CN108191712A - 一种lcz696关键中间体母液回收方法 - Google Patents

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潘敬坤
向世川
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种LCZ696关键中间体母液回收方法。本发明提供的LCZ696关键中间体母液回收方法包括步骤：将制备(R,E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸母液蒸干；向蒸干后的母液体系中加入有机溶剂，加水搅拌溶清后静置分层，水相用有机溶剂萃取后弃去，合并有机溶剂层；将合并后的有机溶剂层蒸馏至干，然后加入乙酸乙酯升温溶清后，滴加结晶溶剂，然后降温到‑10‑10℃析晶至少1h后抽滤至干，用结晶溶剂洗涤滤饼抽滤至干，烘干得到白色结晶固体。本发明对母液中的三苯基氧磷的回收有效降低了合成路线成本，并有效降低了污水处理成本，减少了环境污染，得到高纯度三苯基氧磷。

Description

一种LCZ696关键中间体母液回收方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种LCZ696关键中间体母液回收方法。
背景技术
LCZ696即(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，是一种抗心衰新药，对降低死亡率有明显疗效，而制备LCZ696关键中间体(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸制备的母液，因其成分复杂，现有技术中大部分制备工艺都未对其进行有效的回收利用，这也导致LCZ696的制备成本高，且制备过程中排放废水中有机磷含量高，环境污染严重。
发明内容
本发明的目的是提供一种节约成本、环境友好的LCZ696关键中间体母液回收方法。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种LCZ696关键中间体母液回收方法包括步骤：
S1.将制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸母液蒸干；
S2.向步骤S1蒸干后的母液体系中加入有机溶剂，加水搅拌溶清后静置分层，水相用有机溶剂萃取后弃去，合并有机溶剂层；
S3.将合并后的有机溶剂层蒸馏至干，然后加入乙酸乙酯升温溶清后，滴加结晶溶剂，然后降温到-10-10℃析晶至少1h后抽滤至干，用结晶溶剂洗涤滤饼抽滤至干，烘干得到白色结晶固体。
进一步的，上述LCZ696关键中间体母液回收方法中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一种一种或几种混合，更为优选的是二氯甲烷。
进一步的，上述LCZ696关键中间体母液回收方法中所述结晶溶剂为石油醚或正己烷。
进一步的，上述LCZ696关键中间体母液回收方法中所述步骤S3中的析晶温度为0-5℃。
进一步的，上述LCZ696关键中间体母液回收方法中，所述步骤S1中母液蒸干的工艺参数为：真空度小于-0.085MPa、温度60-80℃；所述步骤S3中合并后的有机溶剂层蒸馏工艺参数为：真空度小于-0.085MPa、温度30-45℃。
进一步的，上述LCZ696关键中间体母液回收方法中，所述步骤S3中烘干工艺参数为：真空度小于-0.085MPa、温度50-65℃。
综上所述，本发明提供的LCZ696关键中间体母液回收方法具有如下有益效果：
LCZ696关键中间体(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸制备母液是由(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸经次氯酸钠氧化、Wittig反应、氢氧化锂水解所产生母液，本发明对此母液的回收有效降低了合成路线成本，并有效降低了污水处理成本，减少了环境污染，得到高纯度三苯基氧磷。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。所述实施例仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。各实施例中无特殊说明情况下所指组分份数均指重量份。
实施例1
(1)将制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸母液128.8g在真空度<-0.085MPa，温度60-80℃下蒸干此制备母液，得到10g淡黄色固体。
(2)将向上诉固体中加入二氯甲烷100g，水50g，搅拌溶清后，静置，分层，水相用二氯甲烷进行2次萃取后弃去，每次二氯甲烷的用量为50g，合并二氯甲烷层。
(3)将上述二氯甲烷在真空度<-0.085MPa，温度30-45℃下蒸馏至干得7.2g类白色固体。
(4)向上述体系中加入乙酸乙酯4g，升温溶清后，滴加石油醚22.0g，然后降温到0-5℃析晶1h后抽滤至干，用石油醚15.0g洗涤滤饼抽滤至干，在真空度<-0.085MPa，温度50-65℃下烘干得到白色结晶固体4.0g。
实施例2
(1)将制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸母液128.8g在真空度<-0.085MPa，温度60-80℃下蒸干此制备母液，得到10.5g淡黄色固体。
(2)将向上诉固体中加入二氯甲烷100g，水50g，搅拌溶清后，静置，分层，水相用二氯甲烷进行2次萃取后弃去，每次二氯甲烷的用量为50g，合并二氯甲烷层。
(3)将上述二氯甲烷在真空度<-0.085MPa，温度30-45℃下蒸馏至干得7.5g类白色固体。
(4)向上述体系中加入乙酸乙酯4g，升温溶清后，滴加石油醚22.0g后，降温到0-5℃析晶1h后抽滤至干，用石油醚15.0g洗涤滤饼抽滤至干，在真空度<-0.085MPa，温度50-65℃下烘干得到白色结晶固体4.1g。
实施例3
(1)将制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸母液128.8g在真空度<-0.085MPa，温度60-80℃下蒸干此制备母液，得到9.8g淡黄色固体。
(2)将向上诉固体中加入二氯甲烷100g，水50g，搅拌溶清后，静置，分层，水相用二氯甲烷进行2次萃取后弃去，每次二氯甲烷的用量为50g，合并二氯甲烷层。
(3)将上述二氯甲烷在真空度<-0.085MPa，温度30-45℃下蒸馏至干得7.0g类白色固体。
(4)向上述体系中加入乙酸乙酯4g，升温溶清后，滴加石油醚22.0g，毕，降温到0-5℃析晶1h后抽滤至干，用石油醚15.0g洗涤滤饼抽滤至干，在真空度<-0.085MPa，温度50-65℃下烘干得到白色结晶固体3.9g。
将实施例1至3制得的产品进行测试得如表1所示数据，可见整个工艺的三苯基氧磷的回收率高，且纯度也高，可直接作为产品使用。
表1实施例产品测试数据

Claims (6)

1.一种LCZ696关键中间体母液回收方法，其特征在于，包括步骤：
S1.将制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸母液蒸干；
S2.向步骤S1蒸干后的母液体系中加入有机溶剂，加水搅拌溶清后静置分层，水相用有机溶剂萃取后弃去，合并有机溶剂层；
S3.将合并后的有机溶剂层蒸馏至干，然后加入乙酸乙酯升温溶清后，滴加结晶溶剂，然后降温到-10-10℃析晶至少1h后抽滤至干，用结晶溶剂洗涤滤饼抽滤至干，烘干得到白色结晶固体。
2.根据权利要求1所述的LCZ696关键中间体母液回收方法，其特征在于，
所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一种或几种混合。
3.根据权利要求1所述的LCZ696关键中间体母液回收方法，其特征在于，
所述结晶溶剂为石油醚或正己烷。
4.根据权利要求1所述的LCZ696关键中间体母液回收方法，其特征在于，
所述步骤S3中的析晶温度为0-5℃。
5.根据权利要求1所述的LCZ696关键中间体母液回收方法，其特征在于，
所述步骤S1中母液蒸干的工艺参数为：真空度小于-0.085MPa、温度60-80℃；
所述步骤S3中合并后的有机溶剂层蒸馏工艺参数为：真空度小于-0.085MPa、温度30-45℃。
6.根据权利要求1所述的LCZ696关键中间体母液回收方法，其特征在于，
所述步骤S3中烘干工艺参数为：真空度小于-0.085MPa、温度50-65℃。
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