CN106565505A - (r)‑3‑([1,1’‑联苯]‑4‑基)‑2‑氨基丙‑1‑醇盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(R)‑3‑([1,1’‑联苯]‑4‑基)‑2‑氨基丙‑1‑醇盐酸盐的制备方法。本发明提供的一种(R)‑3‑([1,1’‑联苯]‑4‑基)‑2‑氨基丙‑1‑醇盐酸盐的制备方法包括步骤：甲苯溶解(S)‑1‑([1,1’‑联苯]‑4‑基)‑3‑氯丙‑2‑醇，氮气保护下加入三苯基磷和丁二酰亚胺，0‑5℃保温，加偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液，保温反应2‑8小时；料液减压蒸干，加入水和盐酸，加热至微回流，保温搅拌16小时以上；反应液静置分液，反应液水相和有机相中的产品分别用有机溶剂进行纯化，50‑60℃下干燥8小时以上，即得产品。本发明方法工艺简单，产品杂质少、收率高、反应原料用量少，在大规模生产中能够显著降低产品的生产成本，且减少废料的产生，保护生态环境；产品的精制工艺中使用的溶剂易于回收，处理成本大大降低。

Description

(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备 方法
技术领域
本发明属于药物中间体的合成领域，具体涉及一种(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法。
背景技术
(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐是一种重要的药物中间体，例如它是心衰药LCZ696药物合成的中间体，其分子结构式如下：
但现有的技术中极少有关于(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐合成的相关文献报道，国内更是鲜见，而实际上(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的生产成本和产品质量直接关系到最终药物如LCZ696的制备成本及药物质量。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明提供一种生产成本低、产品质量好、易于大批量工业化生产的(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提供的一种(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，包括步骤：
A.甲苯溶解(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇，氮气保护，加入三苯基磷和丁二酰亚胺，0-5℃保温搅拌30min；其中(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇的分子结构式如下：
B.控温0-5℃，向体系中滴加偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液，滴毕，保温反应2-8小时；
C.料液减压蒸干，加入水和盐酸，加热至微回流，保温搅拌16小时以上，HPLC监控至反应完全；即HPLC检测产物混合物中不含原料(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇即判定反应完全；
D.将反应液静置分液，然后对反应液水相和有机相中的产品分别用有机溶剂进行纯化，50-60℃下干燥8小时以上，即得产品。
所述丁二酰亚胺的Cas号为123-56-8，偶氮二甲酸二异丙酯的Cas号2446-83-5。
从上述步骤可见，本发明使用的原料利用率高，反应条件温和，生产工艺简单，整个工艺仅采用了甲苯这一常用的有机溶剂作为反应介质，并且在料液减压蒸干及纯化后利于回收溶剂，还可通过简单处理直接进行反应，这进一步降低了产品的生产成本和废料的产生。
进一步的，所述步骤A中三苯基磷的用量为原料(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇重量的1.10-1.40倍。
进一步优选的，所述步骤A中三苯基磷的用量为原料(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇重量的1.17-1.19倍。
进一步的，所述步骤A中丁二酰亚胺的用量为原料(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇重量的0.42-0.48倍。
进一步优选的，所述步骤A中丁二酰亚胺的用量为原料(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇重量的0.43-0.44倍。
进一步的，所述步骤B中偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液的滴加时间为2-8小时。也就是说在保温反应过程中所述偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液是在2-8小时内匀速滴加至反应体系中，这样能够保证整个反应过程能够更加均匀和彻底，同时也使得产品纯度和质量进一步提高。
进一步优选的，所述步骤B中偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液的滴加时间为4-6小时。
进一步的，所述步骤B中偶氮二甲酸二异丙酯的用量为原料重量的0.9-1.3倍。
进一步优选的，所述步骤B中偶氮二甲酸二异丙酯的用量为原料重量的0.9-0.95倍。
进一步的，所述步骤B中滴加的偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液中偶氮二甲酸二异丙酯与甲苯的质量比为1：(0.7-1.0)。
进一步优选的，所述步骤B中溶解偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯质量是偶氮二甲酸二异丙酯质量的0.7-0.8倍。
进一步的，所述步骤D中所用纯化的有机溶剂为甲苯，甲苯的用量为产品重量的10-25倍。
进一步的，所述步骤D中水相的纯化步骤依次包括降温析晶、抽滤、甲苯打浆洗涤。
进一步的，所述步骤D中甲苯打浆洗涤步骤中用甲苯搅拌分散的时间为3-5小时，温度为20-40℃。
进一步优选的，所述步骤D中甲苯打浆洗涤步骤中用甲苯搅拌分散的时间为5小时。
综上所述，采用本发明方法制备(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐，生产工艺简单、产品杂质少、收率高、反应原料用量少，在大规模生产中能够显著降低产品的生产成本，且减少废料的产生，保护生态环境。此外，产品的精制工艺中使用的溶剂易于回收，处理成本大大降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，本发明所记载的实施例仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一至六中所述的百分数均以质量比百分数为计。
实施例一至六中所述的HPLC操作采用的仪器为Agilent液相色谱仪，检测参数具体为：
色谱柱：C18 150×4.6mm 5μm
波长：240nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
进样量：10ul
流动相：乙腈：水＝60：40。
实施例一
在三口瓶中加入2.20Kg(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇，用28.6Kg甲苯溶解，室温下搅拌0.5h。氮气保护，加入2.57Kg三苯基膦和0.97Kg丁二酰亚胺，降温0-5℃，保温搅拌0.5h。控温0-5℃，向体系中滴加用1.92Kg甲苯溶解的2.75Kg偶氮二甲酸二异丙酯的溶液，匀速2h滴完，保温反应2小时后开始取样HPLC检测，至反应完全，料液65-75℃减压蒸干，加入10.0Kg水和5.9Kg浓盐酸，加热至微回流，保温搅拌16小时以上，HPLC监控至反应完全。将反应液静置分液，然后对反应液水相进行降温析晶，过滤，用8.8Kg甲苯洗涤。有机相中加入26.4Kg甲苯，20-25℃下搅拌5h，过滤，用8.8Kg甲苯洗涤，合并全部固体，50-60℃下干燥8小时，得到产品1.79Kg。纯度在90％以上，收率在76％以上。
实施例二
在三口瓶中加入2.20Kg(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇，用28.6Kg甲苯溶解，室温下搅拌0.5h。氮气保护，加入2.57Kg三苯基膦和0.97Kg丁二酰亚胺，降温0-5℃，保温搅拌0.5h。控温0-5℃，向体系中滴加用1.92Kg甲苯溶解的2.75Kg偶氮二甲酸二异丙酯的溶液，匀速2h滴完，保温反应2小时后开始取样HPLC检测，至反应完全，料液65-75℃减压蒸干，加入10.Kg水和5.9Kg浓盐酸，加热至微回流，保温搅拌16小时以上，HPLC监控至反应完全。将反应液静置分液，然后对反应液水相进行降温析晶，过滤，用8.8Kg甲苯洗涤。有机相中加入26.4Kg甲苯，35-40℃下搅拌5h，过滤，用8.8Kg甲苯洗涤，合并全部固体，50-60℃下干燥8小时，得到产品1.72Kg。纯度在93％以上，收率在73％以上。
实施例三
在三口瓶中加入2.20Kg(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇，用28.6Kg甲苯溶解，室温下搅拌0.5h。氮气保护，加入2.57Kg三苯基膦和0.97Kg丁二酰亚胺，降温0-5℃，保温搅拌0.5h。控温0-5℃，向体系中滴加用1.69Kg甲苯溶解的2.42Kg偶氮二甲酸二异丙酯的溶液，匀速5h滴完，保温反应2小时后取样HPLC检测，至反应完全，料液65-75℃减压蒸干，加入10.0Kg水和5.9Kg盐酸，加热至微回流，保温搅拌16小时以上，HPLC监控至原料反应完全。将反应液静置分液，然后对反应液水相进行降温析晶，过滤，用4.4Kg甲苯洗涤。有机相中加入13.2Kg甲苯，25-30℃下搅拌5h，过滤，用4.4Kg甲苯洗涤，合并全部固体，50-60℃下干燥8小时，得到产品1.95Kg。纯度在90％以上，收率在83％以上。
实施例四
在三口瓶中加入2.20Kg(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇，用28.6Kg甲苯溶解，室温下搅拌0.5h。氮气保护，加入2.57Kg三苯基膦和0.97Kg丁二酰亚胺，降温0-5℃，保温搅拌0.5h。控温0-5℃，向体系中滴加用1.69Kg甲苯溶解的2.42Kg偶氮二甲酸二异丙酯的溶液，匀速5h滴完，保温反应2小时后取样HPLC检测至原料反应完全，料液65-75℃减压蒸干，加入10.0Kg水和5.9Kg浓盐酸，加热至微回流，保温搅拌16小时以上，HPLC监控至原料反应完全。将反应液静置分液，然后对反应液水相进行降温析晶，过滤，用8.8Kg甲苯洗涤。有机相中加入48.4Kg甲苯，25-30℃下搅拌5h，过滤，用8.8Kg甲苯洗涤，合并全部固体，50-60℃下干燥8小时，得到产品1.88Kg。纯度在95％以上，收率在80％以上。
实施例五
在三口瓶中加入2.20Kg(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇，用28.6Kg甲苯溶解，室温下搅拌0.5h。氮气保护，加入2.57Kg三苯基膦和0.97Kg丁二酰亚胺，降温0-5℃，保温搅拌0.5h。控温0-5℃，向体系中滴加用1.43Kg甲苯溶解的2.05Kg偶氮二甲酸二异丙酯的溶液，匀速8h滴完，保温反应2小时后取样HPLC检测至原料反应完全，料液65-75℃减压蒸干，加入10.0Kg水和5.9Kg浓盐酸，加热至微回流，保温搅拌16小时以上，HPLC监控至原料反应完全。将反应液静置分液，然后对反应液水相进行降温析晶，过滤，用4.4Kg甲苯洗涤。有机相中加入13.2Kg甲苯，25-30℃下搅拌5h，过滤，用4.4Kg甲苯洗涤，合并全部固体，50-60℃下干燥8小时，得到产品2.0Kg。纯度在91％以上，收率在85％以上。
实施例六
在三口瓶中加入2.20Kg(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇，用28.6Kg甲苯溶解，室温下搅拌0.5h。氮气保护，加入2.57Kg三苯基膦和0.97Kg丁二酰亚胺，降温0-5℃，保温搅拌0.5h。控温0-5℃，向体系中滴加用1.43Kg甲苯溶解的2.05Kg偶氮二甲酸二异丙酯的溶液，匀速8h滴完，保温反应2小时后取样HPLC检测至原料反应完全，料液65-75℃下减压蒸干，加入10.0Kg水和5.9Kg浓盐酸，加热至微回流，保温搅拌16小时以上，HPLC监控至原料反应完全。将反应液静置分液，然后对反应液水相进行降温析晶，过滤，用8.8Kg甲苯洗涤。有机相中加入48.4Kg甲苯，20-25℃下搅拌5h，过滤，用8.8Kg甲苯洗涤，合并全部固体，50-60℃下干燥8小时，得到产品2.05Kg。纯度在97％以上，收率在87％以上。

Claims (10)

1.一种(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括步骤：
A.甲苯溶解(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇，氮气保护，加入三苯基磷和丁二酰亚胺，0-5℃保温搅拌30min；
B.控温0-5℃，向体系中滴加偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液，滴毕，保温反应2-8小时；
C.料液减压蒸干，加入水和盐酸，加热至微回流，保温搅拌16小时以上，HPLC监控至反应完全；
D.将反应液静置分液，然后对反应液水相和有机相中的产品分别用有机溶剂进行纯化，50-60℃下干燥8小时以上，即得产品。
2.根据权利要求1所述的(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤A中三苯基磷的用量为原料(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇重量的1.10-1.40倍，所述步骤A中丁二酰亚胺的用量为原料(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇重量的0.42-0.48倍。
3.根据权利要求1所述的(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤B中偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液的滴加时间为2-8小时。
4.根据权利要求1所述的(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤B中偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液的滴加时间为4-6小时。
5.根据权利要求1所述的(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤B中偶氮二甲酸二异丙酯的用量为原料(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇重量的0.9-1.3倍。
6.根据权利要求1所述的(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤B中偶氮二甲酸二异丙酯的用量为原料重量的0.9-0.95倍。
7.根据权利要求1所述的(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤B中偶氮二甲酸二异丙酯与溶解所述偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯的质量比为1：(0.7-1.0)。
8.根据权利要求1所述的(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤D中所用纯化的有机溶剂为甲苯，甲苯的用量为产品重量的10-25倍。
9.根据权利要求1所述的(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤D中水相的纯化步骤依次包括降温析晶、抽滤、甲苯打浆洗涤。
10.根据权利要求9所述的(R)-3-([1,1’-联苯]-4-基)-2-氨基丙-1-醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤D中甲苯打浆洗涤步骤中用甲苯搅拌分散的时间为3-5小时，温度为20-40℃。
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