(0.006g，0.106mmol)以及乙酸(0.003mL，0.053mmol)溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.034g，0.159mmol)，並在相同溫度下進一步攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.006g，22.5%)。
1 H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.58 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 8.23 (dt,J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.58 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.40 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 495.4 (M+ + 1)。
實施例77：化合物4117的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-(1-羥基丙烷-2-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image674
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.040g，0.088mmol)、1-羥基丙烷-2-酮(0.012mL，0.177mmol)、乙酸(0.005mL，0.088mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056g，0.265mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.009g，19.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 5.8, 8.3 Hz, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (dd,J = 4.2, 12.2 Hz, 1H), 3.48 (dd,J = 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.50 (d,J = 26.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.06 (d,J = 6.7 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 510.55 (M+ + 1)。
實施例78：化合物4118的合成，1-環丁基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image676
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.040g，0.088mmol)、環丁酮(0.013mL，0.177mmol)以及乙酸(0.005mL，0.088mmol)溶在二氯甲烷(0.5mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056g，0.265mmol)，並在相同溫度下進一步攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以獲得淡紅色固體狀標題化合物(0.012g，27.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 5.8, 8.3 Hz, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (dd,J = 4.2, 12.2 Hz, 1H), 3.48 (dd,J = 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.50 (d,J = 26.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.06 (d,J = 6.7 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 507.3 (M+ + 1)。
實施例79：化合物4119的合成，1-環己基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image678
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.040g，0.088mmol)、環己酮(0.018mL，0.177mmol)以及乙酸(0.005mL，0.088mmol)溶在二氯甲烷(0.5mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056g，0.265mmol)，並在相同溫度下進一步攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.004g，7.6%)。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.31-7.15 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.58 (dd,J = 12.7, 22.7 Hz, 3H), 2.11-1.81 (m, 8H), 1.68 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 1.41-1.31 (m, 5H), 1.20 (dd,J = 11.7, 23.7 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 535.3 (M+ + 1)。
實施例80：化合物4120的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image680
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.111mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.020mL，0.221mmol)、乙酸(0.006mL，0.111mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070g，0.332mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.012g，20.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31-8.28 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.99 (dd,J = 4.2, 11.4 Hz, 2H), 3.34 (td,J = 2.0, 11.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.34 (d,J = 64.4 Hz, 2H), 1.88 (d,J = 14.6 Hz, 4H), 1.76-1.48 (m, 6H)；
LRMS (ES) m/z 537.3 (M+ + 1)。
實施例81：化合物4121的合成，1-(4,4-二氟環己基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a)]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image682
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.040g，0.088mmol)、4,4-二氟環己-1-酮(0.024g，0.177mmol)、乙酸(0.005mL，0.088mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056g，0.265mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.014g，28.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.93 (dt,J = 3.5, 7.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.41-1.51 (m, 15H)；
LRMS (ES) m/z 571.4 (M+ + 1)。
實施例82：化合物4122的合成，1-乙醯基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image684
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.041g，0.091mmol)、乙醯氯(0.031mL，0.181mmol)以及三乙胺(0.038mL，0.272mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.012g，26.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (dq,J = 7.0, 13.7 Hz, 3H), 7.31-7.22 (m, 3H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.14-4.95 (m, 2H), 4.53 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 2.84 (t,J = 13.0 Hz, 1H), 2.49 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.34 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.75 (dd,J = 14.2, 49.2 Hz, 4H)；
LRMS (ES) m/z 494.9 (M+ + 1)。
實施例83：化合物4123的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-丙酰基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image686
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.041g，0.091mmol)、丙醯氯(0.017g，0.181mmol)以及三乙胺(0.038mL，0.272mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得橙色固體狀標題化合物(0.023g，49.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32-8.26 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.55 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.50 (ddt,J = 4.3, 10.3, 15.0 Hz, 1H), 2.31 (pd,J = 4.1, 7.5, 8.6 Hz, 3H), 1.85-1.59 (m, 4H), 1.12 (t,J = 7.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 509.2 (M+ + 1)。
實施例84：化合物4124的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-(2-羥基乙酰基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image688
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.041g，0.091mmol)、2-羥基乙酸(0.014g，0.181mmol)、三乙胺(0.038mL，0.272mmol)以及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU，0.052g，0.136mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得橙色固體狀標題化合物(0.012g，25.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33-8.29 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.27 (d,J = 7.7 Hz, 3H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 4.48 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.47 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.54 (td,J = 4.1, 10.1, 10.5 Hz, 2H), 1.85-1.64 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 511.3 (M+ + 1)。
實施例85：化合物4125的合成，1-(環丁烷羰基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2)-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image690
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.041g，0.091mmol)、環丁烷甲醯氯(0.021g，0.181mmol)以及三乙胺(0.038mL，0.272mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得橙色凝膠狀標題化合物(0.020g，40.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (dt,J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.52 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.71 (t,J = 11.7 Hz, 1H), 2.48 (ddt,J = 4.4, 10.4, 15.0 Hz, 1H), 2.39-2.25 (m, 4H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 535.1 (M+ + 1)。
實施例86：化合物4126的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-羰基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image692
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.111mmol)、氧雜環丁烷-3-羧酸(0.023g，0.221mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU，0.063g，0.166mmol)以及三乙胺(0.043mL，0.332mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.007g，12.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.02 (d,J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 4.93 (dd,J = 5.9, 7.2 Hz, 1H), 4.85 (dd,J = 5.9, 7.2 Hz, 1H), 4.76 (ddd,J = 5.8, 8.7, 10.1 Hz, 2H), 4.52 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.96 (tt,J = 7.2, 8.7 Hz, 1H), 3.30 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.50 (dq,J = 4.8, 10.1 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 537.2 (M+ + 1)。
實施例87：化合物4127的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image694
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.041g，0.091mmol)、2,2,2-三氟乙酸酐(0.025mL，0.181mmol)以及三乙胺(0.038mL，0.272mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得淡紅色固體狀標題化合物(0.020g，40.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33-8.26 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.43 (ddd,J = 5.9, 7.9, 10.5 Hz, 3H), 7.28 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.97 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.72-2.53 (m, 2H), 1.94-1.65 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 549.3 (M+ + 1)。
實施例88：化合物4128的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image696
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.041g，0.091mmol)、甲磺醯氯(0.014mL，0.181mmol)以及三乙胺(0.038mL，0.272mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.008g，15.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.74 (dd,J = 6.0, 10.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (td,J = 2.9, 11.9 Hz, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.75 (dd,J = 3.6, 13.6 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 531.1 (M+ + 1)。
實施例89：化合物4129的合成，4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸甲酯
Figure 02_image698
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.041g，0.091mmol)、甲基碳醯氯(0.017g，0.181mmol)以及三乙胺(0.025mL，0.181mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得淺橙色固體狀標題化合物(0.020g，43.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (dt,J = 0.9, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.43 (tt,J = 3.8, 11.2 Hz, 1H), 1.76 (qd,J = 4.4, 11.9, 12.4 Hz, 2H), 1.62 (d,J = 12.8 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 511.1 (M+ + 1)。
實施例90：化合物4130的合成，N4-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N1,N1-二甲基-N4-苯基哌啶-1,4-二甲醯胺
Figure 02_image700
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.041g，0.091mmol)、二甲基胺基甲醯氯(0.019g，0.181mmol)以及三乙胺(0.025mL，0.181mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得紅色凝膠狀標題化合物(0.024g，51.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (dt,J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.40 (dddd,J = 2.3, 4.6, 6.8, 11.7 Hz, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.59 (dd,J = 3.8, 13.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.44 (dtd,J = 5.1, 11.5, 12.2, 16.5 Hz, 3H), 1.82 (qd,J = 4.0, 12.6 Hz, 2H), 1.64 (dd,J = 3.5, 13.7 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 524.4 (M+ + 1)。
實施例91：化合物4131的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image702
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.025g，0.055mmol)、2-溴吡啶(0.017g，0.111mmol)、碳酸銫(0.036g，0.111mmol)以及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhos palladium G2，0.002g，0.003mmol)在室溫下溶在1,4-二噁烷(0.5mL)中，並將所得溶液在120℃下攪拌18小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用乙酸乙酯萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.006g，19.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (p,J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 8.15 (ddd,J = 0.9, 2.0, 4.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.25 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 2.57 (dt,J = 11.9, 34.6 Hz, 3H), 1.90 (qd,J = 4.2, 12.7 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 13.1 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 530.3 (M+ + 1)。
實施例92：化合物4132的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image704
將實施例33步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.041g，0.091mmol)、2-氯嘧啶(0.021g，0.181mmol)以及碳酸鉀(0.038g，0.272mmol)在室溫下溶在N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)/乙腈(0.5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用乙酸乙酯萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.022g，45.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29-8.25 (m, 3H), 8.22 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.44 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.71 (dt,J = 3.4, 13.5 Hz, 2H), 2.70-2.52 (m, 3H), 1.83 (dq,J = 5.8, 7.6, 19.8 Hz, 2H), 1.70 (dd,J = 3.6, 13.9 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 531.3 (M+ + 1)。
實施例93：化合物4137的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺
步驟1：4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image706
1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(1.000g，4.361mmol)、草醯氯(2.00M在DCM中的無水溶液2.835mL，5.670mmol)以及N,N-二甲基甲醯胺(0.034mL，0.436mmol)在0℃下溶在二氯甲烷(25mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，無需進一步純化即可獲得黃色固體狀標題化合物(1.080g，100.0%)。
步驟2：4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image708
將實施例16中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺(1.000g，2.783mmol)、4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.034g，4.175mmol)以及三乙胺(1.164mL，8.349mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(15mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用乙酸乙酯萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至90%)純化並濃縮以獲得淺橙色固體狀標題化合物(0.680g，42.8%)。
步驟3：N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image710
將步驟2中製備的4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a] 吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.000g，1.753mmol)以及三氟乙酸(2.684mL，35.053mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(30mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反映混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮，無需進一步純化即可獲得棕色凝膠狀標題化合物(0.824g，99.9%)。
步驟4：化合物4137的合成
Figure 02_image712
將步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、甲醛(35.00%，0.022g，0.255mmol)、乙酸(0.007mL，0.128mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081g，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.024g，38.8%)。
1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (td,J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.12-6.86 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 5H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 3H)；
LRMS (ES) m/z 485.3 (M+ + 1)。
實施例94：化合物4138的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image714
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、乙醛(0.011g，0.255mmol)、乙酸(0.007mL，0.128mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081g，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.031g，48.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (ddd,J = 7.1, 2.9, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (tdd,J = 8.2, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.13-6.80 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.50-2.21 (m, 3H), 1.99-1.62 (m, 7H), 1.12 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 499.3 (M+ + 1)。
實施例95：化合物4139的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-異丙基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image716
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、丙烷-2-酮(0.015g，0.255mmol)、乙酸(0.007mL，0.128mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081g，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.018g，27.5%)。
1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (td,J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.13-6.85 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.66 (s, 2H), 1.00 (s, 6H)；
LRMS (ES) m/z 512.9 (M+ + 1)。
實施例96：化合物4140的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(1-羥基丙-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image718
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、1-羥基丙烷-2-酮(0.019g，0.255mmol)、乙酸(0.007mL，0.128mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081g，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.019g，28.2%)。
1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.12 (dt,J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.04-6.88 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.40 (d,J = 64.6 Hz, 3H), 2.98-2.69 (m, 3H), 1.96 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 2H), 0.93-0.80 (m, 5H)；
LRMS (ES) m/z 529.3 (M+ + 1)。
實施例97：化合物4141的合成，1-環丁基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image720
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、環丁酮(0.018g，0.255mmol)、乙酸(0.007mL，0.128mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081g，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.022g，32.9%)。
1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (td,J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.10 (dt,J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.07-6.87 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.90 (d,J = 10.9 Hz, 4H), 1.65 (s, 4H), 1.56-1.44 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 525.2 (M+ + 1)。
實施例98：化合物4142的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image722
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.018g，0.255mmol)、乙酸(0.007mL，0.128mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081g，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.032g，47.7%)。
1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (dd,J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (td,J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.09-6.84 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.40 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.93 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.66 (s, 4H)；
LRMS (ES) m/z 527.0 (M+ + 1)。
實施例99：化合物4143的合成，1-環己基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image724
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、環己酮(0.025g，0.255mmol)、乙酸(0.007mL，0.128mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081g，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.014g，19.9%)。
1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.32-8.26 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td,J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.13-6.85 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.92-1.73 (m, 8H), 1.61 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.21 (d,J = 14.6 Hz, 4H)；
LRMS (ES) m/z 553.1 (M+ + 1)。
實施例100：化合物4144的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image726
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.026g，0.255mmol)、乙酸(0.007mL，0.128mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081g，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.016g，22.6%)。
1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.33-8.27 (m, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (td,J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.10 (ddd,J = 8.4, 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09-6.86 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.35 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.45 (d,J = 22.4 Hz, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.89 (d,J = 10.6 Hz, 4H), 1.67 (s, 4H), 1.56 (d,J = 11.5 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 555.3 (M+ + 1)。
實施例101：化合物4145的合成，1-(4,4-二氟環己基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a)]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image728
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、4,4-二氟環己-1-酮(0.034g，0.255mmol)、乙酸(0.007mL，0.128mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081g，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.026g，34.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31-8.27 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (td,J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.15-6.77 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.10 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.92-1.54 (m, 10H)；
LRMS (ES) m/z 589.2 (M+ + 1)。
實施例102：化合物4146的合成，1-乙醯基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image730
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、乙醯氯(0.018mL，0.255mmol)以及三乙胺(0.053mL，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.021g，32.1%)。
1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (td,J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.97 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.55 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.80 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.88 (t,J = 13.8 Hz, 1H), 2.53 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.84-1.63 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 513.0 (M+ + 1)。
實施例103：化合物4147的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-丙醯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image732
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、丙醯氯(0.024g，0.255mmol)以及三乙胺(0.053mL，0.383mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.010g，14.9%)。
1 H NMR (700 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (td,J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.08-4.94 (m, 2H), 4.57 (dd,J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.83 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.52 (td,J = 11.8, 11.0, 5.7 Hz, 1H), 2.33 (dddd,J = 23.0, 17.7, 15.3, 10.0 Hz, 4H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.13 (t,J = 7.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 527.0 (M+ + 1)。
實施例104：化合物4149的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)- N-(3-氟苯基)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image734
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.060g，0.128mmol)、2-羥基乙醯氯(0.024g，0.255mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU，0.097g，0.255mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(0.044mL，0.255mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.017g，25.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (dt,J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (td,J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.16-6.78 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.48 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.48 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.63-2.44 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 529.0 (M+ + 1)。
實施例105：化合物4150的合成，1-(環丁烷羰基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2)-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image736
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.099mmol)、環丁烷甲醯氯(0.023g，0.197mmol)以及三乙胺(0.041mL，0.296mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮，所得產物再次藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇1%/二氯甲烷水溶液=0%至7%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.011g，20.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dt,J = 1.2, 7.0 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 6.3, 8.3 Hz, 1H), 7.16-6.80 (m, 4H), 5.01 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 4.53 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.21 (p,J = 8.5 Hz, 1H), 2.74 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 2.48 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.34 (ddd,J = 9.3, 11.8, 20.7 Hz, 3H), 2.12 (ddt,J = 3.6, 8.2, 11.8 Hz, 2H), 2.00-1.59 (m, 6H)；
LRMS (ES) m/z 553.4 (M+ + 1)。
實施例106：化合物4151的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)- N-(3-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image738
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.106mmol)、氧雜環丁烷-3-羧酸(0.022g，0.213mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU，0.061g，0.159mmol)以及三乙胺(0.044mL，0.319mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮，所得產物再次藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇1%/二氯甲烷水溶液=0%至7%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.016g，27.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34-8.28 (m, 1H), 8.24 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 1.7, 7.2 Hz, 1H), 7.42 (td,J = 6.2, 8.2 Hz, 1H), 7.16-6.82 (m, 4H), 5.01 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 4.93 (dd,J = 5.9, 7.2 Hz, 1H), 4.86 (dd,J = 5.9, 7.2 Hz, 1H), 4.77 (td,J = 5.9, 8.6 Hz, 2H), 4.53 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.31 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 2.56-2.38 (m, 2H), 1.71 (d,J = 18.8 Hz, 4H)；
LRMS (ES) m/z 555.4 (M+ + 1)。
實施例107：化合物4152的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image740
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.106mmol)、2,2,2-三氟乙酸酐(0.045g，0.213mmol)以及三乙胺(0.044mL，0.319mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得棕色固體狀標題化合物(0.020g，33.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33-8.28 (m, 1H), 8.24 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 1.7, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (td,J = 6.3, 8.3 Hz, 1H), 7.17-6.77 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.98 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 1H), 1.94-1.68 (m, 4H)；
LRMS (ES) m/z 566.7 (M+ + 1)。
實施例108：化合物4153的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image742
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.106mmol)、甲磺醯氯(0.016mL，0.213mmol)以及三乙胺(0.044mL，0.319mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得棕色固體狀標題化合物(0.005g，8.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 1.0, 7.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.16-6.77 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.76 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.57 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.40 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.75 (d,J = 13.5 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 549.4 (M+ + 1)。
實施例109：化合物4154的合成，4-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸甲酯
Figure 02_image744
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.106mmol)、甲基碳醯氯(0.020g，0.213mmol)以及三乙胺(0.044mL，0.319mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得紅色固體狀標題化合物(0.021g，35.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32-8.27 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 1.0, 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.40 (td,J = 6.4, 8.3 Hz, 1H), 7.16-6.80 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.65-2.37 (m, 3H), 1.75 (qd,J = 4.4, 11.9, 12.4 Hz, 2H), 1.62 (d,J = 13.1 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 529.1 (M+ + 1)。
實施例110：化合物4155的合成，N4-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N4-(3-氟苯基)-N1,N1-二甲基哌啶-1,4-二甲醯胺
Figure 02_image746
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.106mmol)、二甲基胺基甲醯氯(0.023g，0.213mmol)以及三乙胺(0.044mL，0.319mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(1mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得淡紅色固體狀標題化合物(0.019g，33.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32-8.28 (m, 1H), 8.24 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 6.4, 8.3 Hz, 1H), 7.15-6.81 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.61 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.57-2.37 (m, 3H), 1.82 (qd,J = 4.0, 12.6 Hz, 2H), 1.64 (d,J = 12.8 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 542.0 (M+ + 1)。
實施例111：化合物4156的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image748
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.106mmol)、2-溴吡啶(0.034g，0.213mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhos palladium G2，0.004g，0.005mmol)以及碳酸銫(0.069g，0.213mmol)在室溫下溶在1,4-二噁烷(1mL)中，並將所得溶液在120℃下攪拌18小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，將碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用乙酸乙酯萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；甲醇/二氯甲烷=0%至7%)純化並濃縮以獲得棕色固體狀標題化合物(0.013g，22.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33-8.29 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 8.16 (ddd,J = 0.8, 2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.16-6.80 (m, 4H), 6.65-6.55 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.26 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 2.65 (t,J = 12.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 1.89 (qd,J = 4.1, 12.5 Hz, 2H), 1.72 (d,J = 13.1 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 548.2 (M+ + 1)。
實施例112：化合物4157的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image750
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.050g，0.106mmol)、2-氯嘧啶(0.024g，0.213mmol)以及碳酸鉀(0.044g，0.319mmol)在室溫下溶在N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)/乙腈(0.5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將碳酸氫鈉水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；向濃縮液中加入二氯甲烷(3mL)並攪拌，過濾析出的固體用二氯甲烷洗滌並乾操以獲得白色固體狀標題化合物(0.018g，30.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31-8.26 (m, 3H), 8.23 (dd,J = 0.9, 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.43 (td,J = 6.5, 8.3 Hz, 1H), 7.15-6.81 (m, 4H), 6.46 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.73 (dt,J = 3.5, 13.4 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 13.0 Hz, 2H), 2.56 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 1.83 (qd,J = 4.2, 12.0, 12.5 Hz, 2H), 1.71 (d,J = 13.0 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 549.4 (M+ + 1)。
實施例113：化合物4158的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)- 1-甲基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：3-(氯羰基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image752
將1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(1.200g，5.964mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，在0℃下加入草醯氯(2.00M於DCM溶液中，3.578mL，7.156mmol)以及N,N-二甲基甲醯胺(0.046mL，0.596mmol)，並在室溫下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，無需進一步純化即可獲得無色油狀標題化合物(1.250g，95.4%)。
步驟2：3-((((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image754
將實施例14中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯胺(1.500g，4.395mmol)以及三乙胺(1.838mL，13.184mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(150mL)中，加入3-(氯羰基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.255g，5.713mmol)並在相同溫度校攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中用二氯甲烷萃取，藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至60%)純化並濃縮以獲得米色固體狀標題化合物(1.600g，69.4%)。
步驟3：N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image756
將步驟2中製備的3-((((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.600g，1.144mmol)以及三氟乙酸(1.752mL，22.878mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(7mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮，無需進一步純化即可獲得棕色凝膠狀標題化合物(0.485g，99.9%)。
步驟4：化合物4158的合成
Figure 02_image758
將步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、甲醛(0.007g，0.236mmol)、乙酸(0.007mL，0.118mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.014g，27.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (dt,J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.39-3.28 (m, 5H), 2.35 (s, 3H);
LRMS (ES) m/z 439.3 (M+ + 1).
實施例114：化合物4159的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image760
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、乙醛(0.010g，0.236mmol)、乙酸(0.007mL，0.118mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.022g，41.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.39 (s, 5H), 2.60 (s, 2H), 0.99 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 453.4 (M+ + 1)。
實施例115：化合物4160的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-異丙基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image762
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、丙烷-2-酮(0.014g，0.236mmol)、乙酸(0.007mL，0.118mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.024g，43.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (dt,J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.40 (s, 5H), 2.63 (s, 1H), 1.01 (d,J = 5.4 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 467.4 (M+ + 1)。
實施例116：化合物4161的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-(1-羥基丙烷-2-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image764
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、1-羥基丙烷-2-酮(0.017g，0.236mmol)、乙酸(0.007mL，0.118mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.029g，51.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.64-3.28 (m, 7H), 2.64 (s, 1H), 1.02 (d,J = 6.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 483.4 (M+ + 1)。
實施例117：化合物4162的合成，1-環丁基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image766
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、環丁酮(0.017g，0.236mmol)、乙酸(0.007mL，0.118mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.018g，31.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.16 (dd,J = 7.8, 1.9 Hz, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.60-3.28 (m, 5H), 2.04 (d,J = 11.2 Hz, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.71 (q,J = 9.2 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 479.0 (M+ + 1).
實施例118：化合物4163的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image768
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.017g，0.236mmol)、乙酸(0.007mL，0.118mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.019g，33.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dt,J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.69 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.53 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.54-3.29 (m, 5H)；
LRMS (ES) m/z 481.4 (M+ + 1)。
實施例119：化合物4164的合成，1-環己基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image770
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、環己酮(0.023g，0.236mmol)、乙酸(0.007mL，0.118mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.028g，46.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34-8.29 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.17 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 1.73 (d,J = 10.2 Hz, 5H), 1.61 (s, 2H), 1.17 (d,J = 9.2 Hz, 5H)；
LRMS (ES) m/z 507.4 (M+ + 1)。
實施例120：化合物4165的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image772
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.024g，0.236mmol)、乙酸(0.007mL，0.118mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.023g，38.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32-8.30 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.94 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 3.35 (td,J = 11.4, 2.3 Hz, 6H), 2.35 (s, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.64 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 509.0 (M+ + 1)。
實施例121：化合物4166的合成，1-(4,4-二氟環己基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a)]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image774
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、4,4-二氟環己-1-酮(0.032g，0.236mmol)、乙酸(0.007mL，0.118mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.031g，48.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.28 (q,J = 7.5, 6.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.21 (s, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.68 (q,J = 14.1 Hz, 4H), 1.39 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 543.5 (M+ + 1)。
實施例122：化合物4167的合成，1-乙醯基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image776
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、乙醯氯(0.017mL，0.236mmol)以及三乙胺(0.049mL，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.020g，36.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.29 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.42 (dt,J = 9.3, 6.4 Hz, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 2H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.06 (dd,J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 3.93 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 3.71 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 3.37 (ddd,J = 15.3, 9.0, 6.3 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 466.9 (M+ + 1)。
實施例123：化合物4168的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-丙醯氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image778
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、丙醯氯(0.022g，0.236mmol)以及三乙胺(0.049mL，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.032g，56.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36-8.31 (m, 1H), 8.25 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.20 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 2H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 4.45 (dd,J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 4.05 (dd,J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.91 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 3.36 (tt,J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 2.07 (p,J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t,J = 7.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 480.9 (M+ + 1)。
實施例124：化合物4169的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-(2-羥基乙醯基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image780
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、2-羥基乙醯氯(0.022g，0.236mmol)以及三乙胺(0.049mL，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.030g，52.8%)。
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.11 (m, 6H), 5.14 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 2H), 4.48 (dd,J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.82 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.22 (q,J = 7.3 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 483.0 (M+ + 1)。
實施例125：化合物4170的合成，1-(環丁烷羰基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image782
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、環丁烷甲醯氯(0.028g，0.236mmol)以及三乙胺(0.049mL，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.029g，48.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.15-4.96 (m, 2H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.04 (dd,J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.85 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 3.35 (tt,J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 3.09-2.92 (m, 1H), 2.43-2.21 (m, 3H), 2.14-1.89 (m, 3H);
LRMS (ES) m/z 507.4 (M+ + 1).
實施例126：化合物4171的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-羰基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image784
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、氧雜環丁烷-3-碳醯氯(0.028g，0.236mmol)以及三乙胺(0.049mL，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.039g，65.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.26 (dd,J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.09 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 4.90 (dd,J = 7.0, 5.8 Hz, 1H), 4.83 (dd,J = 7.0, 5.7 Hz, 1H), 4.72 (ddd,J = 14.5, 8.6, 5.8 Hz, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.83 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.39 (ddd,J = 15.1, 8.9, 6.3 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 509.4 (M+ + 1)。
實施例127：化合物4172的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image786
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、1,1,1,5,5,5-六氟戊烷-2,4-二酮(0.049g，0.236mmol)以及三乙胺(0.049mL，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.034g，55.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.09 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 4.76-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd,J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.87 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 3.51 (tt,J = 9.1, 6.5 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 520.9 (M+ + 1)。
實施例128：化合物4173的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image788
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、甲磺醯氯(0.018mL，0.236mmol)以及三乙胺(0.049mL，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.032g，54.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.60 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.16 (dd,J = 8.1, 7.1 Hz, 2H), 3.71 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 3.47-3.32 (m, 1H), 2.91 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 503.4 (M+ + 1)。
實施例129：化合物4174的合成，3-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸甲酯
Figure 02_image790
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、甲基碳醯氯(0.022g，0.236mmol)以及三乙胺(0.049mL，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.023g，40.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.96 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.74 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.36 (tt,J = 8.8, 6.4 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 482.8 (M+ + 1)。
實施例130：化合物4175的合成，N3-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N1,N1-二甲基-N3-苯基氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺
Figure 02_image792
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、二甲基胺基甲醯氯(0.025g，0.236mmol)以及三乙胺(0.049mL，0.353mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.030g，51.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (s, 1H), 8.26 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.58 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.18 (dd,J = 8.0, 6.8 Hz, 2H), 3.70 (dd,J = 9.0, 8.0 Hz, 2H), 3.35 (tt,J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H)；
LRMS (ES) m/z 495.9 (M+ + 1)。
實施例131：化合物4176的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-(吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image794
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、2-氯吡啶(0.027g，0.236mmol)、碳酸銫(0.077g，0.236mmol)以及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhos palladium G2，0.005g，0.006mmol)在室溫下溶在1,4-二噁烷(2mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌18小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.028g，47.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (ddd,J = 5.1, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.61 (ddd,J = 7.1, 5.1, 1.0 Hz, 1H), 6.35-6.27 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.23 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 3.61-3.48 (m, 1H);
LRMS (ES) m/z 502.4 (M+ + 1).
實施例132：化合物4177的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-1-(嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image796
將實施例113步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.118mmol)、2-氯嘧啶(0.027g，0.236mmol)以及碳酸鉀(0.033g，0.236mmol)在室溫下溶在乙腈(2mL)/N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.018g，30.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33-8.28 (m, 3H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.54 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.36 (dd,J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 3.95 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.51 (tt,J = 8.7, 6.5 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 503.4 (M+ + 1)。
實施例133：化合物4188的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：3-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image798
將實施例16中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺(1.500g，4.175mmol)以及三乙胺(1.746mL，12.524mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(150mL)中；加入實施例113步驟1中製備的3-(氯羰基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.192g，5.427mmol)，並在相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至60%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(1.200g，53.0%)。
步驟2：N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image800
將步驟1中製備的3-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.700g，1.290mmol)以及三氟乙酸(1.976mL，25.806mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮，無需進一步純化即可獲得棕色凝膠狀標題化合物(0.570g，99.9%)。
步驟3：化合物4188的合成
Figure 02_image802
將步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、甲醛(0.007g，0.339mmol)、乙酸(0.006mL，0.113mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.072g，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層；然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.016g，31.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33-8.30 (m, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td,J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.14-6.80 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 457.4 (M+ + 1)。
實施例134：化合物4189的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image804
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.060g，0.136mmol)、乙醛(0.012g，0.271mmol)、乙酸(0.008mL，0.136mmol)以及乙醯氧基硼氫化鈉(0.086g，0.047mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.021g，32.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33-8.30 (m, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.14-6.78 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.59 (s, 1H), 1.68 (s, 5H)；
LRMS (ES) m/z 471.5 (M+ + 1)。
實施例135：化合物4190的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-異丙基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image806
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.060g，0.136mmol)、丙烷-2-酮(0.016g，0.271mmol)、乙酸(0.008mL，0.136mmol)以及乙醯氧基硼氫化鈉(0.086g，0.407mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.025g，38.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dd,J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td,J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.14-6.80 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 0.97 (d,J = 6.3 Hz, 6H)；
LRMS (ES) m/z 485.5 (M+ + 1)。
實施例136：化合物4191的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(1-羥基丙-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image808
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、1-羥基丙烷-2-酮(0.017g，0.226mmol)、乙酸(0.006mL，0.113mmol)以及乙醯氧基硼氫化鈉(0.072g，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.020g，35.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dd,J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.13-6.81 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.43-3.30 (m, 3H), 2.62 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 1.00 (d,J = 6.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 501.4 (M+ + 1)。
實施例137：化合物4192的合成，1-環丁基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image810
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、環丁酮(0.016g，0.226mmol)、乙酸(0.006mL，0.113mmol)以及乙醯氧基硼氫化鈉(0.072g，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.024g，42.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td,J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 7.12-6.81 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.23 (d,J = 61.3 Hz, 5H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.86-1.59 (m, 5H)；
LRMS (ES) m/z 497.4 (M+ + 1)。
實施例138：化合物4193的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image812
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.016g，0.226mmol)、乙酸(0.006mL，0.113mmol)以及乙醯氧基硼氫化鈉(0.072g，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.032g，56.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (td,J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 7.14-6.79 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.67 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.49 (dd,J = 6.7, 5.2 Hz, 2H), 3.74 (ddd,J = 11.9, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 3H), 3.28 (d,J = 5.6 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 499.4 (M+ + 1)。
實施例139：化合物4194的合成，1-環己基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image814
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、環己酮(0.022g，0.226mmol)、乙酸(0.006mL，0.113mmol)以及乙醯氧基硼氫化鈉(0.072g，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.034g，57.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dt,J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td,J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.14-6.78 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.45 (d,J = 29.4 Hz, 5H), 2.28 (s, 1H), 1.74 (d,J = 10.1 Hz, 4H), 1.61 (s, 1H), 1.23-1.05 (m, 5H)；
LRMS (ES) m/z 525.1 (M+ + 1)。
實施例140：化合物4195的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image816
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.023g，0.226mmol)、乙酸(0.006mL，0.113mmol)以及乙醯氧基硼氫化鈉(0.072g，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.015g，25.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dt,J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td,J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.13-6.79 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.92 (dt,J = 11.6, 3.7 Hz, 2H), 3.41-3.15 (m, 7H), 2.36-2.22 (m, 1H), 1.61 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 1.31 (d,J = 4.3 Hz, 2H);
LRMS (ES) m/z 527.5 (M+ + 1).
實施例141：化合物4196的合成，1-(4,4-二氟環己基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a)]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image818
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、4,4-二氟環己-1-酮(0.030g，0.226mmol)、乙酸(0.006mL，0.113mmol)以及乙醯氧基硼氫化鈉(0.072g，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.021g，33.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dt,J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td,J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.15-6.77 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.34-3.12 (m, 5H), 2.22 (s, 1H), 2.00 (dd,J = 12.7, 5.4 Hz, 2H), 1.69 (q,J = 17.0, 15.4 Hz, 4H), 1.40 (d,J = 11.4 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 561.3 (M+ + 1)。
實施例142：化合物4197的合成，1-乙醯基-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基))甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image820
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、乙醯氯(0.016mL，0.226mmol)以及三乙胺(0.047mL，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.024g，43.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.18-6.77 (m, 4H), 5.15-4.97 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.06 (dd,J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.97 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.38 (tt,J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 485.0 (M+ + 1)。
實施例143：化合物4198的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-異丙基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image822
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、丙醯氯(0.016mL，0.226mmol)以及三乙胺(0.047mL，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.027g，47.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.26 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-6.81 (m, 4H), 5.14-4.97 (m, 2H), 4.51-4.38 (m, 1H), 4.06 (dd,J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.95 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.76 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 3.38 (tt,J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.10 (t,J = 7.5 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 499.5 (M+ + 1)。
實施例144：化合物4199的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image824
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、2-羥基乙醯氯(0.021g，0.226mmol)以及三乙胺(0.047mL，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.012g，21.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (dt,J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (td,J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.18-6.79 (m, 4H), 5.05 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.38 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.03-3.81 (m, 4H), 3.49 (ddd,J = 15.2, 8.9, 6.3 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 501.0 (M+ + 1)。
實施例145：化合物4200的合成，1-(環丁烷羰基)-N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2)-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image826
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、環丁烷甲醯氯(0.027g，0.226mmol)以及三乙胺(0.047mL，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.038g，64.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.17-6.77 (m, 4H), 5.15-4.96 (m, 2H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.04 (dd,J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 3.89 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 3.38 (ddd,J = 15.1, 8.9, 6.3 Hz, 1H), 3.00 (dd,J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 2.28 (dp,J = 27.9, 9.2, 8.8 Hz, 3H), 2.13-1.90 (m, 3H)；
LRMS (ES) m/z 525.1 (M+ + 1)。
實施例146：化合物4201的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-羰基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image828
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、氧雜環丁烷-3-碳醯氯(0.027g，0.226mmol)以及三乙胺(0.047mL，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.033g，55.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (td,J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 7.17-6.79 (m, 4H), 5.14-4.98 (m, 2H), 4.90 (dd,J = 7.0, 5.8 Hz, 1H), 4.83 (dd,J = 7.0, 5.8 Hz, 1H), 4.72 (ddd,J = 12.0, 8.6, 5.8 Hz, 2H), 4.36 (dd,J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 4.09 (dd,J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 3H), 3.39 (tt,J = 8.8, 6.3 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 527.1 (M+ + 1)。
實施例147：化合物4202的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image830
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.060g，0.136mmol)、1,1,1,5,5,5-六氟戊烷-2,4-二酮(0.056g，0.271mmol)以及三乙胺(0.057mL，0.407mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.031g，42.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (td,J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.15 (tdd,J = 8.3, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.11-6.81 (m, 3H), 5.07 (d,J = 2.3 Hz, 2H), 4.74-4.62 (m, 1H), 4.33-4.12 (m, 2H), 3.92 (t,J = 9.8 Hz, 1H), 3.53 (tt,J = 9.1, 6.5 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 539.0 (M+ + 1)。
實施例148：化合物4203的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image832
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.060g，0.136mmol)、甲磺醯氯(0.021mL，0.271mmol)以及三乙胺(0.057mL，0.407mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.030g，42.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.10-6.79 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.17 (dd,J = 8.1, 7.1 Hz, 2H), 3.75 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 3.49-3.35 (m, 1H), 2.91 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 521.1 (M+ + 1)。
實施例149：化合物4204的合成，3-(((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸甲酯
Figure 02_image834
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、甲基碳醯氯(0.021g，0.226mmol)以及三乙胺(0.047mL，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.031g，54.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.37-8.33 (m, 1H), 8.26 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.17-6.78 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.78 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.37 (tt,J = 8.9, 6.4 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 501.0 (M+ + 1)。
實施例150：化合物4205的合成，N3-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N3-(3-氟苯基)-N1,N1-二甲基氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺
Figure 02_image836
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、二甲基胺基甲醯氯(0.024g，0.226mmol)以及三乙胺(0.047mL，0.339mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.024g，41.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (dd,J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (td,J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.15-6.77 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.17 (dd,J = 8.0, 6.7 Hz, 2H), 3.74 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 3.36 (tt,J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H)；
LRMS (ES) m/z 514.0 (M+ + 1)。
實施例151：化合物4206的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image838
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、2-氯吡啶(0.0264g，0.226mmol)、碳酸銫(0.074g，0.226mmol)以及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhos palladium G2，0.004g，0.006mmol)在室溫下溶在1,4-二噁烷(2mL)中，並將所得溶液在100℃下攪拌18小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至30%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.012g，20.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36-8.30 (m, 1H), 8.24 (ddd,J = 7.1, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (ddd,J = 5.1, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.15-6.81 (m, 4H), 6.62 (ddd,J = 7.2, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.21 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H)；
LRMS (ES) m/z 520.5 (M+ + 1)。
實施例152：化合物4207的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image840
將實施例133步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050g，0.113mmol)、2-氯吡啶(0.0264g，0.226mmol)以及碳酸鉀(0.031g，0.226mmol)在室溫下溶在乙腈(2mL)/N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和氯化銨水溶液倒入藉由在減壓下從反應混合物中除去溶劑獲得的濃縮物中，其後用二氯甲烷萃取；接著，將所得產物藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.041g，69.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.35-8.29 (m, 3H), 8.24 (dd,J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.16-6.80 (m, 4H), 6.56 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.36 (dd,J = 8.6, 6.5 Hz, 2H), 4.00 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.54 (tt,J = 8.7, 6.4 Hz, 1H)；
LRMS (ES) m/z 521.4 (M+ + 1)。
實施例153：化合物4618的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image842
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.040g，0.085mmol)、螺[3.3]庚烷-2-酮(0.019g，0.170mmol)、乙酸(0.011mL，0.085mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054g，0.255mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.020g，41.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 7.14-6.79 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 3.13 (d, J = 41.6 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.24 (s,2H), 1.89 (dt, J = 53.6, 40.7 Hz, 12H), 1.57-1.37 (m, 2H)；
LRMS (ES) m/z 565.5 (M+ +1)。
實施例154：化合物4619的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image844
將實施例93步驟3中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(0.040g，0.085mmol)、2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-酮(0.019g，0.170mmol)、乙酸(0.005mL，0.085mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054g，0.255mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.020g，41.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 7.14-6.79 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.30 (d, J = 47.7 Hz, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.50 (s, 2H)；
LRMS (ES) m/z 568.2 (M+ +1)。
實施例155：化合物4620的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image846
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.040g，0.085mmol)、螺[3.3]庚烷-2-酮(0.019g，0.170mmol)、乙酸(0.005mL，0.085mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054g，0.255mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.020g，41.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.09-6.76 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.14 (d, J = 27.7 Hz, 6H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 8.1, 6.0 Hz, 3H)；
LRMS (ES) m/z 566.4 (M+ +1)。
實施例156：化合物4621的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 02_image848
將實施例54步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.040g，0.085mmol)、2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-酮(0.019g，0.170mmol)、乙酸(0.005mL，0.085mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054g，0.255mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(0.020g，41.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.09-6.75 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.46 (s, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.25-2.04 (m, 3H), 1.95 (d, J = 17.0 Hz, 2H)；
LRMS (ES) m/z 568.0 (M+ +1)。
實施例157：化合物4625的合成，N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-N-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺
步驟1：6-((((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
Figure 02_image850
將實施例14中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.200g，0.586mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.081g，0.410mmol)、三光氣(0.174g，0.586mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(0.510mL，2.930mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中，將所得溶液在0℃下攪拌1小時，並進一步在室溫下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以獲得粉棕色固體狀標題化合物(0.210g，63.4%)。
步驟2：N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺的合成
Figure 02_image852
將步驟1中製備的6-((((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.210g，0.371mmol)以及三氟乙酸(0.569mL，7.426mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮，無需進一步純化即可獲得黃色凝膠狀標題化合物(0.172g，99.5%)。
步驟3：化合物4625的合成
Figure 02_image854
將步驟2中製備的N-((7-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺(0.172g，0.370mmol)、甲醛(0.022g，0.739mmol)、乙酸(0.021mL，0.370mmol)以及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.235g，1.109mmol)在室溫下溶在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.100g，56.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.19 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 54.3, 49.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.18 (s, 4H), 2.21 (s, 3H)；
LRMS (ES) m/z 480.3 (M+ +1)。
實施例158：化合物6892的合成，4-((3-氟苯基)((7-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步驟1：(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基) 胺基甲酸叔丁酯的合成
Figure 02_image856
將實施例2步驟2中製備的(4-(肼羰基)吡啶-2-基)胺基甲酸叔丁酯(2.600g，10.306mmol)以及三乙胺(14.365mL，103.064mmol)溶在四氫呋喃(150mL)中，在室溫下加入三氟乙酸酐(7.279mL，51.532mmol)並加熱回流16小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用乙酸乙酯萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；將乙酸乙酯(30mL)以及己烷(100mL)倒入濃縮液中，懸浮並過濾得到固體，所得固體用己烷洗滌並乾燥以獲得白色固體狀標題化合物(1.500g，44.1%)。
步驟2：4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
Figure 02_image858
將步驟1中製備的(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基) 胺基甲酸叔丁酯(1.500g，4.542mmol)溶在二氯甲烷(70mL)中，接著在0℃下加入三氟乙酸(6.956mL，90.835mmol)，並將所得溶液在室溫下攪拌4小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)倒入濃縮物中並懸浮，其後過濾得到固體；所得固體用水洗滌並乾燥以獲得黃色固體狀標題化合物(1.030g，98.5%)。
步驟3：2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑的合成
Figure 02_image860
將步驟2中製備的4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-胺(1.100g，4.779mmol)、1,3-二氯丙烷-2-酮(1.214g，9.559mmol)以及碳酸氫鈉(2.008g，23.897mmol)在室溫下溶在1,4-二噁烷(60mL)中，並將所得溶液加熱回流16小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；反應混合物藉由塑膠過濾器過濾除去固體，濾液藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至70%)純化並濃縮以獲得米色固體狀標題化合物(0.850g，58.8%)。
步驟4：3-氟-N-((7-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯胺的合成
Figure 02_image862
將步驟3中製備的2-(2-(氯甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.311g，1.028mmol)、3-氟苯胺(0.228g，2.055mmol)、碳酸鉀(0.213g，1.541mmol)以及碘化鉀(0.085g，0.514mmol)在室溫下溶在N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中，並將所得溶液在60℃下攪拌18小時，然後將溫度降低至室溫以終止反應；將氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用乙酸乙酯萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(0.050g，12.9%)。
步驟5：化合物6892的合成
Figure 02_image864
將步驟4中製備的3-氟-N-((7-(5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.050g，0.133mmol)、雙(三氯甲基)碳酸酯(0.039g，0.133mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(0.115mL，0.663mmol)溶在二氯甲烷(4mL)中，將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘，然後加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.032g，0.172mmol)並在相同溫度下進一步攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，用二氯甲烷萃取，並藉由塑膠過濾器過濾以除去固體殘餘物及水層，接著減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)純化並濃縮以獲得棕色固體狀標題化合物(0.040g，51.3%)。
1 H NMR  (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.14 (ddt, J = 8.0, 5.3, 2.3 Hz, 2H), 6.86 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.28 (qd, J = 6.2, 5.0, 2.5 Hz, 8H), 1.42 (s, 10H)；
LRMS (ES) m/z 591.1 (M+ +1)。
本發明化合物的活性測量和分析方案
實驗例1：體外HDAC酶活性抑制試驗
為藉由HDAC1以及HDAC6酶活性抑制試驗證明本發明化學式I表示的化合物對HDAC6的選擇性，使用已開發的材料作為對照組進行對比實驗。
使用HDAC螢光藥物測定套組(Enzo Life Sciences, Inc., BML-AK511, 516)測量HDAC酶活性。對於HDAC1酶活性測試，使用人類重組HDAC1(BML-SE456)作為酶源，並使用Fluor de Lys® -SIRT1(BNL-KI177)作為基質；將5倍稀釋的化合物分配到96孔板中後，在板的每個孔中加入0.3µg的酶以及10µM基質，並在30℃下反應60分鐘；接著加入Fluor de Lys® Developer II (BML-KI176)反應30分鐘以完成反應，然後使用多板讀取器(Flexstation 3, Molecular Device)測量螢光值(Ex 360, Em 460)。根據與HDAC1酶活性測試方法相同的方案，使用來自Calbiochem Inc.的人類重組HDAC6(382180)測試HDAC6酶。對於最終結果值，使用GraphPad Prism 4.0程式計算各自的IC50值，其結果總結在下表5中。
表5：HDAC酶活性抑制試驗結果
實施例 化合物 HDAC1(nM) HDAC6(nM) HDAC6 選擇性(倍數)
1 3009 ＞50.000 79.2 631
2 3585 ＞50.000 129.5 386
3 3586 ＞50.000 330.4 151
4 3587 ＞50.000 334.4 150
5 3588 ＞50.000 244.1 205
6 3589 ＞50.000 530.3 94
7 3590 ＞50.000 432.0 116
8 3591 ＞50.000 1,064 47
9 3592 ＞50.000 457.4 109
10 3593 ＞50.000 261.4 191
11 3594 ＞50.000 564.4 89
12 3595 ＞50.000 444.5 112
13 3596 ＞50.000 312.9 160
14 3668 ＞50.000 167.4 299
15 3669 ＞50.000 117.4 426
16 3670 ＞50.000 221.2 226
17 3671 ＞50.000 157.0 318
18 3672 ＞50.000 107.7 464
19 3673 ＞50.000 400.2 125
20 3674 ＞50.000 390.8 128
21 3675 ＞50.000 124.8 401
22 3676 ＞50.000 141.4 354
23 3677 ＞50.000 255.0 196
24 3678 ＞50.000 294.0 170
25 3679 ＞50.000 146.8 341
26 3719 ＞50.000 211.1 237
27 3720 ＞50.000 412.6 121
28 3721 ＞50.000 406.5 123
29 3722 ＞50.000 287.3 174
30 3723 ＞50.000 240.1 174
31 3724 ＞50.000 892.7 56
32 3725 ＞50.000 177.4 282
33 3782 ＞50.000 67.6 740
34 3783 ＞50.000 71.8 696
35 3784 ＞50.000 68.8 727
36 3785 ＞50.000 114.3 437
37 4033 ＞50.000 93.0 538
38 4034 ＞50.000 103.0 485
39 4035 ＞50.000 297.5 168
40 4036 ＞50.000 155.7 321
41 4037 ＞50.000 123.9 404
42 4038 ＞50.000 130.8 382
43 4039 ＞50.000 147.8 338
44 4040 ＞50.000 118.8 421
45 4041 ＞50.000 259.2 193
46 4042 ＞50.000 254.2 197
47 4043 ＞50.000 165.6 302
48 4044 ＞50.000 130.2 384
49 4045 ＞50.000 127.5 392
50 4046 ＞50.000 125.0 400
51 4047 ＞50.000 125.0 400
52 4048 ＞50.000 246.8 203
53 4049 ＞50.000 92.8 539
54 4083 ＞50.000 464.9 108
55 4084 ＞50.000 272.5 183
56 4085 ＞50.000 214.2 233
57 4086 ＞50.000 201.1 249
58 4087 ＞50.000 233.4 214
59 4088 ＞50.000 320.3 156
60 4089 ＞50.000 442.8 113
61 4090 ＞50.000 231.9 216
62 4091 ＞50.000 257.3 194
63 4092 ＞50.000 266.8 187
64 4093 ＞50.000 195.2 256
65 4094 ＞50.000 232.4 215
66 4095 ＞50.000 270.4 185
67 4096 ＞50.000 413.4 121
68 4097 ＞50.000 149.4 335
69 4098 ＞50.000 153.8 325
70 4099 ＞50.000 138.7 360
71 4100 ＞50.000 468.4 107
72 4101 ＞50.000 107.8 464
73 4102 ＞50.000 305.3 164
74 4103 ＞50.000 200.8 249
75 4115 ＞50.000 353.6 141
76 4116 ＞50.000 314.0 159
77 4117 ＞50.000 376.9 133
78 4118 ＞50.000 331.8 151
79 4119 ＞50.000 402.4 124
80 4120 ＞50.000 509.1 98
81 4121 ＞50.000 411.4 122
82 4122 ＞50.000 353.0 142
83 4123 ＞50.000 306.6 163
84 4124 ＞50.000 340.9 147
85 4125 ＞50.000 329.2 152
86 4126 ＞50.000 403.8 124
87 4127 ＞50.000 612.2 82
88 4128 ＞50.000 315.3 159
89 4129 ＞50.000 401.5 125
90 4130 ＞50.000 375.4 133
91 4131 ＞50.000 547.0 91
92 4132 ＞50.000 655.2 76
93 4137 ＞50.000 176.9 283
94 4138 ＞50.000 171.2 292
95 4139 ＞50.000 124.0 403
96 4140 ＞50.000 203.1 246
97 4141 ＞50.000 244.8 204
98 4142 ＞50.000 214.1 234
99 4143 ＞50.000 149.3 335
100 4144 ＞50.000 242.7 206
101 4145 ＞50.000 230.1 217
102 4146 ＞50.000 243.0 206
103 4147 ＞50.000 395.9 126
104 4149 ＞50.000 149.4 335
105 4150 ＞50.000 214.0 234
106 4151 ＞50.000 203.9 245
107 4152 ＞50.000 204.1 245
108 4153 ＞50.000 137.9 363
109 4154 ＞50.000 229.1 218
110 4155 ＞50.000 352.0 142
111 4156 ＞50.000 139.1 359
112 4157 ＞50.000 163.5 306
113 4158 ＞50.000 446.7 112
114 4159 ＞50.000 425.0 118
115 4160 ＞50.000 202.1 247
116 4161 ＞50.000 223.2 224
117 4162 ＞50.000 358.3 140
118 4163 ＞50.000 410.5 122
119 4164 ＞50.000 340.3 147
120 4165 ＞50.000 413.2 121
121 4166 ＞50.000 254.0 197
122 4167 ＞50.000 447.0 112
123 4168 ＞50.000 399.6 125
124 4169 ＞50.000 815.3 61
125 4170 ＞50.000 347.2 144
126 4171 ＞50.000 355.3 141
127 4172 ＞50.000 271.8 184
128 4173 ＞50.000 312.2 160
129 4174 ＞50.000 298.4 168
130 4175 ＞50.000 380.6 131
131 4176 ＞50.000 250.8 199
132 4177 ＞50.000 244.4 205
133 4188 ＞50.000 373.3 134
134 4189 ＞50.000 158.6 315
135 4190 ＞50.000 126.5 395
136 4191 ＞50.000 134.1 373
137 4192 ＞50.000 110.6 452
138 4193 ＞50.000 138.6 361
139 4194 ＞50.000 132.0 379
140 4195 ＞50.000 191.9 261
141 4196 ＞50.000 181.0 276
142 4197 ＞50.000 241.9 207
143 4198 ＞50.000 184.6 271
144 4199 ＞50.000 250.1 200
145 4200 ＞50.000 219.7 228
146 4201 ＞50.000 282.7 177
147 4202 ＞50.000 182.4 274
148 4203 ＞50.000 169.7 295
149 4204 ＞50.000 186.8 268
150 4205 ＞50.000 143.8 348
151 4206 ＞50.000 138.5 361
152 4207 ＞50.000 167.8 298
153 4618 ＞50,000 162 308
154 4619 ＞50,000 197 253
155 4620 ＞50,000 263 190
156 4621 ＞50,000 153 326
157 4625 ＞50,000 98 510
158 6892 ＞50.000 2,358 21.2
如上表5所示，從對HDAC1以及HDAC6的活性抑制試驗結果發現，本發明的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽表現出大於約21至約740倍的選擇性之HDAC6抑制活性。
實驗例2：HDAC6特異性抑制劑對粒線體軸突傳輸影響的體外分析
分析HDAC6 特異性抑制劑對粒線體軸突傳輸的影響，具體而言，為了確認本發明化學式I表示的化合物是否選擇性地抑制HDAC6活性並增加作為HDAC6主要基質的微管蛋白的乙醯化，從而提高了在神經元軸突中藉由澱粉樣蛋白β處理降低的粒線體軸傳輸率，使用已開發的材料作為對照組進行比較實驗。
將來自Sprague-Dawley(SD)大鼠胚胎在胚胎第17~18天(E17~18)的海馬神經元在細胞外基質塗層培養皿中培養7天進行成像，然後使用1M的澱粉樣蛋白β肽片段處理；24小時後，在體外培養第8天處理該化合物，並在3小時後，用MitoTracker Red CMXRos(Life Technologies, NY, USA)處理最後5分鐘以染色粒線體。關於染色神經元粒線體的軸突傳輸，使用IMARIS分析軟體(BITPLANE, Zurich, Switzerland)藉由使用共聚焦顯微鏡(Leica 5P8; Leica Microsystems, UK)以1 秒的間隔拍攝圖像1分鐘以確定每個粒線體的傳輸速率。
結果證實，本發明的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽顯示出對粒線體軸突傳輸速率的改善作用。
無。
無
Figure 110106776-A0101-11-0002-1

Claims (12)

  1. 一種由以下化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽： 化學式I
    Figure 03_image001
    在上述化學式I中， L1 、L2 以及L3 各自獨立地為-(C0 -C2 烷基)-； a、b、以及c各自獨立地為N或CR4 ；其中a、b以及c不同時為N，且R4 為-H、-X或-O(C1 -C4 烷基)； Z為N、O、S或不存在；其中當Z不存在時，R2 也不存在，且L2 及L3 為直接連接； R1 為-CH2 X或-CX3 ； R2 為-H、-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)RA 、-C(=O)-ORB 或-C(=O)-NRC RD ；其中當Z為O或S時，R2 不存在； RA 為-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、芳基、雜芳基、-NRA1 RA2 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ； RB 至RD 各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-C(=O)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、芳基或雜芳基； Y為N、CH、O或S(=O)2 ； 當Y為N、或CH時，RY1 至RY4 各自獨立地為-H、-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-NRA3 RA4 、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基、-(C1 -C4 烷基)-芳基、雜芳基、-(C1 -C4 烷基)-雜芳基、胺基保護基或
    Figure 03_image013
    ；其中-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)以及-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；芳基、-(C1 -C4 烷基)-芳基、雜芳基以及-(C1 -C4 烷基)-雜芳基中的至少一個H可被-(C1 -C4 烷基)、-O-(C1 -C4 烷基)、-X、-OH或-CF3 取代；-(C2 -C6 雜環烷基)、雜芳基或-(C1 -C4 烷基)雜芳基在其環中可含有N、O或S原子；以及W為NH、CH2 或O； 當Y為O或-(=O)2 時，RY1 至RY4 不存在；m及n各自獨立地為1、2或3的整數； Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)； R3 為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-O-(C1 -C4 烷基)、-(C1 -C4 烷基)-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基及雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、CF3 、CF2 H、OCF3 、-NRA5 RA6 、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基取代； RA1 至RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及 X為F、Cl、Br或I。
  2. 如請求項1所述之由化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中， L1 、L2 以及L3 各自獨立地為-(C0 -C1 烷基)-； a、b及c各自獨立地為N或CR4 ，其中a、b以及c不同時為N，且R4 為-H或-X； Z為N、O或不存在，其中當Z不存在時，R2 也不存在，且L2 及L3 為直接連接； R1 為-CH2 X或-CX3 ； R2 為-H、-(C1 -C4 烷基)或-C(=O)RA ；其中當Z為O時，R2 不存在； RA 為-NRA1 RA2 、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ； Y為N、CH、O或S(=O)2 ； 當Y為N或CH時，RY1 至RY4 各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-NRA3 RA4 、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環 烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基、雜芳基或
    Figure 03_image013
    ； 其中-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)以及-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；芳基或雜芳基中的至少一個H可被-(C1 -C4 烷基)、-O-(C1 -C4 烷基)、-X、-OH或-CF3 取代；-(C2 -C6 雜環烷基)或雜芳基在其環中可含有N、O或S原子；以及W為NH、CH2 或O； 當Y為O或-S(=O)2 時，RY1 至RY4 不存在； m及n各自獨立地為1或2的整數； Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)； R3 為-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-O(C1 -C4 烷基)、-CF3 、-CF2 H、-OCF3 、-NRA5 RA6 、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基取代； RA1 至RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及 X可為F、Cl或Br。
  3. 如請求項2所述之由化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中， L1 及L3 各自獨立地為-(C0 烷基)-； L2 為-(C1 烷基)-； a、b及c各自獨立地為CR4 ，其中R4 為-H或-X； Z為N、O或不存在，其中當Z不存在時，R2 也不存在，且L2 及L3 為直接連接； R1 為-CF2 H或-CF3 ； R2 為-H或-C(=O)-RA ，其中當Z為O時，R2 不存在； RA 為
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ； Y為N； RY1 至RY4 各自獨立地為-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-NRA3 RA4 、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷 基)、雜芳基或
    Figure 03_image013
    ；其中-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環 烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)以及-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；-(C2 -C6 雜環烷基)在其環中可含有N、O或S原子；以及W為CH2 或O； m及n各自獨立地為1或2的整數； Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)； R3 為-(C3 -C7 環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C3 -C7 環烷基)、金剛烷基、芳基以及雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-CF3 、或-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)取代； RA1 至RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及 X可為F或Cl。
  4. 如請求項2所述之由化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中， L1 、L2 或L3 各自獨立地為-(C0 -C1 烷基)-； a、b及c各自獨立地為N或CR4 ，其中a、b以及c不同時為N，且R4 為-H或-X； Z為N； R1 為-CH2 X或-CX3 ； R2 為-C(=O)-RA ； RA 為
    Figure 03_image005
    或
    Figure 03_image009
    ； Y為N、CH、O或S(=O)2 ； 當Y為N或CH時，RY1 及RY3 各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-NRA3 RA4 、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜 環烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基、雜芳基或
    Figure 03_image013
    ；其中-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)以及-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；芳基或雜芳基中的至少一個H可被-(C1 -C4 烷基)、-O-(C1 -C4 烷基)、-X、-OH或-CF3 取代；-(C2 -C6 雜環烷基)或雜芳基在其環中可含有N、O或S原子；以及W為NH、CH2 或O； 當Y為O或-S(=O)2 時，RY1 及RY3 不存在； m及n各自獨立地為1或2的整數； Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)； R3 為-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-O(C1 -C4 烷基)、-CF3 、-CF2 H、-OCF3 、-NRA5 RA6 、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基取代； RA3 至RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及 X可為F、Cl或Br。
  5. 如請求項2所述之由化學式I表示的1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中， L1 、L2 及L3 各自獨立地為-(C0 -C1 烷基)-； a、b及c各自獨立地為N或CR4 ，其中a、b以及c不同時為N，且R4 為-H或-X； Z為N； R1 為-CH2 X或-CX3 ； R2 為-C(=O)-RA ； RA 為-NRA1 RA2 、
    Figure 03_image007
    或
    Figure 03_image011
    ； Y為N、CH、O或S(=O)2 ； 當Y為N或CH時，RY2 及RY4 各自獨立地為-H、-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-NRA3 RA4 、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基、雜芳基或
    Figure 03_image013
    ；其中-(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C1 -C4 烷基)、-C(=O)-(C3 -C7 環烷基)、-C(=O)-(C2 -C6 雜環烷基)以及-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)中的至少一個H可被-X或-OH取代；芳基或雜芳基中的至少一個H可被-(C1 -C4 烷基)、-O-(C1 -C4 烷基)、-X、-OH或-CF3 取代；-(C2 -C6 雜環烷基)或雜芳基在其環中可含有N、O或S原子；以及W為NH、CH2 或O； 當Y為O或-S(=O)2 時，RY2 及RY4 不存在； m及n各自獨立地為1或2的整數； Ra 至Rd 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)； R3 為-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-O(C1 -C4 烷基)、-CF3 、-CF2 H、-OCF3 、-NRA5 RA6 、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基取代； RA1 至RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及 X可為F、Cl或Br。
  6. 如請求項2所述之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中， L1 、L2 以及L3 各自獨立地為-(C0 -C1 烷基)-； a、b及c各自獨立地為N或CR4 ，其中a、b以及c不同時為N，且R4 為-H或-X； Z為N、O或不存在，其中當Z不存在時，R2 也不存在，且L2 及L3 為直接連接； R1 為-CH2 X或-CX3 ； R2 為-H、-(C1 -C4 烷基)，其中當Z為O時，R2 不存在； R3 為-C(=O)-O(C1 -C4 烷基)、-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基；其中-(C3 -C7 環烷基)、-(C2 -C6 雜環烷基)、金剛烷基、芳基或雜芳基中的至少一個H可各自獨立地被-X、-OH、-(C1 -C4 烷基)、-O(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-(C1 -C4 烷基)、-(C=O)-O(C1 -C4 烷基)、-CF3 、-CF2 H、-OCF3 、-NRA5 RA6 、-S(=O)2 -(C1 -C4 烷基)、芳基或雜芳基取代； RA5 及RA6 各自獨立地為-H或-(C1 -C4 烷基)；以及 X可為F、Cl或Br。
  7. 如請求項1所述之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽，其係為下表所列之任何一種化合物： 實施例 化合物 結構 實施例 化合物 結構 1 3009
    Figure 03_image015
     2 3585
    Figure 03_image017
         3 3586
    Figure 03_image019
     4 3587
    Figure 03_image021
         5 3588
    Figure 03_image023
     6 3589
    Figure 03_image025
         7 3590
    Figure 03_image027
     8 3591
    Figure 03_image029
         9 3592
    Figure 03_image456
     10 3593
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    Figure 03_image034
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    Figure 03_image042
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    Figure 03_image044
         17 3671
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    Figure 03_image048
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    Figure 03_image052
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    Figure 03_image054
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    Figure 03_image058
     24 3678
    Figure 03_image060
         25 3679
    Figure 03_image062
     26 3719
    Figure 03_image064
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    Figure 03_image066
     28 3721
    Figure 03_image068
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    Figure 03_image070
     30 3723
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    Figure 03_image074
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    Figure 03_image076
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    Figure 03_image078
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    Figure 03_image094
     42 4038
    Figure 03_image096
         43 4039
    Figure 03_image098
     44 4040
    Figure 03_image100
         45 4041
    Figure 03_image102
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    Figure 03_image104
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    Figure 03_image106
     48 4044
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    Figure 03_image110
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    Figure 03_image114
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    Figure 03_image116
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    Figure 03_image128
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    Figure 03_image130
     60 4089
    Figure 03_image132
         61 4090
    Figure 03_image134
     62 4091
    Figure 03_image136
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    Figure 03_image138
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    Figure 03_image140
         65 4094
    Figure 03_image142
     66 4095
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    Figure 03_image148
         69 4098
    Figure 03_image150
     70 4099
    Figure 03_image152
         71 4100
    Figure 03_image154
     72 4101
    Figure 03_image156
         73 4102
    Figure 03_image158
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         75 4115
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     76 4116
    Figure 03_image164
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     78 4118
    Figure 03_image168
         79 4119
    Figure 03_image170
     80 4120
    Figure 03_image172
         81 4121
    Figure 03_image174
     82 4122
    Figure 03_image176
         83 4123
    Figure 03_image178
     84 4124
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    Figure 03_image182
     86 4126
    Figure 03_image184
         87 4127
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     90 4130
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         91 4131
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     94 4138
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    Figure 03_image204
         97 4141
    Figure 03_image206
     98 4142
    Figure 03_image208
         99 4143
    Figure 03_image210
     100 4144
    Figure 03_image212
         101 4145
    Figure 03_image214
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     132 4177
    Figure 03_image276
         133 4188
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    Figure 03_image318
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         155 4620
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     156 4621
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         157 4625
    Figure 03_image326
     158 6892
    Figure 03_image328
  8. 如請求項7所述之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽，其係為下表所列之任何一種化合物： 實施例 化合物 結構 實施例 化合物 結構 33 3782
    Figure 03_image078
     34 3783
    Figure 03_image080
         40 4036
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     75 4115
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         76 4116
    Figure 03_image164
     77 4117
    Figure 03_image166
         78 4118
    Figure 03_image168
     79 4119
    Figure 03_image170
         80 4120
    Figure 03_image172
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    Figure 03_image174
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     83 4123
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         84 4124
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     85 4125
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         86 4126
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     87 4127
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         88 4128
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     89 4129
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         90 4130
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     91 4131
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     93 4137
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         94 4138
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     153 4618
    Figure 03_image318
         154 4619
    Figure 03_image320
  9. 如請求項7所述之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽，其係為下表所列之任何一種化合物： 實施例 化合物 結構 實施例 化合物 結構 35 3784
    Figure 03_image082
     36 3785
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         37 4033
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     38 4034
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     43 4039
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         60 4089
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     61 4090
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     63 4092
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         64 4093
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     65 4094
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         68 4097
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     69 4098
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         70 4099
    Figure 03_image152
     71 4100
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         72 4101
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     73 4102
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         74 4103
    Figure 03_image160
     155 4620
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         156 4621
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     157 4625
    Figure 03_image326
         158 6892
    Figure 03_image328
  10. 如請求項7所述之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽，其係為下表所列之任何一種化合物： 實施例 化合物 結構 實施例 化合物 結構 1 3009
    Figure 03_image015
     2 3585
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         3 3586
    Figure 03_image019
     4 3587
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         5 3588
    Figure 03_image023
     6 3589
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         7 3590
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     8 3591
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     10 3593
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     30 3723
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    Figure 03_image074
     32 3725
    Figure 03_image076
  11. 一種用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的醫藥組合物，其包含如請求項1至請求項10中任一項所述之化學式I表示的化合物、其光學異構體或其醫藥學上可接受的鹽作為活性成分。
  12. 如請求項11所述之用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的醫藥組合物，其中 該組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病為傳染性疾病；腫瘤；內分泌、營養及代謝性疾病；精神及行為障礙；神經系統疾病；眼睛及其相關疾病；循環系統疾病；呼吸疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼及結締組織疾病；或先天性畸形、變異；或染色體異常。
TW110106776A 2020-02-25 2021-02-25 作為組蛋白脫乙醯基酶６抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物 TWI770841B (zh)

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