JP2015532648A - 新規な方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ステップi)
ステップii)
を得るための方法であって、
式(III)の化合物
を、式(V)のキラルアミン
と反応させるステップ、および
得られた式(II)の化合物のジアステレオマー混合物
を、結晶化を介して分割するステップを含む方法を記載している。
このセクションは、本明細書で定義したとおり、式(3)の化合物またはその塩、好ましくは式(3−a)の化合物またはその塩の製造のための方法に関し、ここで、本明細書で定義したとおり、式(4)の、好ましくは式(4−a)の化合物は、ビフェニル化合物と反応し、式(3)の化合物またはその塩、好ましくは式(3−a)の化合物またはその塩をもたらす。
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである);
好ましくは、式(3)の化合物は、式(3−a)の化合物
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)]
を調製するための方法であって、
式(4)の化合物
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである);
好ましくは、式(4)の化合物は、式(4−a)の化合物
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)]
と、ビフェニル化合物を反応させて、式(3)の化合物またはその塩、好ましくは式(3−a)の化合物またはその塩を得ることを含む方法である。
さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義したとおり、式(2)の化合物またはその塩、好ましくは式(2−a)の化合物またはその塩の製造のための方法に関し、ここで、本明細書で定義したとおり、式(3)の化合物またはその塩、好ましくは式(3−a)の化合物またはその塩は、窒素求核試薬と反応して、式(2)の化合物またはその塩、好ましくは式(2−a)の化合物またはその塩をもたらす。
を調製するための方法であって、
好ましくは、式(2)の化合物は、式(2−a)の化合物またはその塩
であり、
以下のステップを含む方法である:
(a)式(3)の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジドである窒素求核試薬と反応させるステップと;
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである);
好ましくは、式(3)の化合物は、式(3−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)];
(b)(i)得られた式(3−1)のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジンを用いた処理によって変換して、式(2)の化合物またはその塩、好ましくは式(2−a)の化合物またはその塩を得るステップ;
(式中、R3はイミドであり、
好ましくは、式(3−1)の化合物は、式(3−1−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、R3は、イミドである)、
あるいは
(ii)得られた式(3−1)の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式(2)の化合物またはその塩、好ましくは式(2−a)の化合物またはその塩を得るステップ;
(式中、R3は、アジドであり、
好ましくは、式(3−1)の化合物は、式(3−1−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、R3は、アジドである)。
さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義したとおり、式(1)の化合物またはその塩、好ましくは式(1−a)の化合物またはその塩の製造のための方法に関し、ここで、本明細書で定義したとおり、式(2)の化合物もしくはその塩、または式(2−a)の化合物もしくはその塩は、式(1)の化合物またはその塩、好ましくは式(1−a)の化合物またはその塩に変換され、ここで、R1およびR2は、互いに独立に、本明細書で以下に定義したとおり、水素または窒素保護基であり、ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である。
(好ましくは、式(2)の化合物は、式(2−a)の化合物またはその塩である)
は、式(1)の化合物またはその塩
(式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基であり、好ましくは、式(1)の化合物は、式(1−a)の化合物
であり、
式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)
に変換され得る。
は、二炭酸ジ−tert−ブチルとの反応によって、式(1−a)の化合物またはその塩
(式中、R1は、水素であり、R2は、tert−ブトキシカルボニル、すなわち以下の式(1−a)*の(R)−tert−ブチル(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート
である)
に、変換される。
は、塩酸による加水分解によって、式(3−1−a)の化合物
(式中、Xは、クロロまたはtert−ブトキシであり、R3は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである)
から得られる。
1つの実施形態において、式(1−a)*の化合物、すなわち(R)−tert−ブチル(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメートは、以下のスキーム10
(式中、Xは、クロロまたはtert−ブトキシであり、R3は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである)
で表されるとおりの反応順序によって得られる。
別の実施形態において、本発明は、スキーム4、スキーム5またはスキーム6に記載した完全な反応順序、好ましくはスキーム5に記載した完全な反応順序に関する。
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)]
または
実質的に光学的に純粋な形態の式(3−b)の化合物もしくはその塩
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)]
に関する。
(式中、R3は、イミドまたはアジド、好ましくはスクシンイミドまたはフタルイミドである)、
または実質的に光学的に純粋な形態の式(3−1−b)の化合物もしくはその塩
(式中、R3は、イミドまたはアジド、好ましくはスクシンイミドまたはフタルイミドである)
に関する。
または実質的に光学的に純粋な形態の式(2−b)の化合物もしくはその塩
に関する。
[式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基である(ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)]、
または
実質的に光学的に純粋な形態の式(1−b)の化合物もしくはその塩
[式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基である(ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)]
に関する。
に関する。
本発明の別の実施形態において、本発明の方法の生成物は、NEP阻害剤またはその塩もしくはプロドラッグの合成で使用することができ、詳細にはγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの主鎖を含むNEP阻害剤の合成で使用することができる。γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの主鎖を含む、NEP阻害剤またはそのプロドラッグとして、例えば、NEP阻害剤プロドラッグであるN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルおよび対応するNEP阻害剤であるN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸が挙げられる。
(式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基であり、
好ましくは、式(5)の化合物は、式(5−a)の化合物
であり、
より好ましくは、式(5−a)の化合物は、式(5−a)*の化合物
である)
を調製するための方法であって、式(1)の化合物またはその塩
[式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基である(ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)]、
好ましくは式(1−a)の化合物または塩
[式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基である(ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)]、
より好ましくは、式(1−a)*の化合物(R)−tert−ブチル(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート
を、TEMPO媒介酸化反応において酸化することによって、式(5)の化合物またはその塩、好ましくは式(5−a)の化合物またはその塩、より好ましくは式(5−a)*の化合物を得る方法に関する。
1つの実施形態において、試薬のモル比は以下のとおりである:
・1当量の、式(1)、式(1−a)または式(1−a)*の化合物、
・0.5〜3、好ましくは1〜2、より好ましくは約1、1.25、1.5、1.9または2モル当量のNaBr、
・0.5〜3、好ましくは1〜2、より好ましくは1.0、1.25または1.5当量のNaHCO3
・0.002〜0.1、好ましくは0.01〜0.05、より好ましくは約0.02当量のTEMPO触媒、および
・好ましくは2〜20%w/wの(活性塩素の)溶液の形態、より好ましくは4〜15%w/wの(活性塩素の)溶液の形態、最も好ましくは8〜12%w/wの(活性塩素の)溶液の形態、詳細には12%w/wの(活性塩素の)溶液の形態の、1〜8、好ましくは1〜5、より好ましくは約1〜2、最も好ましくは約1.0、1.25または1.5、詳細には1.45当量の酸化剤であるNaClO。
上および以下で使用される一般的な定義は、異なる定義がない限り、以下の意味を有する。
は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学は、定義しない。このことは、用語、C−sp3上の
が、それぞれのキラル中心の(S)配置ならびに(R)配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物も、本発明によって包含される。
は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学または幾何学的配置は定義しない。このことは、用語、C−sp2上の
が、それぞれの二重結合の(Z)配置ならびに(E)配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば二重結合の異性体の混合物も、本発明によって包含される。
は、絶対立体化学の(R)または(S)を指す。
は、絶対立体化学の(R)または(S)を指す。
は、C−sp3−C−sp3結合またはC−sp2−C−sp2結合を指す。
官能基 可逆性誘導体
カルボン酸 例えばアルキルエステルを含めたエステル
アルコール 例えば硫酸エステルおよびリン酸エステルならびにカルボン酸エステルを含めたエステル
アミン アミド、カルバメート、イミン、エナミン
カルボニル(アルデヒド、ケトン) イミン、オキシム、アセタール/ケタール、エノールエステル、オキサゾリジンおよびチアゾオキソリジン(thiazoxolidines)
酸化的活性化
・N−およびO−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ反応
・N−酸化
・エポキシ化
還元活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体還元性アルキル化
・ニトロ還元
δ 化学シフト
μl マイクロリットル
Ac アセチル
Bn ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
BOC2O 炭酸ジ−tert−ブチル
Cbz カルバミン酸ベンジル
Cbz−Cl クロロギ酸ベンジル
DCM ジクロロメタン/メチレンクロリド
de ジアステレオマー過剰率
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMPU 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
DMSO ジメチルスルホキシド
ee 鏡像体過剰率
ES エレクトロスプレー
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HNMR プロトン核磁気共鳴
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
i−Pr イソプロピル
iPrOAc 酢酸イソプロピル
IR 赤外線
KHMDS カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
L リットル
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
M モル濃度
m/e 質量電荷比
Me メチル
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
mmol(s) ミリモル
mol(s) モル
MS 質量分析
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
nm ナノメートル
NMR 核磁気共鳴
Pd/C パラジウム炭素
Ph フェニル
Piv ピバロイル
Piv−Cl 塩化ピバロイル
ppm 百万分率
psi ポンド毎平方インチ
RT 室温
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SEM−Cl (2−クロロメトキシエチル)−トリメチルシラン
TEMPO (2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イル)
オキシダニル
TES トリエチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMEDA N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
tR 保持時間
Ts トシル
TsO トシレート
以下の実施例は、以下の一般的な反応による一般式(3)
(式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロまたは−O−R5であり、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルであり、ここで、式(4)の化合物は、ビフェニル化合物、好ましくは活性化ビフェニル化合物と反応する)
に該当する化合物の合成を説明している。
THF88g中のマグネシウム粉末4.94gを、500mlの四つ口フラスコに添加して、撹拌した。平行して、4−ブロモビフェニル46.6gのTHF88g中溶液を調製した。反応系を、真空下およびN2雰囲気下で、35〜45℃に加熱した。マグネシウム/THF混合物に、少量のヨウ素およびTHF中の4−ブロモビフェニルの溶液25mlを、撹拌しながら添加した。次いで、THF中の4−ブロモビフェニル溶液の残りを、温度を保持しながら35〜45℃で添加した。混合物を冷却した後、ヨウ化銅3.81gを添加して、混合物を、さらに冷却した。次いで、(S)−エピクロロヒドリン22.2gのTHF30g中溶液を、温度を保持しながら−15〜−20℃で添加した。次いで、混合物を、4Mの塩酸120.4gに滴下し、撹拌した。次いで、混合物を放置して相に分離させた。有機相を収集し、水相をTHFで抽出した。合わせた有機相を、NaClの飽和溶液で洗浄し、減圧下で、約35〜40℃の内部温度で濃縮した。濾過によって固体を単離し、濾過ケークを精製水で洗浄し、真空下で約55〜60℃で乾燥させて、45.4gの表題化合物を得た。
[α]D 25+9.334.(c=0.01g/ml、CHCl3)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 2.26 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1 H, OH), 2.97 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2), 3.57 (dd, J= 11.2, 6.4 Hz, 1 H, CH2), 3.69 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H, CH2), 4.11-4.15 (m, 1 H, CH), 7.33-7.45 (m, 3 H, Ar-H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.57-7.62 (m, 4 H, Ar-H).
マグネシウム粉末5.3kgのTHF95kg中混合物を、約45〜50℃に加熱した。平行して、4−ブロモビフェニル50kgのTHF95kg中溶液を調製した。マグネシウム/THF混合物に、ヨウ素0.2kgおよび4−ブロモビフェニル約10%の溶液を添加した。約45〜50℃で、4−ブロモビフェニルの溶液の残りを、約2〜2.5hかけてゆっくり添加した。この温度でさらに2.5〜3h後、混合物を、約0〜5℃に冷却した。次いで、ヨウ化銅4kgを添加し、混合物を、約−15〜−20℃に冷却した。30分後、(S)−エピクロロヒドリン56kgのTHF100kg中溶液を、約−15〜−20℃で添加した。温度を、約4h保持した。次いで、混合物を、H2O310kg中の36%の塩酸32.6kgに、約10℃で滴下した。次いで、約10℃で30分後、混合物を約20〜25℃に温め、相を分離する。混合物に粘り気が出るまで、有機相を、減圧下で、内部温度約35〜40℃で濃縮した。次いで、さらなるH2O210kgを添加し、さらなる蒸留液が出なくなるまで、有機層の濃縮を続けた。得られた懸濁液を、約10〜15℃に冷却し、1h撹拌した。濾過によって固体を単離し、濾過ケークを2×100kgのH2Oで2回洗浄し、真空下で約50〜60℃で乾燥させて、48.7kgの(S)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−クロロプロパン−2−オールを得た(HPLCによる純度90〜95%、99%ee)。
融点:136〜137℃。
MS(ESI、m/e)246.73。
[α]D 25+9.334(c=0.01g/ml、CHCl3)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 2.26 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1 H, OH), 2.97 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2), 3.57 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1 H, CH2), 3.69 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H, CH2), 4.11-4.15 (m, 1 H, CH), 7.33-7.45 (m, 3 H, Ar-H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.57-7.62 (m, 4 H, Ar-H).
THF88g中のマグネシウム粉末4.94gを、500mlの四つ口フラスコに添加して、撹拌した。平行して、4−ブロモビフェニル46.6gのTHF88g中溶液を調製した。反応系を、真空下およびN2雰囲気下で35〜45℃に加熱した。マグネシウム/THF混合物に、少量のヨウ素およびTHF中の4−ブロモビフェニルの溶液25mlを、撹拌しながら添加した。次いで、THF中の4−ブロモビフェニルの溶液の残りを、温度を保持しながら35〜45℃で添加した。混合物を冷却した後、ヨウ化銅3.81gを添加して、混合物を、さらに冷却した。次いで、(S)−エポキシ−tert−ブチルエーテル22.2gのTHF30g中溶液を、温度を保持しながら、−15〜−20℃で添加した。次いで、混合物を、4Mの塩酸120.4gに滴下し、撹拌した。次いで、混合物を放置して相に分離させた。有機相を収集し、水相を、THFで抽出した。合わせた有機相を、NaClの飽和溶液で洗浄し、減圧下で、内部温度約35〜40℃で濃縮した。濾過によって固体を単離し、濾過ケークを精製水で洗浄し、真空下で約55〜60℃で乾燥させて、51.7gの表題化合物を得た。
[α]D 25+10.933(c=0.01g/ml、CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9 H, CH3), 2.55 (s, 1 H, OH), 2.80-2.90 (m, 2 H, CH2), 3.28 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H, CH2), 3.43 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1 H, CH2), 3.97-4.03 (m, 1 H, CH), 7.31-7.36 (m, 3 H, Ar-H), 7.42-7.46 (m, 2 H, Ar-H), 7.5 4 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.59-7.61 (m, 2 H, Ar-H).
以下の実施例は、以下の一般的な反応スキームによる式(2)の化合物またはその塩
(式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルであり、R3は、イミドまたはアジドである)
の合成を説明している。詳細には、以下の実施例は、(R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−アミノプロパン−1−オール塩酸塩の合成を説明している。
ステップ1:(R)−1−(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−クロロプロパン−2−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
トルエン600g中の(S)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−クロロプロパン−2−オール49.3gを、1000mlの四つ口フラスコに約70〜80℃で添加して、溶解するまで撹拌した。混合物を濾過し、別の反応器に移した。窒素保護下で、溶液を、約0〜5℃に冷却し、次いでトリフェニルホスフィン57.64gおよびスクシンイミド20.79gを添加した。混合物を撹拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)40.02gのトルエン40g中溶液を、約0〜5℃で添加した。その後、トルエンを、減圧蒸留下で除去した。表題化合物を回収し、次のステップで直接使用した。
[α]D 25+98.159(c=0.01g/ml、CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.66 (m, 4 H, CH2), 3.17-3.30 (m, 2 H, CH2), 3.76 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1 H, CH2), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1 H, CH2), 4.67-4.44 (m, 1 H, CH), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.34-7.38 (m, 1 H, Ar-H), 7.43-7.47 (m, 2 H, Ar-H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.58-7.60 (m, 2 H, Ar-H)
水300gを、ステップ1で得られた残渣に添加した。混合物を加熱還流させ、それに続いて60〜65℃に冷却した後、塩酸102.8gを、混合物に滴下した。次いで、混合物を、加熱還流させ、遊離体の量が≦0.1%(HPLCによって確認)になるまで、温度を保持した。次いで、混合物を、約80〜90℃に冷却した。トルエン433gの添加後、混合物を、加熱還流させ、次いで、約80〜90℃に冷却した。相を分離し、有機相を回収した。水相を、水酸化ナトリウムの添加によって、pH約8〜9に調整した。次いで、さらなるトルエン433gを添加し、混合物を加熱還流させ、還流で維持し、次いで、約75〜80℃に冷却した。相を再度分離し、有機相を回収し、水層を、トルエンで抽出した。混合物を再度加熱還流させ、還流で維持し、冷却した後、相を分離して、有機相を回収し、トルエンで抽出した2つの有機相を合わせた。合わせた相を、冷却した。次いで、塩酸のエタノール中溶液を、混合物に添加して、撹拌した。冷却した後、固体を濾別し、濾過ケークを、トルエンで洗浄し、真空下で、約45〜55℃で乾燥させて、41.9gの表題化合物を得た。
[α]D 25+16.059(c=0.01g/ml、H2O)
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.32 (s, 9 H, CH3), 2.60 (dd, J = 13.6 8.4 Hz, 1 H, CH2), 2.86 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1 H, CH2),2.28-3.32 (m, 1 H, CH2), 3.35-3.39 (m, 1 H, CH2), 3.61-3.62 (m, 1 H, CH), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, NH), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H).
・トルエン600g、70〜80℃、トルエン40gに溶解したDEAD(上記実施例を参照)
・酢酸エチル530g、60〜70℃、酢酸エチル35gに溶解したDEAD
・テトラヒドロフラン550g、50〜60℃、テトラヒドロフラン40gに溶解したDEAD
・ジクロロメタン600g、30〜35℃、ジクロロメタン50gに溶解したDEAD
(S)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−クロロプロパン−2−オール50kgを、約70〜80℃でトルエン650kgに溶解した。この温度で約1h後、混合物を濾過し、フィルターを、トルエン20kgですすぎ、溶液を、別の反応器に移した。窒素保護下で、溶液を、約0〜5℃に冷却し、トリフェニルホスフィン58.5kgおよびスクシンイミド21kgを添加した。混合物を、20分間撹拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル81.1kgおよびトルエン65kgからあらかじめ調製しておいたアゾジカルボン酸ジエチルの溶液を、約2〜2.5h、約0〜5℃で添加した。温度を、約3h保持し、次いで、さらなるトルエンが留去されなくなるまで、トルエンを、真空下で、約60〜70℃で除去した。水100kgの添加後、さらなるトルエンが留去されなくなるまで、混合物を還流させた。トルエンおよび水を収集し、分離し、水を添加して、反応器に戻した。反応物を、約70〜80℃に冷却し、次いで、36%の塩酸103kgを、混合物に滴下した。次いで、混合物を、約20〜25℃/hの速度で加熱し、還流させた。約15h、または(R)−1−(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−クロロプロパン−2−yl)ピロリジン−2,5−ジオンの量が≦0.2%になるまで、温度を保持した。次いで、混合物を、約75〜80℃に冷却した。トルエン433kgの添加後、混合物を、加熱還流させ、還流で約30分間維持し、次いで、約75〜80℃に冷却した。相を分離して、有機相を回収した。水相を、30%の水酸化ナトリウム溶液186.7kgの添加によって、pH約8〜9に調整した。次いで、トルエン433kgを添加し、混合物を加熱還流させ、還流で約30分間維持し、次いで、約75〜80℃に冷却した。相を再度分離して、水層を、トルエン216kgで抽出した。混合物を、加熱還流させ、還流で約30分間維持し、次いで、約75〜80℃に冷却した。相の分離後、水層を、30%の水酸化ナトリウム溶液約27kgの添加によって、pH>10に調整した。約75〜80℃でトルエン108kgを添加した後、混合物を、加熱還流させ、還流でさらに30分間維持し、次いで、75〜80℃に冷却した。相を分離して、合わせた有機相を、約55〜65℃に冷却した。次いで、34%の塩酸のエタノール中溶液21.8kgを、約30分かけて添加した。混合物を、約55〜65℃で約1h撹拌し、次いで約25〜35℃に冷却した。25〜35℃で1h後、固体を濾別し、濾過ケークを、トルエン44kgで洗浄し、真空下で、約50〜60℃で乾燥させて、47.0kgの(R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−アミノプロパン−1−オール塩酸塩(HPLCによる純度96〜99%、98%ee)を得た。
融点:264〜272°C。
MS(ESI、m/e)263.76
[α]D 25+98.159(c=0.01g/ml、H2O)
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.32 (s, 9 H, CH3), 2.60 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1 H, CH2), 2.86 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1 H, CH2), 2.28-3.32 (m, 1 H, CH2), 3.35-3.39 (m, 1 H, CH2),3.61-3.62 (m, 1 H, CH), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, NH), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H).
ステップ1:(R)−1−(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−tert−ブトキシプロパン−2−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
出発物質としての(S)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−tert−ブトキシプロパン−2−オール50g、トリフェニルホスフィン50.91g、スクシンイミド18.36gおよびトルエン40g中のDEAD35.35gを使用して、実施例2A−1で説明したとおりに反応を行った。表題化合物を回収し、次のステップで直接使用した。
[α]D 25+53.304(c=0.01g/ml、H2O)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (s, 9 H, CH3), 2.45-2.58 (m, 4 H, CH2), 3.12 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1 H, CH2), 3.27 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1 H, CH2), 3.64 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H, CH2), 3.88 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, CH2), 4.60-4.65 (m, 1 H, CH), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, Ar-H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1 H, Ar-H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H).
水500gおよび炭酸ナトリウム67.84gを、ステップ1で得られた残渣に添加した。次いで、混合物を、加熱還流させ、遊離体の量が≦0.1%(HPLCによって確認)になるまで、温度を保持した。次いで、混合物を、約80〜90℃に冷却した。トルエン433gの添加後、混合物を、加熱還流させ、次いで、約80〜90℃に冷却した。相を分離して、有機相を回収した。水相を、水酸化ナトリウムの添加によって、pH約8〜9に調整した。次いで、さらなるトルエン433gを添加し、混合物を、加熱還流させ、還流で維持した。相を再度分離して、有機相を回収し、水層をトルエンで抽出した。混合物を再度加熱還流させ、還流で維持した。次いで、相を分離して、有機相を回収し、トルエンで抽出した2つの有機相を合わせた。合わせた相を、冷却した。次いで、塩酸のエタノール中溶液を、混合物に添加して、撹拌し、25〜35℃に冷却した。冷却した後、固体を濾別し、濾過ケークをトルエンで洗浄し、真空下で、約45〜55℃で乾燥させて、47.5gの表題化合物を得た。
ステップ1:(R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−フタロイル−クロロプロパン
トルエン600g中の(S)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−クロロプロパン−2−オール49.3gを、1000mlの四つ口フラスコに、約70〜80℃で添加し、溶解するまで撹拌した。混合物を濾過し、冷却した。次いで、トリフェニルホスフィン57.64gおよびフタルイミド30.66gを、添加した。混合物を撹拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)40.02gのトルエン40g中溶液を、約0〜5℃で添加した。その後、トルエンを、減圧蒸留下で除去した。表題化合物を回収し、次のステップで直接使用した。
[α]D 25+176.95(c=0.01g/ml、H2O)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17-3.32 (m, 2 H, CH2), 3.76 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1 H, CH2), 4.15-4.20 (m, 1 H, CH2), 4.70-4.77 (m, 1 H, CH), 7.17-7.19 (m, 2 H, Ar-H), 7.21-7.25 (m, 1 H, Ar-H), 7.25-7.34 (m, 2 H, Ar-H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.43-7.45 (m, 2 H, Ar-H), 7.60-7.70 (m, 2 H, Ar-H), 7.70-7.72 (m, 2 H, Ar-H).
水300gを、ステップ1で得られた残渣に添加した。混合物を加熱還流させ、次いで、60〜65℃に冷却した。次いで、塩酸102.8gを、混合物に滴下した。次いで、混合物を、再度加熱還流させ、遊離体の量が≦0.1%(HPLCによって確認)になるまで、温度を保持した。次いで、混合物を、約80〜90℃に冷却した。トルエン433gの添加後、混合物を、加熱還流させ、次いで、約80〜90℃に冷却した。相を分離して、有機相を回収した。水相を、水酸化ナトリウムの添加によってpH約8〜9に調整した。次いで、さらなるトルエン433gを添加し、混合物を加熱還流させ、還流で維持した。相を再度分離して、有機相を回収し、水層を、トルエンで抽出した。混合物を、再度加熱還流させ、還流で維持した。次いで、相を分離して、有機相を回収し、トルエンで抽出した2つの有機相を合わせた。合わせた相を、冷却した。次いで、塩酸のエタノール中溶液を、混合物に添加し、撹拌して、25〜35℃に冷却した。冷却した後、固体を濾別し、濾過ケークを、トルエンで洗浄し、真空下で、約45〜55℃で乾燥させて、47.5gの表題化合物を得た。
ステップ1:(R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−フタロイル−tert−ブトキシプロパン
トルエン600g中(S)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−tert−ブトキシプロパン−2−オール50gを、1000mlの四つ口フラスコに、約70〜80℃で添加し、溶解するまで撹拌した。混合物を濾過し、冷却した。次いで、トリフェニルホスフィン50.91gおよびフタルイミド27.29gを添加した。混合物を撹拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)35.35gのトルエン40g中溶液を、約0〜5℃で添加した。その後、トルエンを、減圧蒸留下で除去した。表題化合物を回収し、次のステップで直接使用した。
[α]D 25+53.304(c=0.01g/ml、CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 9 H), 2.75-3 (m, 2 H), 3.54-3.79 (m, 2 H), 4.27-4.33 (m, 1 H), 7.35-7.40 (m, 5 H), 7.51-7.52 (m, 4 H), 7.84-7.90 (m, 4 H).
水500gおよび炭酸ナトリウム67.84gを、ステップ1で得られた残渣に添加した。混合物を、加熱還流させ、遊離体の量が≦0.1%(HPLCによって確認)になるまで、温度を保持した。次いで、混合物を、約80〜90℃に冷却した。以下の反応ステップを、実施例2Cのステップ2で説明したのと全く同様に行う。真空下で、約45〜55℃で乾燥させた後、45.5gの表題化合物を得た。
以下の実施例は、以下の一般的な反応による一般式(1)
(式中、R1およびR2は、本明細書で以下に定義したとおり、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)
に該当する化合物の合成を説明している。
(R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−アミノプロパン−1−オール塩酸塩52.7g、水231gおよびエタノール168gを、1000mlの四つ口フラスコに添加し、溶解するまで撹拌した。次いで、水酸化ナトリウムを添加し、混合物を、約55〜60℃に加熱した。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル48.4gを添加し、温度を、1.5h保持した。最終的に、水75gを添加し、次いで、すべてのエタノールが除去されるまで、真空蒸留下で、内部温度45〜50℃で、混合物を濃縮した。次いで、混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、約65〜75℃のエアーオーブンで乾燥させて、62.7gの表題化合物を得た。
[α]D 25+21.780(c=0.01g/ml、CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.32 (s, 9 H, CH3), 2.60 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1 H, CH2), 2.86 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1 H, CH2), 2.28-3.32 (m, 1 H, CH2), 3.35-3.39 (m, 1 H, CH2), 3.61-3.62 (m, 1 H, CH), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, NH), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H).
(R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−アミノプロパン−1−オール塩酸塩50kg、エタノール120kgおよび水50kgの混合物を、20分間撹拌する。次いで、30%の水酸化ナトリウム溶液27.8kgの溶液を、約20〜25℃で添加する。混合物を、約55〜60℃に加熱し、二炭酸ジ−tert−ブチル45.5kgを、ゆっくり添加する。混合物をさらに1h撹拌した後、水75kgを添加し、次いで、エタノールが除去されるまで、内部温度≦50℃で、混合物を、真空蒸留下で濃縮する。混合物を約25〜30℃に冷却した後、沈殿物を濾過し、濾過ケークを、水50kgで洗浄し、約70〜75℃のエアーオーブンで乾燥させて、59.6kgの(R)−tert−ブチル(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート(HPLCによる純度97〜99%、>99%ee)を得る。
融点:114〜116℃
MS(ESI、m/e)327.42
[α]D 25+21.780(c=0.01g/ml、CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.32 (s, 9 H, CH3), 2.60 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1 H, CH2), 2.86 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1 H, CH2), 2.28-3.32 (m, 1 H, CH2), 3.35-3.39 (m, 1 H, CH2),3.61-3.62 (m, 1 H, CH), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, NH), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2 H, Ar-H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H).
水240g、酢酸イソプロピル700g、NaBr23.6g、NaHCO315.6gおよび(R)−tert−ブチル−(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート40gを、2Lの四つ口フラスコに添加し、混合物を、溶解するまで撹拌した。混合物を、0〜5℃に冷却した。次いで、TEMPO試薬0.39gを添加し、NaClO(活性塩素含有量12%w/w)溶液105gを、温度を0〜5℃で保ちながら、一滴ずつ添加した。すべての出発物質を使い切るまで(TLCで制御)、混合物を、その温度で撹拌した。次いで、チオ硫酸ナトリウムの水溶液を、温度を20〜25℃に温めながら、添加した。混合物を撹拌し、相を分離した。有機相を回収した。温度を20〜25℃で維持しながら、リンイリドカルベトキシエチリデン−トリフェニルホスホラン51.3gを添加し、反応が完了するまで(TLCで制御)、反応混合物を撹拌した。次いで、酢酸イソプロピルを、60〜70℃の温度の水浴中で、減圧下での蒸留を介して完全に除去した。次いで、工業用エタノール150gを添加し、混合物に、再度減圧蒸留を行い、すべての溶媒を除去した。次いで、水212.5g、工業用エタノール385gおよび水酸化リチウム9gを、残渣に添加した。混合物を、加熱還流させた。残っている原料がなくなった時に(TLCで制御)、混合物を、約70℃に冷却した。次いで、酢酸45gおよび水165gを混合することによって得られた希酢酸の溶液を、ゆっくり添加した。次いで、混合物を、再度加熱還流させた。混合物を約8〜12℃に冷却した後、沈殿物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、65〜70℃で乾燥させて、表題化合物を得た(44.6g、収率91.1%)。
融点:197℃
MS(ESI、m/e)381.0
1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.33 (s, 9 H, CH3), 1.61 (s, 3 H, CH3), 2.71 (m, 1 H, CH2), 2.88 (m, 1 H, CH2), 4.84 (m, 1 H, CH), 6.55 (d, 1 H, CH=C), 7.16 (m, 1 H, N-H), 7.29 (m, 2 H, Ar-H), 7.33 (m, 1 H, Ar-H), 7.44 (m, 2 H, Ar-H), 7.56 (m, 2 H, Ar-H), 7.62 (m, 2 H, Ar-H), 12.30 (s, 1 H, CO2H).
水480kg、酢酸イソプロピル1400kg、NaBr47.2kg、NaHCO331.2kgおよび(R)−tert−ブチル−(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート80kgを、3000Lの反応器に添加して、混合物を30分間撹拌した。混合物を、0〜5℃に冷却した。次いで、TEMPO試薬0.78kgを添加し、温度を0〜5℃で保ちながら、NaClO(活性塩素含有量12%w/w)溶液210kgを、30分かけて添加した。混合物を、30〜45分間、その温度で撹拌した。次いで、チオ硫酸ナトリウム24kgの水200kg中水溶液を、添加した。反応混合物を、20〜25℃の温度に温め、15分間撹拌した。次いで、相を分離した。有機相を、回収した。温度を20〜25℃で維持しながら、リンイリドカルベトキシエチリデン−トリフェニルホスホラン102.6kgをゆっくり添加して、反応混合物を1.5h撹拌した。次いで、およそ1300kgの酢酸イソプロピルを、60〜70℃の温度で、減圧下での蒸留を介して除去した。次いで、エタノール300kgを添加し、混合物に再度減圧蒸留を行い、溶媒を除去した。次いで、水425kg、エタノール770kgおよび水酸化リチウム18kgを、残渣に添加した。混合物を、1h、加熱還流させた。次いで、混合物を、約70℃に冷却し、希酢酸の溶液(水330kg中、酢酸90kg)を添加した。次いで、混合物を、再度、0.5h、加熱還流させた。その後、混合物を、約8〜12℃に冷却し、さらに0.5h撹拌する。沈殿物を濾過し、濾過ケークを、8〜12℃のエタノール90kgおよび水115kgの混合物で、洗浄する。濾過ケークの乾燥によって、粗表題化合物を得る(80kg、収率81.7%)。
2000Lの反応器に、エタノール540kgおよび粗表題化合物80kgを装入した;次いで、活性化チャコール4kgを添加し、混合物を、30分間、加熱還流させた。その後、混合物を、濾過して、別の2000Lの反応器に入れ、チャコールを、熱エタノール100kgで洗浄した。合わせた濾物を、精製水640kgと混合し、30分間、加熱還流させ、次いで、混合物を8〜12℃にゆっくり冷却し、さらに1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケークを、8〜12℃で、エタノール64kgおよび精製水64kgの混合物で洗浄した。濾過ケークを、65〜70℃で乾燥させ、表題化合物を得た(収率70.2〜74.9%、純度>99.5%)。
Claims (28)
- 式(3)の化合物またはその塩
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである);
好ましくは、前記式(3)の化合物は、式(3−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)];
を調製するための方法であって、
式(4)の化合物
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである);
好ましくは、前記式(4)の化合物は、式(4−a)の化合物
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)];
と、ビフェニル化合物、好ましくは活性化ビフェニル化合物を反応させて、式(3)の化合物またはその塩、好ましくは式(3−a)の化合物またはその塩を得ることを含む、方法。 - 前記活性化ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、ジ(ビフェニル)マグネシウム、ビフェニルリチウム、ビフェニルクプラート(低次および高次クプラート)およびビフェニル亜鉛からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記活性化ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、好ましくはビフェニルマグネシウムブロミドである、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記反応が、クプラート(I)イオンの存在下で、好ましくはハロゲン化銅、好ましくはヨウ化銅の存在下で行われる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 式(2)の化合物またはその塩
を調製するための方法であって、
好ましくは、前記式(2)の化合物が、式(2−a)の化合物またはその塩
であり、
以下のステップを含む方法:
(a)式(3)の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジド窒素求核試薬と反応させるステップと;
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである);
好ましくは、前記式(3)の化合物は、式(3−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)];
(b)(i)得られた式(3−1)のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジンによる処理によって変換して、式(2)の化合物またはその塩、好ましくは式(2−a)の化合物またはその塩を得るステップ;
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)、R3は、イミドであり、
好ましくは、前記式(3−1)の化合物は、式(3−1−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)、R3は、イミドである];あるいは
(ii)得られた式(3−1)の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式(2)の化合物またはその塩、好ましくは式(2−a)の化合物またはその塩を得るステップ
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)、R3は、アジドであり、
好ましくは、前記式(3−1)の化合物は、式(3−1−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)、R3はアジドである]。 - 前記光延条件下でのイミドまたはアジド窒素求核試薬との反応が、リン(III)化合物、好ましくはホスフィンまたはイリド、より好ましくはトリフェニルホスフィンまたはトリ−n−ブチルホスフィン、ならびにアゾジカルボン酸ジアルキル、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)の存在下で行われる、請求項5に記載の方法。
- 前記イミド窒素求核試薬が、スクシンイミド、フタルイミド、置換スクシンイミド、置換フタルイミド、ナフタルイミド、置換ナフタルイミド、マレインイミドおよび置換マレインイミド、好ましくはスクシンイミドおよびフタルイミドからなる群から選択される、請求項5または6に記載の方法。
- 式(3)の化合物またはその塩が、請求項1から4のいずれか一項に開示の方法によって調製される、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法:
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである);
好ましくは、前記式(3)の化合物は、式(3−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)]。 - 式(1)の化合物またはその塩
[式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり(ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)、
好ましくは、前記式(1)の化合物は、式(1−a)の化合物
である]
を調製するための方法であって、
式(2)の化合物またはその塩
(好ましくは、前記式(2)の化合物は、式(2−a)の化合物またはその塩
である)
を、窒素保護基の導入によって、式(1)の化合物またはその塩(好ましくは、前記式(1)の化合物は式(1−a)の化合物である)に変換することを含む、方法。 - 前記式(1−a)の化合物が、式(2−a)の化合物の塩酸塩を二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることによって得られる、以下の式(1−a)*の(R)−tert−ブチル(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメートである、請求項9に記載の方法。
- 前記式(2−a)の化合物の塩酸塩
が、無機酸または無機塩基による加水分解、および任意にそれに続く塩酸処理によって、式(3−1−a)の化合物から得られる、請求項10に記載の方法:
(式中、Xは、クロロまたはtert−ブトキシであり、R3は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである)。 - 前記式(3−1−a)の化合物
(式中、Xは、クロロまたはtert−ブトキシであり、R3は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである)
が、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル化合物の存在下で、スクシンイミドおよびフタルイミドから選択されるイミドとの光延条件下での反応によって、式(3−a)の化合物
(式中、Xは、クロロまたはtert−ブトキシである)
から得られる、請求項11に記載の方法。 - 前記アゾジカルボン酸ジアルキル化合物が、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)であり、前記有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンから選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記式(3−a)の化合物
(式中、Xは、クロロまたはtert−ブトキシである)
が、テトラヒドロフラン中で4−ブロモビフェニルおよび金属マグネシウムを反応させ、次いで、得られた4−ビフェニルマグネシウムブロミドを式(4−a)の化合物
(式中、Xは、クロロまたはtert−ブトキシである)
と、ハロゲン化銅(I)、好ましくはヨウ化銅の存在下で反応させることを含むグリニャール反応によって得られる、請求項12に記載の方法。 - 式(1)の化合物またはその塩
(式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基であり、
好ましくは、前記式(1)の化合物は、式(1−a)の化合物
である)
を調製するための方法であって、以下のステップを含む方法:
a)式(4)の化合物と、ビフェニル化合物、好ましくは活性化ビフェニル化合物を反応させるステップと;
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである);
好ましくは、前記式(4)の化合物は、式(4−a)の化合物
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)];
b)得られた式(3)の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジド窒素求核試薬と反応させるステップと;
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである);
好ましくは、前記式(3)の化合物は、式(3−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)];
c)(i)得られた式(3−1)のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジン処理によって変換して、式(2)の化合物またはその塩、好ましくは式(2−a)の化合物またはその塩を得るステップ;
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)、R3は、イミドであり、
好ましくは、前記式(3−1)の化合物は、式(3−1−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルであり、R3は、イミドである];あるいは
(ii)得られた式(3−1)の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式(2)の化合物またはその塩、好ましくは式(2−a)の化合物またはその塩を得るステップと;
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)、R3は、アジドであり、
好ましくは、前記式(3−1)の化合物は、式(3−1−a)の化合物またはその塩
であり、
式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5であり(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)、R3は、アジドである];
d)得られた式(2)の化合物またはその塩を、窒素保護基の導入によって、式(1)の化合物またはその塩(好ましくは、前記式(1)の化合物は式(1−a)の化合物である)に変換するステップ;
(好ましくは、前記式(2)の化合物は、式(2−a)の化合物またはその塩
である)。 - 前記窒素保護基がtert−ブトキシ−カルボニルである、請求項9または15に記載の方法。
- 実質的に光学的に純粋な形態の式(3−a)の化合物またはその塩:
[式中、Xは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−O−R5である(ここで、R5は、C1〜C6−アルキル、好ましくはtert−ブチルである)]。 - 実質的に光学的に純粋な形態の式(3−1−a)の化合物またはその塩:
(式中、R3は、イミドまたはアジド、好ましくはスクシンイミドまたはフタルイミドである)。 - 実質的に光学的に純粋な形態の、式(2−a)の化合物またはその塩。
- 実質的に光学的に純粋な形態の、式(1−a)の化合物またはその塩:
[式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基である(ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)]。 - 以下の式:
の(R)−tert−ブチル(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメートである、請求項20に記載の化合物。 - γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの主鎖を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグのような、NEP阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、請求項17から21のいずれかに記載の化合物の使用。
- 前記NEP阻害剤が、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸もしくはその塩またはそれらのプロドラッグである、請求項22に記載の使用。
- 前記NEP阻害剤プロドラッグが、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項22に記載の使用。
- N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を調製するための方法であって、
i.請求項17に記載の式(3−a)の化合物もしくはその塩の製造、または
ii.請求項18に記載の式(3−1−a)の化合物もしくはその塩の製造、または
iii.請求項19に記載の式(2−a)の化合物もしくはその塩の製造、または
iv.請求項20に記載の式(1−a)の化合物もしくはその塩の製造
を含む方法。 - 式(5)の化合物またはその塩
(式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基であり、
好ましくは、前記式(5)の化合物は、式(5−a)の化合物
であり、
より好ましくは、前記式(5−a)の化合物は、式(5−a)*の化合物
である)
を調製するための方法であって、式(1)の化合物またはその塩
[式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基である(ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)]、
好ましくは、式(1−a)の化合物またはその塩
[式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基である(ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)]、
より好ましくは、式(1−a)*の化合物(R)−tert−ブチル(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート
をTEMPO媒介酸化反応において酸化することによって、式(5)の化合物またはその塩、好ましくは式(5−a)の化合物またはその塩、より好ましくは式(5−a)*の化合物を得る方法。 - 前記式(1)、(1−a)または(1−a)*の化合物またはそれらの塩が、請求項9から15のいずれかに記載の方法によって得られる、請求項26に記載の方法。
- 得られた式(1)の化合物またはその塩
[式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基である(ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)]、
好ましくは、式(1−a)の化合物またはその塩
[式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基である(ここで、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)]、
より好ましくは、式(1−a)*の化合物(R)−tert−ブチル(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート
をTEMPO媒介酸化反応に供して、式(5)の化合物またはその塩
(式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、R1またはR2の少なくとも1つは、窒素保護基である)、
好ましくは、式(5−a)の化合物、
より好ましくは、式(5−a)*の化合物
を得る、請求項9から15のいずれか一項に記載の方法。
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