RU2015111486A - Способ получения бифенильных производных аланина и связанных с ним промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов nep - Google Patents

Способ получения бифенильных производных аланина и связанных с ним промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов nep Download PDF

Info

Publication number
RU2015111486A
RU2015111486A RU2015111486A RU2015111486A RU2015111486A RU 2015111486 A RU2015111486 A RU 2015111486A RU 2015111486 A RU2015111486 A RU 2015111486A RU 2015111486 A RU2015111486 A RU 2015111486A RU 2015111486 A RU2015111486 A RU 2015111486A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
salt
tert
butyl
Prior art date
Application number
RU2015111486A
Other languages
English (en)
Inventor
Голян Чжу
Вэньфа Е
Хой ЧЖЭН
Линфэн Цянь
Цзюньхой ВЭЙ
Лицзюнь ЯН
Юньгуан ЛИ
Лицзюнь ЛО
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2015111486A publication Critical patent/RU2015111486A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Способ получения соединения формулы (3) или его соли,где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет собой C-С-алкил, предпочтительно трет-бутил;предпочтительно, где соединение формулы (3) представляет собой соединение формулы (3-а) или его сольгде Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет собой C-С-алкил, предпочтительно трет-бутил;включающий взаимодействие соединения формулы (4),где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C-С-алкил, предпочтительно трет-бутил;предпочтительно, где соединение формулы (4) представляет собой соединение формулы (4-а),где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C-С-алкил, предпочтительно трет-бутил;с бифенильным соединением, предпочтительно активированным бифенильным соединением, с получением соединения формулы (3) или его соли, предпочтительно соединения формулы (3-а), или его соли.2. Способ по п. 1, где указанное активированное бифенильноесоединение выбрано из группы, состоящей из галогенида бифенилмагния, ди(бифенил)магния, бифениллития, бифенилкупрата (купраты низкого и более высокого порядка) и бифенилцинка.3. Способ по п. 1 или 2, где указанное активированное бифенильное соединение представляет собой галогенид бифенилмагния, предпочтительно бромид бифенилмагния.4. Способ по п. 3, где реакция проводится в присутствии купратных(I) ионов, предпочтительно в присутствии галогенида меди, предпочтительно йодида меди.5. Способ получения соединения формулы (2) или его соли,предпочтительно, где соединение формулы (2) представляет собой соединение формулы (2-а) или его соль,включающий следующие стадии:(a)

Claims (28)

1. Способ получения соединения формулы (3) или его соли,
Figure 00000001
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет собой C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
предпочтительно, где соединение формулы (3) представляет собой соединение формулы (3-а) или его соль
Figure 00000002
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет собой C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
включающий взаимодействие соединения формулы (4),
Figure 00000003
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
предпочтительно, где соединение формулы (4) представляет собой соединение формулы (4-а),
Figure 00000004
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
с бифенильным соединением, предпочтительно активированным бифенильным соединением, с получением соединения формулы (3) или его соли, предпочтительно соединения формулы (3-а), или его соли.
2. Способ по п. 1, где указанное активированное бифенильное
соединение выбрано из группы, состоящей из галогенида бифенилмагния, ди(бифенил)магния, бифениллития, бифенилкупрата (купраты низкого и более высокого порядка) и бифенилцинка.
3. Способ по п. 1 или 2, где указанное активированное бифенильное соединение представляет собой галогенид бифенилмагния, предпочтительно бромид бифенилмагния.
4. Способ по п. 3, где реакция проводится в присутствии купратных(I) ионов, предпочтительно в присутствии галогенида меди, предпочтительно йодида меди.
5. Способ получения соединения формулы (2) или его соли,
Figure 00000005
предпочтительно, где соединение формулы (2) представляет собой соединение формулы (2-а) или его соль,
Figure 00000006
включающий следующие стадии:
(a) взаимодействие соединения формулы (3) или его соли,
Figure 00000007
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет собой C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
предпочтительно, где соединение формулы (3) представляет собой соединение формулы (3-а) или его соль,
Figure 00000008
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-
R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
с имидным или азидным азотным нуклеофилом в условиях реакции Мицунобу;
(b)
(i) превращение полученного имидного промежуточного соединения формулы (3-1) или его соли,
Figure 00000009
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил, и R3 представляет собой имид,
предпочтительно, где соединение формулы (3-1) представляет собой соединение формулы (3-1-a) или его соль,
Figure 00000010
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил, и R3 представляет собой имид,
гидролизом или обработкой гидразином с получением соединения формулы (2) или его соли, предпочтительно соединения формулы (2-а) или его соли,
(ii) восстановление полученного промежуточного азидного соединения формулы (3-1) или его соли,
Figure 00000011
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет собой C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил, и R3 представляет собой азид,
предпочтительно, где соединение формулы (3-1) представляет собой соединение формулы (3-1-a) или его соль,
Figure 00000012
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор, или -О-R5, где R5 представляет собой C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил, и R3 представляет собой азид,
с получением соединения формулы (2) или его соли, предпочтительно соединения формулы (2-а) или его соли.
6. Способ по п. 5, где реакция с имидным или азидным азотным нуклеофилом в условиях реакции Мицунобу проводится в присутствии фосфористого(III) соединения, предпочтительно фосфина или илида, более предпочтительно трифенилфосфина или три-н-бутилфосфина, и диалкилазодикарбоксилата, предпочтительно диэтилазодикарбоксилата (DEAD) или диизопропилазодикарбоксилата (DIAD).
7. Способ по п. 5 или 6, где имидный азотный нуклеофил выбран из группы, состоящей из сукцинимида, фталимида, замещенного сукцинимида, замещенного фталимида, нафталимида, замещенного нафталимида, малеинимида и замещенного малеинимида, предпочтительно представляет собой сукцинимид и фталимид.
8. Способ по п. 5, где соединение формулы (3) или его соль,
Figure 00000001
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет собой C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
предпочтительно, где соединение формулы (3) представляет собой соединение формулы (3-а) или его соль,
Figure 00000013
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
получено в соответствии со способом по пп. 1-4.
9. Способ получения соединения формулы (1) или его соли,
Figure 00000014
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу атома азота, где по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой защитную группу атома азота,
предпочтительно, где соединение формулы (1) представляет собой соединение формулы (1-a),
Figure 00000015
включающий превращение соединения формулы (2) или его соли,
Figure 00000005
предпочтительно, где соединение формулы (2) представляет собой соединение формулы (2-а) или его соль,
Figure 00000006
в соединение формулы (1) или его соль, предпочтительно, где соединение формулы (1) представляет собой соединение формулы (1-а), посредством введения защитной группы атома азота.
10. Способ по п. 9, где соединение формулы (1-a)
представляет собой (R)-трет-бутил-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамат следующей формулы (1-a):
Figure 00000016
который получен взаимодействием гидрохлоридной соли соединения формулы (2-а) с ди-трет-бутилдикарбонатом.
11. Способ по п. 10, где гидрохлоридная соль соединения формулы (2-а)
Figure 00000017
получена из соединения формулы (3-1-а),
Figure 00000010
где Х представляет собой хлор или трет-бутокси, и R3 представляет собой сукцинимидил или фталимидил,
гидролизом с неорганической кислотой или неорганическим основанием и необязательно с последующей обработкой соляной кислотой.
12. Способ по п. 11, где соединение формулы (3-1-a),
Figure 00000010
где Х представляет собой хлор или трет-бутокси, и R3 представляет собой сукцинимидил, или фталимидил,
получено из соединения формулы (3-а)
Figure 00000002
где Х представляет собой хлор или трет-бутокси;
взаимодействием в условиях реакции Мицунобу с имидом, выбранным из сукцинимида и фталимида, в присутствии трифенилфосфина и диалкилазодикарбоксилатного соединения в органическом растворителе.
13. Способ по п. 12, где диалкилазодикарбоксилатное соединение представляет собой диэтилазодикарбоксилат (DEAD), и органический растворитель выбран из толуола, этилацетата, тетрагидрофурана и дихлорметана.
14. Способ по п. 12, где соединение формулы (3-а)
Figure 00000002
где Х представляет собой хлор или трет-бутокси;
получено с помощью реакции Гриньяра, включающей взаимодействие 4-бромбифенила и металлического магния в тетрагидрофуране, и последующего взаимодействия полученного бромида 4-бифенилмагния с соединением формулы (4-а),
Figure 00000004
где Х представляет собой хлор или трет-бутокси,
в присутствии галогенида меди (I), предпочтительно йодида меди.
15. Способ получения соединения формулы (1) или его соли,
Figure 00000014
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу атома азота, где по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой защитную группу атома азота,
предпочтительно, где соединение формулы (1) представляет собой соединение формулы (1-a),
Figure 00000018
включающий стадии,
а) взаимодействие соединения формулы (4),
Figure 00000003
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
предпочтительно, где соединение формулы (4) представляет собой соединение формулы (4-а),
Figure 00000004
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
с бифенильным соединением, предпочтительно активированным бифенильным соединением;
b) взаимодействие полученного соединения формулы (3) или его соли,
Figure 00000001
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил;
предпочтительно, где соединение формулы (3) представляет собой соединение формулы (3-а) или его соль,
Figure 00000002
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет собой C1-С6-алкил, предпочтительно трет-
бутил;
с имидным или азидным азотным нуклеофилом в условиях реакции Мицунобу;
с) (i) превращение полученного имидного промежуточного соединения формулы (3-1) или его соли,
Figure 00000009
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет собой C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил, и R3 представляет собой имид,
предпочтительно, где соединение формулы (3-1) представляет собой соединение формулы (3-1-a) или его соль,
Figure 00000019
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил, и R3 представляет собой имид,
гидролизом или обработкой гидразином с получением соединения формулы (2) или его соли, предпочтительно соединения формулы (2-а) или его соли,
или
(ii) восстановление полученного промежуточного азида соединения формулы (3-1) или его соли,
Figure 00000009
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил, и R3 представляет собой азид,
предпочтительно, где соединение формулы (3-1) представляет собой соединение формулы (3-1-a) или его соль,
Figure 00000019
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил, и R3 представляет собой азид,
с получением соединения формулы (2) или его соли, предпочтительно соединения формулы (2-а) или его соли;
d) превращение полученного соединения формулы (2) или его соли,
Figure 00000005
предпочтительно, где соединение формулы (2) представляет собой соединение формулы (2-а) или его соль,
Figure 00000006
в соединение формулы (1) или его соль, предпочтительно где соединение формулы (1) представляет собой соединение формулы (1-а), введением защитной группы атома азота.
16. Способ по п. 9 или 15, где защитная группа атома азота представляет собой трет-бутоксикарбонил.
17. Соединение формулы (3-а) или его соль по существу в оптически чистой форме,
Figure 00000008
где Х представляет собой галоген, предпочтительно хлор или -О-R5, где R5 представляет C1-С6-алкил, предпочтительно трет-бутил.
18. Соединение формулы (3-1-a) или его соль по существу в оптически чистой форме
Figure 00000012
где R3 представляет собой имид или азид, предпочтительно сукцинимид или фталимид.
19. Соединение формулы (2-а) или его соль по существу в оптически чистой форме.
Figure 00000006
20. Соединение формулы (1-a) или его соль по существу в оптически чистой форме,
Figure 00000018
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу атома азота, где по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой защитную группу атома азота.
21. Соединение по п. 20, которое представляет собой (R)-трет-бутил-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамат представленной ниже формулы:
Figure 00000020
22. Применение соединения по любому из пп. 17-21 в синтезе NEP ингибитора или его пролекарства, такого как NEP ингибитор или его пролекарство, содержащие основу γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановой кислоты или ее сложный эфир.
23. Применение по п. 22, где NEP ингибитор представляет собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее соль, или пролекарство.
24. Применение по п. 22, где пролекарство NEP ингибитора представляет собой сложный этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его соль.
25. Способ получения сложного этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли, включающий
i. производство соединения формулы (3-а) или его соли по п. 17, или
ii. производство соединения формулы (3-1-a) или его соли по п. 18, или
iii. производство соединения формулы (2-а) или его соли по п. 19, или
iv. производство соединения формулы (1-a) по п. 20 или его соли.
26. Способ получения соединения формулы (5) или его соли,
Figure 00000021
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу атома азота, и по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой защитную группу атома азота,
предпочтительно, где соединение формулы (5) представляет собой соединение формулы (5-а)
Figure 00000022
более предпочтительно, где соединение формулы (5-а) представляет собой соединение формулы (5-а)
Figure 00000023
окислением соединения формулы (1) или его соли,
Figure 00000024
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу атома азота, где по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой защитную группу атома азота,
предпочтительно соединения формулы (1-a) или его соли,
Figure 00000025
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу атома азота, где по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой защитную группу атома азота,
более предпочтительно, соединения (R)-трет-бутил-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамата формулы (1-a),
Figure 00000026
в TEMPO-опосредуемой реакции окисления с получением соединения формулы (5) или его соли, предпочтительно формулы (5-а) или его соли, более предпочтительно соединения формулы (5-а).
27. Способ по п. 26, где соединение формулы (1), (1-a) или (1-а) или его соль получают способом по любому из пп. 9-15.
28. Способ по любому из пп. 9-15, где полученное соединение формулы (1) или его соль
Figure 00000014
где R1 и R2, независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу атома азота, где меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой защитную группу атома азота,
предпочтительно соединение формулы (1-a) или его соль,
Figure 00000018
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу атома азота, где по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой защитную группу атома азота,
более предпочтительно соединение представляет собой (R)-трет-бутил-(1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-гидроксипропан-2-ил) карбамат формулы (1-a),
Figure 00000026
подвергается TEMPO-опосредуемой реакции окисления с получением соединения формулы (5) или его соли,
Figure 00000021
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу атома азота, и по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой защитную группу атома азота,
предпочтительно, соединения формулы (5-а)
Figure 00000022
более предпочтительно, соединения формулы (5-а),
Figure 00000023
.
RU2015111486A 2012-08-31 2013-09-02 Способ получения бифенильных производных аланина и связанных с ним промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов nep RU2015111486A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210317827 2012-08-31
CN201210317827.6 2012-08-31
CN2013079565 2013-07-18
CNPCT/CN2013/079565 2013-07-18
PCT/CN2013/082817 WO2014032627A1 (en) 2012-08-31 2013-09-02 New process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2015111486A true RU2015111486A (ru) 2016-10-20

Family

ID=49080910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015111486A RU2015111486A (ru) 2012-08-31 2013-09-02 Способ получения бифенильных производных аланина и связанных с ним промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов nep

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9624163B2 (ru)
EP (1) EP2890672B1 (ru)
JP (1) JP6280119B2 (ru)
KR (1) KR20150048133A (ru)
CN (1) CN105026361B (ru)
AR (1) AR092278A1 (ru)
AU (1) AU2013307767B2 (ru)
BR (1) BR112015004121A2 (ru)
CA (1) CA2880194A1 (ru)
ES (1) ES2685621T3 (ru)
IN (1) IN2015DN00909A (ru)
MX (1) MX2015002640A (ru)
RU (1) RU2015111486A (ru)
TW (1) TW201414708A (ru)
WO (1) WO2014032627A1 (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9550719B2 (en) * 2013-05-09 2017-01-24 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid compounds
WO2015037460A1 (ja) * 2013-09-10 2015-03-19 住友化学株式会社 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法
CN104926704B (zh) * 2014-03-18 2019-03-05 浙江九洲药物科技有限公司 氮杂环丙烷类化合物及其制备方法
CN106795099B (zh) * 2014-04-10 2019-11-26 南京奥昭生物科技有限公司 用于治疗高血压和心血管疾病的前药和组合物
LT3218351T (lt) 2014-11-14 2019-09-25 Zentiva K.S. Ahu-377 farmaciniu požiūriu priimtinų formų gavimo, atskyrimo ir gryninimo būdas
CN105985225A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种lcz-696及其中间体的制备方法
TW201632493A (zh) 2015-02-13 2016-09-16 諾華公司 新穎方法
CN106187808A (zh) * 2015-05-08 2016-12-07 苏州鹏旭医药科技有限公司 Ahu-377的制备方法、ahu-377中间体及ahu-377中间体的制备方法
CN105017082B (zh) * 2015-07-31 2017-09-19 上海皓元医药股份有限公司 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)‑叔丁基 (1‑([1,1`‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法
CN105085322B (zh) * 2015-08-15 2017-10-03 浙江永宁药业股份有限公司 Ahu‑377中间体的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
CN105330569A (zh) * 2015-09-11 2016-02-17 天台宜生生化科技有限公司 一种(r)-2-(n-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法
WO2017051326A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Novartis Ag New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors
CN105198775B (zh) 2015-10-10 2017-11-14 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种手性N‑Boc联苯丙氨醇的制备方法
CN105254589B (zh) * 2015-10-15 2018-07-31 上海博氏医药科技有限公司 一种制备心力衰竭药物中间体的方法
CN105237560B (zh) * 2015-10-15 2018-07-06 上海博氏医药科技有限公司 一种lzc696中间体及其合成方法
CN105523964B (zh) * 2015-12-09 2017-05-24 苏州楚凯药业有限公司 一种抗心衰药物中间体的制备方法
CN105348209B (zh) 2015-12-09 2017-12-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
CA3006254A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Novartis Ag New process and intermediates
MX2018007129A (es) 2015-12-11 2018-11-09 Zentiva Ks Formas solidas de ester etilico del acido (2r,4s)-5-(bifenil-4-il) -4-[(3-carboxipropionil)amino]-2-metil-pentanoico, sus sales y un metodo de preparacion.
CN105622460B (zh) * 2016-01-08 2017-12-05 浙江大学 (r)‑n‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇的合成方法
CN105820064A (zh) * 2016-04-18 2016-08-03 浙江天宇药业股份有限公司 一种联苯基丙氨醇衍生物的合成方法及中间体
CN105753741A (zh) * 2016-04-26 2016-07-13 常州制药厂有限公司 一种抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法
WO2017203474A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of sacubutril intermediate
CN109415308B (zh) * 2016-07-05 2022-09-06 诺华股份有限公司 用于早期沙卡布曲中间体的新方法
US10851059B2 (en) 2016-08-17 2020-12-01 Novartis Ag Processes and intermediates for NEP inhibitor synthesis
CN107778192A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 浙江九洲药业股份有限公司 一种n‑烷氧或苄氧羰基手性氨酸的制备方法
CN106431993B (zh) * 2016-09-14 2018-10-30 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种lcz-696关键中间体的制备方法
CN106565505A (zh) * 2016-11-08 2017-04-19 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 (r)‑3‑([1,1’‑联苯]‑4‑基)‑2‑氨基丙‑1‑醇盐酸盐的制备方法
CN106588698B (zh) * 2016-11-18 2019-01-22 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种N-Boc联苯丙氨醛的制备方法
CN108238981A (zh) * 2016-12-23 2018-07-03 宁波爱诺医药科技有限公司 一种lcz-696关键中间体的制备方法
JP7138106B2 (ja) * 2016-12-23 2022-09-15 ノバルティス アーゲー 初期サクビトリル中間体のための新規な方法
CN106946742A (zh) * 2017-03-28 2017-07-14 常州沃腾化工科技有限公司 一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法
CN107011203B (zh) * 2017-04-28 2019-03-29 江苏阿尔法药业有限公司 一种lcz696中间体ahu-377的制备方法
CN107382779B (zh) * 2017-07-27 2020-04-17 江苏中邦制药有限公司 一种沙库必曲中间体的制备方法
CN107522628A (zh) * 2017-09-20 2017-12-29 吉尔生化（上海）有限公司 一种l‑3‑（6‑乙酰基‑2‑萘胺基）‑2‑氨基丙酸的合成方法
CN108047093A (zh) * 2017-11-29 2018-05-18 南通常佑药业科技有限公司 一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法
CN108047092A (zh) * 2018-01-12 2018-05-18 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种lcz696中间体的合成方法
CN108191712A (zh) * 2018-01-15 2018-06-22 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种lcz696关键中间体母液回收方法
CN108675943A (zh) * 2018-06-13 2018-10-19 常州亚邦制药有限公司 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法
CN109336804B (zh) * 2018-12-21 2021-03-30 浙江工业大学 一种管道化合成沙库必曲关键中间体的方法
CN110183357B (zh) * 2019-06-13 2021-09-24 甘肃皓天医药科技有限责任公司 一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法
CN113754565B (zh) * 2021-11-09 2022-02-22 南京威凯尔生物医药科技有限公司 一种连续流微反应器中制备沙库巴曲中间体的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1040735A (en) * 1964-07-23 1966-09-01 British Drug Houses Ltd 4-aryl-3-hydroxybutyric acid and esters, amides and salts thereof
US5587494A (en) * 1992-03-17 1996-12-24 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Practical, cost-efficient chiral synthesis of dihydrosphingosines
US5962506A (en) * 1997-07-07 1999-10-05 Pharmacopeia, Inc. Glycol and hydroxyphosphonate peptidomimetics as inhibitors of aspartyl proteases
US8278281B2 (en) * 2005-08-24 2012-10-02 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
EP1903027A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
CN101362708B (zh) * 2008-09-05 2012-05-16 浙江工业大学 叔丁基-[2-（联苯-4-基）-1-（羟甲基）乙基]氨基甲酸酯的合成方法
WO2013026773A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Dsm Ip Assets B.V. Synthesis of r-biphenylalaninol

Also Published As

Publication number Publication date
EP2890672A1 (en) 2015-07-08
JP2015532648A (ja) 2015-11-12
BR112015004121A2 (pt) 2017-07-04
JP6280119B2 (ja) 2018-02-14
CN105026361B (zh) 2018-04-03
WO2014032627A1 (en) 2014-03-06
US20150210632A1 (en) 2015-07-30
AU2013307767A1 (en) 2015-02-19
CA2880194A1 (en) 2014-03-06
AU2013307767B2 (en) 2016-07-28
MX2015002640A (es) 2015-06-24
CN105026361A (zh) 2015-11-04
EP2890672A4 (en) 2016-04-20
TW201414708A (zh) 2014-04-16
KR20150048133A (ko) 2015-05-06
US9624163B2 (en) 2017-04-18
IN2015DN00909A (ru) 2015-06-12
EP2890672B1 (en) 2018-05-30
ES2685621T3 (es) 2018-10-10
AR092278A1 (es) 2015-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015111486A (ru) Способ получения бифенильных производных аланина и связанных с ним промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов nep
JP2015532648A5 (ru)
JP2018522012A5 (ru)
RU2012135772A (ru) Промежуточные продукты для получения ингибиторов нейтральной эндопептидазы и способ их получения
RU2009135621A (ru) Хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний
RU2013112946A (ru) Способ получения промежуточных соединений для получения ингибиторов nep
Sirijindalert et al. Novel synthetic route to 1, 4-dihydropyridines from β-amino acrylates by using titanium (IV) chloride under facile conditions
DK1678119T3 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 2-dihalogenacyl-3-amino-acrylsyreestere og 3-dihalogenmethyl-pyrazol-4-carboxylsyreestere
RU2011135326A (ru) Способ синтеза (1s,2r)-милнаципрана
RU2012115111A (ru) Способ получения азабициклических соединений
EA200900607A1 (ru) Способ получения дифторметилпиразолилкарбоксилатов
EA201201033A1 (ru) Циклический амин и акарицид
MX2010007842A (es) Procesos e intermediarios para la preparacion de derivados de acido 5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico.
JP2006516121A5 (ru)
RU2009130534A (ru) Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты
NO20064893L (no) Syntese av boronsyre-estere og -syreforbindelser
JP2015500795A5 (ru)
DE502005003867D1 (de) Halogenierung von rylencarbonsäureureimiden mit elementarem halogen in einem zweiphasengemisch bestehend aus organischem lösungsmittel und wasser, wobei der sich bildende halogenwasserstoff dem organischen lösungsmittel kontinuierlich entzogen wird
RU2015104269A (ru) Химический способ
JP2019523772A5 (ru)
JP2012528811A5 (ru)
RU2021138005A (ru) Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина
RU2018100967A (ru) Способ получения азотсодержащего гетероциклического соединения и его промежуточного соединения
RU2010115566A (ru) Ускоренное восстановление амидов и сложных эфиров аминоборанами и добавками
JP2008506748A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20180405