JP2005047850A

JP2005047850A - ２−アミノプロパン誘導体の製造方法

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Publication number: JP2005047850A
Application number: JP2003281417A
Authority: JP
Inventors: Shigeki Takaoka; 茂樹高岡; Yoshitaka Nakada; 嘉孝中田
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-07-29
Filing date: 2003-07-29
Publication date: 2005-02-24

Abstract

【課題】医薬の合成中間体として使用し得る２−アミノプロパン誘導体の工業的に有利な製造方法を提供する。
【解決手段】下記式（Ｉ）の化合物に亜鉛を反応させて式（II）の化合物とし、式（II）の化合物と式（III）の化合物とを触媒の存在下で反応させることにより、目的の式（IV）の化合物を得る。
【化１】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は水素原子又はアシル基を表す。但し、Ｒ^１、Ｒ^２が同時に水素原子の場合を除く。Ｘ及びＹはハロゲン原子又はハロゲン原子と同様な機能を有する置換基を表す。）

Description

本発明は医薬の合成中間体として有用な２−アミノプロパン誘導体の製造方法に関する。

２−アミノプロパン誘導体、例えば、式（IV）

においてＲ^１が水素原子であり、Ｒ^２がベンジルオキシカルボニル基であり、不斉炭素に結合する置換基の立体配置がＲ配置である化合物、すなわち（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパンを、Ｌ−チロシンを出発原料として用い、６乃至７工程を経て製造する方法が知られている（特許文献１参照）。しかしその方法は、高価なＬ−チロシンを用いるため、工業的に有利な方法とは言い難い。

特公平２−２９０７１号公報（実施例１、実施例２）

本発明の課題は、安価な原料を用いて工業的有利に２−アミノプロパン誘導体を製造する方法を提供することにある。

テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters），第２８巻，ｐ．２０８３−２０８６（１９８７）には、より安価なＤ−アラニンから（Ｒ）−１−ヨード−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパンを製造する方法が開示されている。本発明者らは、この（Ｒ）−１−ヨードー２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパン誘導体と亜鉛とを反応させた後、パラジウム（０）触媒の存在下１−ヨードー４−メトキシベンゼンを反応させると、好収率で（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパンが得られることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成することができた。

すなわち本発明によれば、
（１）式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は水素原子又はアシル基を表す。但し、Ｒ^１とＲ^２が同時に水素原子の場合を除く。Ｘはハロゲン原子又はハロゲン原子と同様な機能を有する置換基を表す。）で表される化合物と亜鉛とを反応させて式（II）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは前記と同意義を表す。）で表される化合物とし、この化合物と式（III）

（式中、Ｙはハロゲン原子又はハロゲン原子と同様な機能を有する置換基を表す。）で表される化合物とを触媒の存在下で反応させることを特徴とする式（IV）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は前記と同意義を表す。）で表される２−アミノプロパン誘導体の製造方法、
（２）Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２がベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、モノクロロアセチル基、モノブロモアセチル基又はアセチル基であり、Ｘ及びＹがそれぞれ独立してヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル基又は臭素原子であり、触媒がトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である前記（１）に記載の方法
を提供することができる。
前記の式（Ｉ）、式（II）及び式（IV）の化合物には不斉炭素が存在するが、本発明は、ラセミ体のみならず、不斉炭素の置換基の立体配置がＲ配置又はＳ配置の光学活性体をも包含する。
本発明の２段階の反応は何れも立体保持で進行する。例えば、式（Ｉ）の化合物として不斉炭素に結合する置換基の立体配置がＲ配置であるものを使用すれば、式（IV）の化合物の置換基の立体配置はＲ配置となる。
したがって本発明によれば、
（３）式（Ｉ）、式（II）及び式（IV）の化合物の不斉炭素に結合する置換基の立体配置が、いずれもＲ配置である前記（１）又は（２）に記載の方法
を提供することもできる。

式（IV）の化合物の置換基の立体配置がＲ配置の化合物は、α−受容体遮断剤として有用な塩酸タムスロシンの合成中間体として好適に利用することができる。また、式（IV）の化合物がラセミ体の場合は、光学分割の常法にしたがってＲ−配置の光学活性体を単離して塩酸タムスロシンの製造に利用することができる。
因みに特開平２−３０６９５８号公報には、式（IV）においてＲ^１が水素原子であり、Ｒ^２が２−置換アセチル基であり、不斉炭素に結合する置換基の立体配置がＲ配置である化合物からタムスロシンを製造する方法が開示されている。

本発明の２−アミノプロパン誘導体の製造方法を、医薬、例えばα−受容体遮断剤として有用な塩酸タムスロシンの製造方法に利用することによって、その出発原料から目的物までの製造工程数を短縮でき、同時に収率向上も図ることができる。

本発明に係る式（Ｉ）及び式（II）のＸとしては、例えばヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられるが、好ましくはヨウ素原子又は臭素原子であり、より好ましくはヨウ素原子である。
式（Ｉ）、式（II）及び式（IV）のＲ^１、Ｒ^２としては、例えばそれぞれ独立して水素原子（但し、両者が同時に水素原子の場合を除く）、アセトキシ基、２−ブロモアセトキシ基、２−クロロアセトキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、あるいはＲ^１、Ｒ^２とが一緒になってフタロイル基等が挙げられるが、好ましくはＲ^１が水素原子でＲ^２がベンジルオキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基の場合である。
式（III）のＹとしては、例えばヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられるが、好ましくはヨウ素原子又は臭素原子であり、より好ましくはヨウ素原子である。

本発明において、式（Ｉ）の化合物と亜鉛との反応は、通常、溶媒中で行われ、必要に応じ亜鉛を活性化するための添加剤が用いられる。その溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。前記添加剤としては、例えばトリメチルクロロシラン、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン等が挙げられ、好ましくはトリメチルクロロシランである。この反応における亜鉛の使用量は、式（Ｉ）の化合物に対して通常1倍当量〜５倍当量の範囲内が好ましく、より好ましくは３倍当量程度である。前記添加剤の使用量は、式（Ｉ）の化合物に対して０．０１倍モル〜０．１倍モルの範囲内が好ましく、より好ましくは０．０２５倍モル程度である。反応温度は−１０℃〜室温の範囲内が好ましく、より好ましくは０℃前後である。反応時間は通常１０分間〜１時間、好ましくは２０分間〜４０分間である。

また、式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応も、通常、溶媒中で行われ、触媒が用いられる。その溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。前記触媒としては、例えば塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、１，３´−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（II）クロライド等が挙げられるが、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。必要に応じ、これらの触媒とともにトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の配位子を用いてもよい。この反応において、式（III）の化合物の使用量は、式（Ｉ）の化合物に対して通常０．１倍モル〜３倍モルの範囲内が好ましく、より好ましくは０．６倍モル〜１．５倍モル程度である。前記触媒の使用量は、式（III）の化合物に対して０．０１倍モル〜０．１倍モルの範囲内が好ましく、より好ましくは０．０２５倍モル程度である。前記例示の配位子を用いる場合は、式（III）の化合物に対して０．０３倍モル〜０．４倍モルの範囲内が好ましく、より好ましくは０．１倍モル程度である。反応温度は室温〜１２０℃の範囲内が好ましく、より好ましくは室温付近である。反応時間は通常６時間〜２４時間、好ましくは１２時間〜１８時間である。

（１）（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル亜鉛ヨーダイド
アルゴン気流中で亜鉛６１４ｍｇ（９．３ミリグラム原子）を十分に乾燥後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌとトリメチルクロロシラン１０μｌ（０．０８ミリモル）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物を０℃以下に冷却下、撹拌しながら（Ｒ）−１−ヨード−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパン１ｇ（３．１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した溶液を滴下し、さらに１５分間撹拌して（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル亜鉛ヨーダイド含有の反応液を得た。
（２）（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパン
（１）で得た反応溶液を０℃以下に冷却下、撹拌しながらトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）７３ｍｇ（０．０８ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン９４ｍｇ（０．３１ミリモル）及び１−ヨード−４−メトキシベンゼン９９０ｍｇ（４．２３ミリモル）を加え、室温で１８時間撹拌した。次いで酢酸エチル１０ｍｌと水２０ｍｌを加え、固形物を濾過した。濾液から酢酸エチル層を分離し、水洗、乾燥後、酢酸エチルを減圧留去して、茶色の粗結晶を得た。この粗結晶をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル１倍量とｎ−ヘキサン３倍量の混合液）により精製して無色結晶の（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパン４００ｍｇを得た（１．３４ミリモル：（Ｒ）−１−ヨード−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパンからの収率４３％）。
融点：８９〜９１℃
ＩＲν max cm^‐1 (ＫＢｒ)：３３２４（ＮＨ）；１６８１（Ｃ＝Ｏ）
^１Ｈ−ＮＭＲ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（３Ｈ，ｄ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，brd），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．３４（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００

本発明の２−アミノプロパン誘導体の製造方法は、たとえばα−アドレナリン受容体遮断剤である塩酸タムスロシンの簡便な製造方法の中間工程として利用することができる。

Claims

式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は水素原子又はアシル基を表す。但し、Ｒ^１とＲ^２が同時に水素原子の場合を除く。Ｘはハロゲン原子又はハロゲン原子と同様な機能を有する置換基を表す。）で表される化合物と亜鉛とを反応させて式（II）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは前記と同意義を表す。）で表される化合物とし、この化合物と式（III）

（式中、Ｙはハロゲン原子又はハロゲン原子と同様な機能を有する置換基を表す。）で表される化合物とを触媒の存在下で反応させることを特徴とする式（IV）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は前記と同意義を表す。）で表される２−アミノプロパン誘導体の製造方法。
Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２がベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、モノクロロアセチル基、モノブロモアセチル基又はアセチル基であり、Ｘ及びＹがそれぞれ独立してヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル基又は臭素原子であり、触媒がトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である請求項１記載の方法。
式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物及び式（IV）の化合物の不斉炭素に結合する置換基の立体配置が、いずれもＲ配置である請求項１又は請求項２の方法。