JP3799480B2 - アミノ酸誘導体およびその中間体並びにそれらの製造方法 - Google Patents

アミノ酸誘導体およびその中間体並びにそれらの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、Ｂｏｃ型機能性分子導入アミノ酸誘導体等を合成する際の塩基、機能性分子導入用基体として好適に用いられるアミノ酸誘導体およびその合成中間体の製造方法に関する。
下式（I）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を意味する。以下、同じ。）で示されるアミノ酸誘導体は、Ｂｏｃ型ＰＮＡを合成するためのモノマーユニットやＢｏｃ型機能性分子導入アミノ酸誘導体等を合成する際の塩基、機能性分子導入用基体として多岐に渡る用途を有する。
特に、ＰＮＡ（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ；ペプチド核酸）は、図１に示すように、ＤＮＡ等の天然の核酸の糖リン酸骨格をＮ−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ骨格に変換した構造を有し、天然の核酸に比べて二重鎖形成能および塩基配列認識能が高く、さらに生体内ヌクレアーゼやプロテアーゼに安定であるため、アンチセンス分子として遺伝子治療への応用が検討されており、近年注目を集めている。ＰＮＡの上記の特徴は、天然の核酸の糖リン酸骨格が中性条件で負電荷を有するため、相補鎖間で静電的な反発が生じるのに対し、電荷を有さないＮ−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ骨格を有するＰＮＡにおいては、相補鎖間で静電的な反発が生じないことによる。
ＰＮＡの合成は、ＤＮＡまたはＲＮＡを構成する４種の塩基（Ａ、Ｔ（Ｕ）、ＣおよびＧ）のいずれかを導入したアミノ酸（特にグリシン）誘導体（モノマーユニット）を、目的とする塩基配列に従って、通常の固相ペプチド合成法を用いて順次結合していくことにより行われる。ＰＮＡを合成するためのモノマーユニットには、図２（Ｂは塩基を表す。）に示すように、Ｆｍｏｃ型とＢｏｃ型の２種があるが、モノマーユニットの合成方法が確立されており、ＰＮＡオリゴマーを合成するのに一般的なＤＮＡ自動合成機を利用することができるＦｍｏｃ型の使用が現在主流となっている。しかしながら、Ｂｏｃ型モノマーユニットを使用してＰＮＡを合成する場合には、Ｆｍｏｃ型を用いる場合とは異なる塩基性条件に不安定な機能性分子をＰＮＡに導入できるという利点があるため、Ｂｏｃ型モ
ノマーユニットを使用したＰＮＡ合成法の確立が急務となっている。
Ｂｏｃ型モノマーユニットを使用したＰＮＡ合成法の確立を妨げる障害の一つとして、塩基を導入する前のモノマーユニット、すなわち塩基導入用基体として用いる式Ｉで示されるＢｏｃ型アミノ酸誘導体の簡便かつ安価な合成法が確立されていないことが挙げられる。また、式Iのアミノ酸誘導体は、塩基の代わりに他の機能性分子を導入するための機能性分子導入用基体としても用途を有するため、その簡便かつ安価な合成法が確立されれば、機能性分子導入アミノ酸誘導体の合成も容易になる。
式Ｉのアミノ酸誘導体の合成法は、通常、エチレンジアミンを出発物質とし、その一方の窒素原子にｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）を導入する工程と、他方の窒素原子に−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨを導入する工程を含む。
エチレンジアミンの一方の窒素原子にＢｏｃを導入してｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンを得る方法としては、例えば（ａ）エチレンジアミンに無水ｔ−ブトキシカルボン酸を、クロロホルム、メタノール、ジオキサン等の反応溶媒中で直接反応させる方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８（２２），４４３３−８；１９９５、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１５（１２），１０２５−７；１９９４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６（９），９１５−２０；１９９１、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０（１６），２５５９−６４；１９９０、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３９（３），４４７−５５；１９８６）、
Figure 0003799480
および、（ｂ）無水ｔ−ブトキシカルボン酸を活性エステル体に変換し、次いでエチレンジアミンと反応させる方法（特開平１１−０１２２３４号公報）。
Figure 0003799480
が報告されている。
また、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンに−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨを導入して式Ｉのアミノ酸誘導体を得る方法としては、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンの保護されていない窒素原子にベンジル基を導入し、（ｃ）ブロモ酢酸ベンジルエステルと反応させた後、接触還元する方法が報告されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２（２），４１１−４１６；１９９７）。
Figure 0003799480
さらに、一方の窒素原子に−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨを導入したエチレンジアミン誘導体の他方の窒素原子にＢｏｃを導入して式Ｉのアミノ酸誘導体を得る方法として、（ｄ）Ｎ−（２−アミノエチル）グリシンに無水ｔ−ブトキシカルボン酸を反応させる方法が報告されている（Ｈｅｉｍｅｒ，Ｅ．Ｐ．；Ｇａｌｌｏ−Ｔｏｒｒｅｓ，Ｈ．Ｅ．；Ｆｅｌｉｘ，Ａ．Ｍ．；Ａｈｍａｄ，Ｍ．；Ｌａｍｂｒｏｓ，Ｔ．Ｊ．；Ｓｃｈｅｉｄｌ，Ｆ．；Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．２３（２），２０３−２１１，１９８４）。
Figure 0003799480
しかしながら、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンを製造する方法として、（ａ）の方法では、比較的収率良く目的物を得ることができるものの、ジ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチレンとｔ−ブトキシカルボン酸が副生成物として生じ、クロロホルム、メタノール、ジオキサン等の反応溶媒中に存在する。そのため、分配抽出操作や分配クロマトグラフィーが必要となり、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンを効率よく大量かつ安価に製造するのは困難である。
また、（ｂ）の方法は、副生成物としてジ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチレンが生じないという利点を有するものの、多段階反応であるため約６０％と総収率が低く、また、用いた試薬を分配クロマトグラフィーにより除去しなければならないため、（ａ）の方法と同様に、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンを効率よく大量かつ安価に製造するのは困難である。
したがって、（ａ）および（ｂ）の方法とも、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンを工業的に製造する方法としては適さないものである。
また、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンから式Ｉのアミノ酸誘導体を得る方法として、（ｃ）の方法は、多段階反応であること、また、分液抽出操作が必要であることにより、工業的な製造には適さない。
さらに、式Iのアミノ酸誘導体を得る方法として、（ｄ）の方法は、分配クロマトグラフィーによる精製が不要であるという利点はあるものの、収率が６０％前後と低く、工業的な製造には適さない。すなわち、式Iのアミノ酸誘導体合成の効率の低さなどに起因して、光機能性ＰＮＡ分子を得る効率的な方法は確立されていない。したがって、式Iのアミノ酸誘導体を効率よく得る方法、および式Iのアミノ酸誘導体を用いた場合より高効率な光機能性ＰＮＡ分子の合成を可能にするアミノ酸誘導体の開発が求められている。
ＷＯ９７／３００５３Ａ１ ＷＯ９９／３１１２１Ａ２ 米国特許第１５９５７４１号公報
本発明はかかる状況に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、煩雑な操作を要さないとともに収率が良く、かつ大量生産への応用が容易な後述する一般式IVによって示される、新規なアミノ酸誘導体、その合成中間体およびそれらの製造方法を提供することにある。
本発明者らは、前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、その解決手段を見出し、以下のような本発明を完成するに至った。
（１）一般式（IV）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１の何れかの整数を意味する。）
で示される、アミノ酸誘導体。
（２）一般式（V）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１の何れかの整数を意味する。）
で示される、前記（１）に記載の一般式（IV）で示されるアミノ酸誘導体の中間体。
（３）一般式（VI）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１の何れかの整数を意味する。）
で示される、前記（１）に記載の一般式（IV）で示されるアミノ酸誘導体の中間体。
（４）下記一般式（IV）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１の整数を表す。）
で示されるアミノ酸誘導体の製造方法であって、一般式（V）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１及びｎは前記と同様の意味を有する。）
で示される化合物を還元することによって、一般式（IV）で示される化合物を得る工程を含む、前記製造方法。
（５）一般式（V）で示される化合物の還元が、触媒としてパラジウムカーボンを含むメタノール溶液中で行われることを特徴とする、前記（４）に記載の製造方法。
（６）一般式（VI）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１及びｎは前記と同様の意味を有し、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を意味する。）
で示される化合物を加水分解することによって、式（V）で示される化合物を得る工程をさらに含むことを特徴とする、前記（５）に記載の製造方法。
（７）一般式（VI）で示される化合物の加水分解が、水酸化アルカリ金属塩水溶液によってなされることを特徴とする、前記（６）に記載の製造方法。
（８）カウンターカチオンとしてピリジニウムイオンを用いた陽イオン交換クロマトグラフィーにてアルカリ金属イオンを除去する工程をさらに含むことを特徴とする、前記（７）に記載の製造方法。
（９）アルカリ金属が、リチウム、ナトリウム又はカリウムであることを特徴とする、前記（７）又は（９）に記載の製造方法。
（１０）一般式（VI）で示される化合物が、下記一般式（VII）
Figure 0003799480
 （式中、ｎは前記と同様の意味を有する。）
で示されるベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ酸及び一般式（II）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同様の意味を有する。）
で示される化合物との反応により得られたものであることを特徴とする、前記（６）〜（９）の何れかに記載の製造方法。
（１１）一般式（II）及び（IV）〜（VII）の何れかで示される化合物において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がエチル基であり、ｎが１であることを特徴とする、前記（４）〜（１０）の何れかに記載の製造方法。
（１２）一般式（IV）で示されるアミノ酸誘導体が、Ｂｏｃ型ＰＮＡモノマーユニット合成のための塩基導入用基体であることを特徴とする、前記（４）〜（１１）の何れかに記載の製造方法。
（１３）一般式（II）で示される化合物が、エチレンジアミンから製造されたｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンと一般式（III）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１の何れかの整数を意味する。）
で示される化合物との反応により得られたものであることを特徴とする、前記（１０）〜（１２）の何れかに記載の製造方法。
（１４）一般式（V）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１の何れかの整数を意味する。）
で示される化合物の製造方法であって、一般式（VI）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１の何れかの整数を意味する。）
で示される化合物を加水分解することによって、一般式（V）で示される化合物を得る工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
（１５）一般式（VI）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１の何れかの整数を意味する。）
で示される化合物の製造方法であって、一般式（VII）
Figure 0003799480
 （式中、ｎは１〜１１の何れかの整数を意味する。）
で示されるベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ酸及び一般式（II）
Figure 0003799480
 （式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を意味する。）
で示される化合物との反応によって、一般式（VI）で示される化合物を得る工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
（１６）前記（１）に記載の、一般式（IV）で示される化合物の、Ｂｏｃ型ＰＮＡモノマーユニットの製造における使用。
（１７）前記（２）に記載の、一般式（V）で示される化合物の、Ｂｏｃ型ＰＮＡモノマーユニットの製造における使用。
（１８）前記（３）に記載の、一般式（VI）で示される化合物の、Ｂｏｃ型ＰＮＡモノマーユニットの製造における使用。
一般式（IV）で示される化合物には予めリンカーが結合しているため汎用性に富んでおり、活性エステル体を当該化合物と反応させることによって、１工程で目的とするＰＮＡモノマーユニットが得られる。したがって、本発明による式（IV）で示される化合物によれば、従来法より少ない合成工程数によって光機能性分子をＰＮＡモノマーユニット化することもできるため、当該化合物は比較的高価な光機能性分子を対象とする場合にとくに有効である。
一方、スルホン酸クロリド系および立体障害が大きい光機能性分子等のＰＮＡモノマー化は、一般式（I）で示される化合物を用いることによって行われる。したがって、本発明によれば、多種多様な機能性ＰＮＡモノマーを合成することができる。
以下に本発明の実施の態様をさらに詳細に記述する。
本発明においては、前提をなす工程として以下の一般式（II）で示されるアミノ酸誘導体を製造する。
Figure 0003799480
本発明の式（IV）で示されるアミノ酸誘導体は、前記一般式（II）で示される化合物を用いて、以下に示す工程によって製造される。
Figure 0003799480
第一の工程は、下記のように、一般式（II）で示される化合物ＢｏｃＰＮＡ−ＯＲ２に一般式（VII）で示されるベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ酸を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを溶媒として使用し、トリエチルアミンを用いて反応させ、一般式（VI）で示されるベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ酸−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＲ２を製造する工程である。
Figure 0003799480
溶媒ＤＭＦ、化合物（II）（VII）及びＥＤＣＩ由来生成物はすべて分液操作によって目的物（VI）と分離可能である。理論的には目的物（VI）のみが有機層に残るのでカラムによる精製を必要としないが、念のため精製した。この方法により定量的に目的物を得ることができた。
次の工程は、一般式（VI）で示されるベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ酸−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＲ２を加水分解することによって、一般式（V）で示されるベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ酸−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＨを製造する工程である。
Figure 0003799480
加水分解は、水酸化アリカリ金属塩水溶液にて行うことが好ましい。アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム又はカリウムが好ましく、ナトリウムがとくに好ましい。また、加水分解の条件は、氷冷下又は室温とすることが好ましい。
続いて、最終工程である、一般式（V）で示される化合物を還元することによって一般式（IV）で示される化合物を得る工程が行われる。
Figure 0003799480
この工程は、触媒としてパラジウムカーボンを含むメタノール溶液中において好適に行われる。
化合物（VI）から（IV）を合成する方法としては、（V）を経由する方法が唯一の方法である。例えば下図のように（VI）を先に接触還元すると、中間体を経て環状化合物になってしまう。
Figure 0003799480
上記反応により、式（IV）で示されるアミノ酸誘導体はナトリウム塩の形で得られるが、ナトリウムイオンは陽イオン交換クロマトグラフィーで容易に除くことができる。なお、ｔ−ブトキシカルボニル基は陽イオン交換樹脂に不安定であるため、収率低下を防ぐ観点より、カウンターカチオンとして、プロトンの代わりにピリジニウムイオンを用いた陽イオン交換クロマトグラフィーにてアルカリ金属イオンを除去することが好ましい。
この工程は、加水分解という簡易な一段階反応であり、かつ大量生産への適用が困難なカラムクロマトグラフィーによる精製を要しないため、高収率で式（IV）で示されるアミノ酸誘導体を製造することができ、さらに工業的生産への応用が容易である。
本発明のアミノ酸誘導体の製造方法は、アルカリ条件を使用しないものである。一方、核酸を構成する塩基を除く機能性分子にはアルカリ条件に不安定なものが多い。したがって、本発明の製造方法は、機能性分子導入用基体として使用する目的でアミノ酸誘導体を製造する場合にも好適に用いられる。
式（VI）で示されるエステル体のＲ１の種類およびｎの値により、最終生成物である式（IV）で示されるアミノ酸誘導体がいずれのアミノ酸の誘導体となるかが決まる。
Ｒ１の種類によっては立体障害により上記の反応の収率が低下する。したがって、Ｒ１は好ましくは水素又は炭素数１〜５、より好ましくは水素又は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、さらに好ましくは水素、メチル基又はエチル基である。また、Ｒ２は、次反応で加水分解を行うという理由により、炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であることが好ましいが、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基である。
また、ｎが異なる一般式（IV）を合成するためには、対応するベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ酸を用いればよい。一般的には、ｎ＝１〜１１までのベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ酸が市販されているので容易に入手可能である。それらの名称は、以下に示すとおりである。
Figure 0003799480
これらのうち、ｎ＝１であるＺ−グリシンは、特に好適に用いることができる。
一般にＰＮＡはＤＮＡとのハイブリッドを期待しているので立体的にＤＮＡに類似している誘導体化が望ましい。ω−アミノ酸をリンカーとして利用する場合、この点を考慮してＺ−グリシンが最適である。

本願発明を実施例を用いてさらに詳細に説明するが、本願発明はこれら実施例に限定されものではない。
以下、本発明に係るアミノ酸誘導体の製造に関する具体例につき、実施例として説明する。
Ｚ−ｇｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＥｔの合成
Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ（Ｚ−ｇｌｙｃｉｎｅ；６．７５ｇ，３３ｍｍｏｌ）とｅｔｈｙｌ Ｎ−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ（４．０６ｇ，１７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（ＤＭＦ；２５ｍＬ）にトリエチルアミン（ＴＥＡ；４．７８ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を加えて０℃で撹拌した。これに、１−ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣＩ；６．７９ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加えて０℃で２時間、さらに室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；３００ｍＬ）を加え、これを５％炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３；３００ｍＬ ｘ ３）・５％クエン酸水溶液（３００ｍＬ ｘ ３）・飽和食塩水溶液（３００ｍＬ ｘ ３）の順番に洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に付し、Ｚ−ｇｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＥｔを無色オイルとして定量的に得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｂｒｔ）ａｎｄ ５．６８（ｂｒｔ）（１Ｈ），５．３９（ｂｒｓ）ａｎｄ ４．９７（ｂｒｓ）（１Ｈ），５．２７（ｓ）ａｎｄ ５．０９（ｓ）（２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ）ａｎｄ ３．９１（ｓ）（２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ）ａｎｄ ３．４０（ｂｒｓ）（２Ｈ），３．３４（ｂｒｓ）ａｎｄ ３．２５（ｂｒｓ）（２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６９．７１ ａｎｄ １６９．３１（ｄ），１６９．２０ ａｎｄ １６８．７９（ｄ），１５６．１１ ａｎｄ １５５．８５（ｄ），１３６．３９ ａｎｄ １３６．３２（ｄ），１２８．４４，１２８．２７，１２７．９８，１２７．９０，７９．８０ ａｎｄ ７９．３７（ｄ），６６．８６ ａｎｄ ６６．７７（ｄ），６２．０５ ａｎｄ ６１．５８（ｄ），４９．４３ ａｎｄ ４８．７３（ｄ），４８．５２ ａｎｄ ４８．０５（ｄ），４２．４９ ａｎｄ ４２．３４（ｄ），３８．４８，２８．２７，１４．０３；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４３８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
Ｚ−ｇｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＨの合成
Ｚ−ｇｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＥｔ（４．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に１規定水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応液を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接陽イオン交換カラムクロマトグラフィー（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８，ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｆｏｒｍ）に付し、ＭｅＯＨで溶出した。溶出液を減圧濃縮し、さらに真空乾燥することにより、無色オイルとしてＺ−ｇｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＨ（３．０９ｇ，８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｂｒｔ）ａｎｄ ６．７３（ｂｒｔ）（１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒｓ）ａｎｄ ３．９４（ｂｒｓ）（２Ｈ），３．９２（ｂｒｓ）ａｎｄ ３．７７（ｂｒｓ）（２Ｈ），３．３３（ｂｒｓ）ａｎｄ ３．２９（ｂｒｓ）（２Ｈ），３．０９（ｂｒｓ）ａｎｄ ３．０２（ｂｒｓ）（２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １７１．０７ ａｎｄ １７０．０２（ｄ），１６９．３９ ａｎｄ １６９．０７（ｄ），１５６．４２（ｂｒｄ），１５５．７０ ａｎｄ １５５．６１（ｄ），１３７．１４，１２８．３５，１２７．７７，１２７．６７，７８．０４ ａｎｄ ７７．７６（ｄ），６５．３８，４８．９９，４７．４３ ａｎｄ ４６．７０（ｄ），４１．９２ ａｎｄ ４１．５２（ｄ），３８．１３ ａｎｄ ３７．８１（ｄ），２８．２３；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２８Ｏ７Ｎ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］４１０．１８４９，ｏｂｓｅｒｖｅｄ ４１０．１９２６．
Ｇｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＨの合成
Ｚ−ｇｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＨ（４．０９ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）にパラジウムカーボン（５％Ｐｄ／Ｃ；１００ｍｇ）を加えて室温で接触水素還元を行った。反応終了後セライトろ過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に付し、白色粉末としてＧｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＨ（２．０８ｇ，７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ３．７２（ｂｒｓ）ａｎｄ ３．６９（ｂｒｓ）（２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ）ａｎｄ ３．５４（ｂｒｓ）（２Ｈ），３．３−３．２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒｓ）ａｎｄ ２．９４（ｂｒｓ）（２Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ２７６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
Ｄａｂｃｙｌ−Ｇｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＨの合成
Ｇｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＨ（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌｅ）のｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ溶液（１０ｍＬ）にｄａｂｃｙｌ Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ ｅｓｔｅｒ（１４５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌｅ）とｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（６０μＬ，０．４５ｍｍｏｌｅ）を順番に加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４％ＭｅＯＨ／ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に付し、赤褐色粉末としてＤａｂｃｙｌ−Ｇｌｙ−ＢｏｃＰＮＡ−ＯＨ（１８４ｍｇ，９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ）ａｎｄ ５．３０（ｓ）（２Ｈ），４．２２（ｂｒｓ）ａｎｄ ４．０５（ｂｒｓ）（２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ）ａｎｄ ３．４９（ｂｒｓ）（２Ｈ），３．４７（ｂｒｓ）ａｎｄ ３．２９（ｂｒｓ）（２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ５２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
本発明の製造方法は、煩雑な操作を要さないとともに高収率でｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンおよびＢｏｃ型アミノ酸誘導体を合成でき、さらに大量生産への応用が容易である。
したがって、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンおよびＢｏｃ型アミノ酸誘導体の工業的合成に好適に用いることができ、Ｂｏｃ型モノマーユニットを使用したＰＮＡ合成法の確立および機能性分子を導入したＢｏｃ型アミノ酸誘導体の工業的合成、およびそれを用いたＰＮＡモノマーユニットの工業的合成等の産業において利用することができる。
核酸の構造を比較して示す説明図面であって、（ａ）は天然核酸を示しており、（ｂ）はペプチド核酸を示している。 Ｆｍｏｃ型およびＢｏｃ型モノマーユニットを比較して示す説明図である。
符号の説明
１：糖リン酸骨格
２：Ｎ−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ骨格

Claims (19)

  1. 一般式（IV）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１のいずれかの整数を意味する。）
    で示される、アミノ酸誘導体。
  2. 一般式（V）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１のいずれかの整数を意味する。）
    で示される、請求項１に記載の一般式（IV）で示されるアミノ酸誘導体の中間体。
  3. 一般式（VI）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１のいずれかの整数を意味する。）
    で示される、請求項１に記載の一般式（IV）で示されるアミノ酸誘導体の中間体。
  4. 下記一般式（IV）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１のいずれかの整数を表す。）
    で示されるアミノ酸誘導体の製造方法であって、一般式（V）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１及びｎは前記と同様の意味を有する。）
    で示される化合物を還元することによって、一般式（IV）で示される化合物を得る工程を含む、前記製造方法。
  5. 一般式（V）で示される化合物の還元が、触媒としてパラジウムカーボンを含むメタノール溶液中で行われることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
  6. 一般式（VI）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１及びｎは前記と同様の意味を有し、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を意味する。）
    で示される化合物を加水分解することによって。式（V）で示される化合物を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
  7. 一般式（VI）で示される化合物の加水分解が、水酸化アルカリ金属塩水溶液によってなされることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
  8. カウンターカチオンとしてピリジニウムイオンを用いた陽イオン交換クロマトグラフィーにてアルカリ金属イオンを除去する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
  9. アルカリ金属が、リチウム、ナトリウムまたはカリウムであることを特徴とする、請求項７または９に記載の製造方法。
  10. 一般式（VI）で示される化合物が、下記一般式（VII）
    Figure 0003799480
     （式中、ｎは前記と同様の意味を有する。）
    で示されるベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ酸及び一般式（II）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同様の意味を有する。）
    で示される化合物との反応により得られたものであることを特徴とする、請求項６〜９のいずれかに記載の製造方法。
  11. 一般式（II）及び（IV）〜（VII）のいずれかで示される化合物において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がエチル基であり、ｎが１であることを特徴とする、請求項４〜１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. 一般式（IV）で示されるアミノ酸誘導体が、Ｂｏｃ型ＰＮＡモノマーユニット合成のための塩基導入用基体であることを特徴とする、請求項４〜１１のいずれかに記載の製造方法。
  13. 一般式（II）で示される化合物が、エチレンジアミンから製造されたｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミンと一般式（III）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１のいずれかの整数を意味する。）
    で示される化合物との反応により得られたものであることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれかに記載の製造方法。
  14. 一般式（V）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１のいずれかの整数を意味する。）
    で示される化合物の製造方法であって、一般式（VI）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１のいずれかの整数を意味する。）
    で示される化合物を加水分解することによって、一般式（V）で示される化合物を得る工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
  15. 一般式（VI）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ｎは１〜１１のいずれかの整数を意味する。）
    で示される化合物の製造方法であって、一般式（VII）
    Figure 0003799480
     （式中、ｎは１〜１１のいずれかの整数を意味する。）
    で示されるベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ酸及び一般式（II）
    Figure 0003799480
     （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜５の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を意味する。）
    で示される化合物との反応によって、一般式（VI）で示される化合物を得る工程を含むことを特徴とする、前記製造方法。
  16. 請求項１に記載の、一般式（IV）で示される化合物の、Ｂｏｃ型ＰＮＡモノマーユニットの製造における使用。
  17. 請求項２に記載の、一般式（V）で示される化合物の、Ｂｏｃ型ＰＮＡモノマーユニットの製造における使用。
  18. 請求項３に記載の、一般式（VI）で示される化合物の、Ｂｏｃ型ＰＮＡモノマーユニットの製造における使用。
  19. 機能性分子導入用基体であることを特徴とする、請求項１に記載のアミノ酸誘導体。
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