CN109336804B - 一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法 - Google Patents

一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法，将(S)‑1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑氯丙‑2‑醇、丁二酰亚胺、三苯基膦、偶氮二甲酸乙酯和有机溶剂进行混合，混合液连续地进入管道化反应器内进行反应，反应后的料液进入到盛有淬灭液的淬灭釜中，通过淬灭液进行淬灭反应，制备得到(R)‑1‑(1–([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑氯丙‑2‑基)吡咯烷‑2,5‑二酮，即得到所述沙库必曲关键中间体产品。通过本发明的反应过程，对反应温度、时间、物料配比等可以精确控制；反应器具有比表面积大、传质传热效率高的优点，物料可精确比例瞬间，且传热效率高，保证生产过程的安全性。

Description

一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法。
背景技术
(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(CAS：1573000-36-8)，其分子结构式如下所示：
Figure BDA0001915375620000011
(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮是合成sacubitril(沙库必曲)的关键中间体。(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的合成采用的是Mitsunobu反应，在传统的间歇合成过程中放热剧烈，需在0℃下缓慢滴加偶氮二甲酸酯，放大时需要大量冷媒且反应缓慢，收率低；以及原料偶氮二甲酸酯在加热和剧烈搅拌时存在爆炸隐患。
管道化技术作为一项新兴的强化反应技术，是用管道化反应器代替传统间歇釜式反应器。相对于间歇反应器而言，反应器比表面积体积比非常大，因此有高的混合效率、强的换热能力，和窄的停留时间分布，在化学合成、化学动力学研究和工艺开发等领域具有广阔的应用前景。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种管道化合成(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的方法。
一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法，其特征在于(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇、丁二酰亚胺、三苯基磷、偶氮二甲酸乙酯和有机溶剂进行混合，混合液连续地进入管道化反应器内进行反应，反应后的料液进入到淬灭液的淬灭釜中，制备得到(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮，即得到所述沙库必曲关键中间体产品。
所述的一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法，其特征在于具体包括以下步骤：
1)将(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇、三苯基膦和有机溶剂混合，配制形成溶液A；将丁二酰亚胺、偶氮二甲酸乙酯和有机溶剂混合，配制形成溶液B；
2)首先通过恒温槽将管道化反应器的温度控制在0～30℃；步骤1)所得溶液A和溶液B分别经第一恒流泵和第二恒流泵输送，进入到T型混合器内进行混合，混合液连续地进入管道化反应器内进行反应，从管道化反应器内流出的反应后的料液进入到盛有淬灭液的淬灭釜中，进行淬灭反应，得到(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮。
所述的一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法，其特征在于所述管道化反应器为盘管结构，所述盘管的内径为1.0-3.0mm，盘管的总容积为4-50mL；混合液进入管道化反应器的流量为0.2～100mL/min。
所述的一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法，其特征在于所述盘管的材质为聚四氟乙烯、不锈钢、玻璃、陶瓷或硅；混合液在管道化反应器内的停留时间是0.2～20min。
所述的一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法，其特征在于有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或二氯甲烷。
所述的一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法，其特征在于(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇、丁二酰亚胺、偶氮二甲酸乙酯和三苯基膦的投料摩尔比为1:1～2.0：1.1～3.0：1.1～3.0。
本发明的合成反应路线如下：
Figure BDA0001915375620000031
本发明所述溶液A、B均为制备的料液，为便于区分而命名，字母本身不具备含义。
本发明采用管道化技术，近似于平推流反应器，返混小；本发明的该反应系统无放大效应，可以通过并联实现数倍放大；且具有连续反应的稳定性，它具有操作简便、生产周期短、原料便宜易得、生产工艺简单等优点，适用于工业化生产；该微通道反应器可以采用聚四氟材料制备，因此具有制备简单、耐溶剂性好和腐蚀性强等优点，有利于工业应用。
通过本发明的反应过程，对反应温度、时间、物料配比等可以精确控制；反应器具有比表面积大、传质传热效率高的优点，物料可精确比例瞬间，且传热效率高，保证生产过程的安全性。
本发明的有益效果为：
1、反应在管道化反应器内进行，具有管道化反应的所有优势：生产能力大；传热传质快；在线反应量小，生产安全；设备投资小；产品质量稳定。
2、本发明解决了间歇反应放热剧烈，放大受到局限性问题；消除了生产过程中存在的爆炸隐患；
3、根据2013版《重点监管危险化工工艺目录》，本发明采用管道化反应器做偶氮试剂参与的工艺，实现精确监控，实现旧工艺改造，降低生产风险；本发明的反应原料简单、便宜易得。
附图说明
图1为实施例1的管道化反应的结构示意图；
图2为(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮标准工作曲线；
图1中：1-第一恒流泵，2-第二恒流泵，3-T型混合器，4-管道化反应器，5-恒温槽，6-淬灭釜。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1、一种管道化合成(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的方法，采用图1所示装置。
1)准确称量200g(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇和212g三苯基膦，用1000mL四氢呋喃溶解配成溶液A；再称144g偶氮二甲酸二乙酯和92g丁二酰亚胺，用1000mL四氢呋喃溶解配成溶液B。
2)打开恒温槽5，设定反应温度0℃，通过恒温槽5控制管道化反应器4(采用盘管，盘管容积体积为4～50mL)温度为0℃；
3)第一恒流泵1设定溶液A输送流量10mL/min，第二恒流泵2设定溶液B输送流量10mL/min，将溶液A和溶液B输送进入到T型混合器3进行混合，混合液再连续地进入到管道化反应器4内反应(即混合液进入到管道化反应器4内的流量为20mL/min)，反应后的料液从管道化反应器4内流出，稳定一段时间后，用装有淬灭液的淬灭釜6收集反应后的料液(淬灭液将反应淬灭)，收集得到反应后的样品，制得(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮。
通过HPLC绘制(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的标准曲线，结果如图2所示，从图2可以看出标准曲线的回归方程是y＝2*107x+104068，R2＝0.9997,其中x为样品浓度(mmol/L)，y表示目标物的高效液相色谱峰面积(mAU·min)，其中c为(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的浓度，y表示目标产物的高效液相色谱峰面积(mAU·min)。管道化反应器4的不同盘管体积(容积)下，反应收率如表1所示，反应温度为0℃，反应原料摩尔比为：n((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)：n(丁二酰亚胺)：n(偶氮二甲酸二乙酯)：n(三苯基膦)＝1.0:1.0:1.0:1.0。
表1
Figure BDA0001915375620000051
Figure BDA0001915375620000061
实施例2、一种管道化合成(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的方法：
反应条件重复实施例1，但是与实施例1不同的是：反应温度替换为15℃，管道化反应器4的不同盘管体积(容积)下，反应收率如表2所示，反应原料摩尔比为：n((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)：n(丁二酰亚胺)：n(偶氮二甲酸二乙酯)：n(三苯基膦)＝1.0:1.0:1.0:1.0。
表2
Figure BDA0001915375620000062
实施例3、一种管道化合成(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的方法：
反应条件重复实施例1，但是与实施例1不同的是：反应温度替换为25℃，管道化反应器4的不同盘管体积(容积)下，反应收率如表3所示，反应原料摩尔比为：n((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)：n(丁二酰亚胺)：n(偶氮二甲酸二乙酯)：n(三苯基膦)＝1.0:1.0:1.0:1.0。
表3
Figure BDA0001915375620000063
Figure BDA0001915375620000071
实施例4、一种管道化合成(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的方法：
反应条件重复实施例1，但是与实施例1不同的是：反应原料摩尔比为：n((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)：n(丁二酰亚胺)：n(偶氮二甲酸二乙酯)：n(三苯基膦)＝1.0:1.2:1.2:1.2，步骤3)混合液中(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇的浓度不变，其余等同实施例1。管道化反应器4的不同盘管体积(容积)下，反应收率如表4所示。
表4
Figure BDA0001915375620000072
实施例5、一种管道化合成(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的方法：
反应条件重复实施例1，但是与实施例1不同的是：反应原料摩尔比为：n((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)：n(丁二酰亚胺)：n(偶氮二甲酸二乙酯)：n(三苯基膦)＝1.0:1.4:1.4:1.4，反应温度设置为45℃，步骤3)中溶液A和溶液B的输送流量均为5mL/min，步骤3)混合液中(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇的浓度不变，其余等同实施例1。管道化反应器4的不同盘管体积(容积)下，反应收率如表5所示。
表5
Figure BDA0001915375620000081
实施例6、一种管道化合成(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的方法：
反应条件重复实施例1，但是与实施例1不同的是：反应原料摩尔比为：n((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)：n(丁二酰亚胺)：n(偶氮二甲酸二乙酯)：n(三苯基膦)＝1.0:1.6:1.6:1.6，步骤2)中反应温度设置为60℃；步骤3)中溶液A和溶液B的输送流量均为5mL/min，步骤3)混合液中(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇的浓度不变，其余等同实施例1。管道化反应器4的不同盘管体积(容积)下，反应收率如表6所示。
表6
Figure BDA0001915375620000082
实施例7、一种管道化合成(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的方法：
反应条件重复实施例1，但是与实施例1不同的是：反应原料摩尔比为：n((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)：n(丁二酰亚胺)：n(偶氮二甲酸二乙酯)：n(三苯基膦)＝1.0:2.0:2.0:2.0，步骤2)中反应温度设置为25℃；步骤3)中溶液A和溶液B的输送流量均为5mL/min，步骤3)混合液中(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇的浓度不变，其余等同实施例1。管道化反应器4的不同盘管体积(容积)下，反应收率如表7所示。
表7
Figure BDA0001915375620000091
实施例8、一种间歇合成(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的方法：
反应原料摩尔比n((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)：n(丁二酰亚胺)：n(偶氮二甲酸二乙酯)：n(三苯基膦)＝1.0:2.0:2.0:2.0，反应溶剂为四氢呋喃，((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)在反应溶剂中的浓度为0.2g/mL，反应温度25℃，反应1h，收率80.4％。
实施例9、一种间歇合成(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮的方法：
反应原料摩尔比n((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)：n(丁二酰亚胺)：n(偶氮二甲酸二乙酯)：n(三苯基膦)＝1.0:2.0:2.0:2.0，反应溶剂为四氢呋喃，((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇)在反应溶剂中的浓度为0.2g/mL，反应温度0℃，反应1h，收率85.7％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (1)

1.一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法，其特征在于步骤如下：
1）称量200g (S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇和三苯基膦，用1000mL四氢呋喃溶解配成溶液A；再称偶氮二甲酸二乙酯和丁二酰亚胺，用1000mL四氢呋喃溶解配成溶液B；
2）打开恒温槽，设定反应温度25℃，通过恒温槽控制管道化反应器温度为25℃；
3）第一恒流泵设定溶液A输送流量5mL/min，第二恒流泵设定溶液B输送流量5mL/min，将溶液A和溶液B输送进入到T型混合器进行混合，混合液再连续地进入到管道化反应器内反应，反应后的料液从管道化反应器内流出，稳定一段时间后，用装有淬灭液的淬灭釜收集反应后的料液，淬灭液将反应淬灭，收集得到反应后的样品，制得(R)-1-(1–([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-基)吡咯烷-2,5-二酮；
反应原料摩尔比为：n（(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇）：n（丁二酰亚胺）：n（偶氮二甲酸二乙酯）：n（三苯基膦）=1.0:2.0:2.0:2.0；
管道化反应器采用盘管，当盘管容积体积为20mL时，混合液在管道化反应器内的停留时间为2.0min；当盘管容积体积为30mL时，混合液在管道化反应器内的停留时间为3.0min；当盘管容积体积为40mL时，混合液在管道化反应器内的停留时间为4.0min；当盘管容积体积为50mL时，混合液在管道化反应器内的停留时间为5.0min。
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