KR19990072045A - 고품질카프토프릴의간편한제조방법 - Google Patents
고품질카프토프릴의간편한제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR19990072045A KR19990072045A KR1019980704339A KR19980704339A KR19990072045A KR 19990072045 A KR19990072045 A KR 19990072045A KR 1019980704339 A KR1019980704339 A KR 1019980704339A KR 19980704339 A KR19980704339 A KR 19980704339A KR 19990072045 A KR19990072045 A KR 19990072045A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- captopril
- compound
- reaction
- aqueous medium
- Prior art date
Links
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 33
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 33
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 13
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 30
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 26
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- -1 ethylthiopropionyl Chemical group 0.000 description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-proline Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 6
- CFPHMAVQAJGVPV-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CCC(S)C(O)=O CFPHMAVQAJGVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CCC(Cl)=S UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SCC(C)C(O)=O MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 정제 제거가 곤란한 불순물의 부생을 억제하고, 고품질의 하기 화학식 1의 카프토프릴을 고수율 및 저가로 제조하는 매우 간편한 카프토프릴의 제조 방법을 제공하는 것이 목적이다.
본 발명은 하기 화학식 2 (식 중, R은 알킬기 또는 알콕시기를 나타냄)의 기질 화합물을 수성 매질 중에서 가수분해 반응시켜 RCO 기를 이탈시키고, 그 후 단리하는 것으로 이루어지는 하기 화학식 1의 카프토프릴의 제조 방법이며, 상기 수성 매질 중의 가수분해 반응은 강산의 존재하, pH 1 이하, 40℃ 이상의 조건에서 행하는 카프토프릴의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 1>
<화학식 2>
Description
화학식 2의 기질 화합물 (이하, 기질 화합물 2라 칭함)로부터 화학식 1의 카프토프릴을 합성하는 방법으로서, 종래부터 알칼리 금속 수산화물 등을 사용하는 염기성 조건하의 실시예가 보고되고 있다 (예, 미국 특허 제4105776호 명세서 및 일본 공개 공보 제91-169856호 및 제93-221966호).
아래의 반응식으로부터 이해할 수 있는 것과 같이, 그러한 염기성 상태에서의 모든 반응은 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 3 몰 이상이 기질 화합물 2 각 몰에 대해 소비될 수 있는 화학양론적 반응이다 (일본 공개 공보 제91-169856호).
여기서, R은 앞서 정의된 것과 같고, M은 Na와 같은 알칼리 금속 이온을 나타낸다.
위의 반응은 생성물 카프토프릴을 오염시키는 부생물로서 화학식 7의 이황화물을 발생시킴으로써 불리하다.
일단 화학식 7의 이황화물이 부생되면, 이를 제거하는데는 많은 시간과 노력이 든다 (문헌 [Chemical Pharmaceutical Bulletin, 30 (9), 3139-3146, 1982; 중국 특허 공개 제1034920호]를 참조).
화학식 7의 이황화물 및 다른 불순물의 부생이 산소 분자를 포함하는 산화반응에 주로 기인한다는 것은 공지된 것이다 [Shigeru Ohba: Organosulfur Chemistry, Reaction Mechanisms, Kagaku Dojin].
상기 화학식 7의 이황화물의 부생을 억제하기 위해, 기질 화합물 2로부터 카프토프릴의 제조는 일반적으로 질소 기체, 헬륨 기체, 아르곤 기체 또는 수소 기체와 같은 불활성 대기 중에서 수행된다 (일본 공개 공보 제93-221966호).
그러나, 상기 불활성 대기하의 반응의 실시는 산소의 침투를 방지하기 위해 꾸며진 단순하고 소극적인 산화 반응 방지법이며, 이 반응계로 일단 산소가 유입되면, 화학식 7의 이황화물의 부생은 거의 억제되지 않는다.
산소를 완벽하게 제거하는 것은 곤란하고, 조금의 잔류 산소도 심각한 부작용을 일으킨다. 예를 들어, 카프토프릴 및 산소 분자로부터 화학식 7의 부생 이황화물을 발생시키는 반응에서, 산소 1 몰은 아래에 나타낸 것과 같이 4 몰이나 되는 카프토프릴을 소모시킬 수 있다 (일본 공개 공보 제91-169856호).
상기 반응식에서, R1은 아래 화학식의 카프토프릴 잔기를 나타낸다.
더욱이, 상기 반응에 의해 생성된 카프토프릴은 껄끄러운 불순물인 화학식 8의 N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린을 함유할 수 있다.
따라서, 화학식 8의 N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린은 정제 공정에 의해 거의 제거되지 않으며 그의 제거에는 막대한 노력이 필요하다 (일본 공개 공보 제93-221966).
본 발명의 발명자들에 의한 연구 (일본 특허 출원 제95-286886호에 기재된 것과 같음)는 화학식 8의 N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린이 카프토프릴의 합성을 위한 반응계에서 기질 화합물 2와 함께 존재하는 아래 화학식 3의 화합물 및(또는) 화학식 4의 화합물로부터 변환된다는 것을 밝혔다.
상기 식에서, R은 앞서 정의된 것과 같고, n은 2 내지 4의 정수이다.
그러므로, 화학식 3의 화합물 (이하 화합물 3이라 칭함) 및(또는) 화학식 4의 화합물 (이하 화합물 4라 칭함)이 상기 화학식 8의 N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린으로의 변환을 방해하거나 억제하는 것이 중요하다.
상기 화합물 3 및(또는) 화합물 4는 기질 화합물 2의 합성 과정, 예를 들어 염기성 조건하에서 화학식 5의 산 할라이드 및 화학식 6의 L-프롤린간의 쇼텐-바우만 반응에 의해 쉽게 부생된다.
상기 식에서, R은 앞서 정의된 것과 같고, X는 할로겐을 나타낸다.
염기성 조건하에서 RCO 기의 절단 과정에서 부생 화합물이 화학식 8의 상기 화합물로 변환된다는 것을 발견되었다.
발명의 요약
당업계의 상기 상태에 비추어, 본 발명의 목적은 정제에 의해 거의 제거되지 않는 불순물의 부생을 억제하고, 고수율 및 저비용으로 고품질의 카프토프릴을 아주 편리하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
그러므로 본 발명은 기질 화합물 2를 수성 매질에서 가수분해시켜, RCO 기를 이탈시키고 단리하는 것을 포함하는 카프토프릴의 제조 방법에 있어서, 상기 수성 매질 중의 가수 분해 반응이 강산 존재하, pH 1 이하, 40℃ 이상의 조건에서 행해지는 것인 카프토프릴의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 2의 기질 화합물로부터 화학식 1의 카프토프릴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 알킬 또는 알콕시를 나타낸다.
화학식 1의 카프토프릴은 강력한 안지오텐신-변환 효소 억제 활성을 가지는 혈압강하제이다 (예, Biochemistry, 16, 5487, 1977).
본 발명은 아래에서 상세하게 설명된다.
본 발명에서 사용되는 상기 기질 화합물 2는 예를 들어 미국 특허 제4105776호, 일본 공개 공보 제92-305565호 등의 문헌에 기재된 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
상기 기질 화합물 2가 염기성 조건하에서 화학식 5의 산 할라이드와 화학식 6의 L-프롤린의 쇼텐-바우만 반응에 의해 생성되는 경우, 화학식 8의 N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린의 전구체인 화합물 3 및 4의 양은 가능한 적은 것이 바람직하다.
적은 양의 화합물 3 및(또는) 화합물 4를 함유하는 기질 화합물 2는 일본 특허 출원 제95-286886호에 기재되어 있고, 아래의 반응 공정 (A) 또는 (B) 및(또는) 아래의 정제 공정 (C) 또는 (D) 중 어느 하나 또는 적절한 조합에 의해 유리하게 제공될 수 있다. 즉,
(A) 탈산 축합제의 존재하에 염기성 수질 매질 중에서 화학식 5의 산 할라이드와 화학식 6의 L-프롤린의 상기 쇼텐-바우만 반응을 pH 7 내지 10 및 10℃ 이하의 반응 온도에서 수행함으로써 화합물 3 및(또는) 화합물 4의 부생을 억제한다.
(B) 탈산 축합제의 존재하에 염기성 수질 매질 중에서 화학식 5의 산 할라이드와 화학식 6의 L-프롤린의 쇼텐-바우만 반응을 바람직하게는 10℃ 이하의 반응 온도에서 탈산 축합제로서 탄산수소칼륨을 사용하여 수행함으로써 화학식 3의 화합물 및(또는) 화학식 4의 화합물의 부생을 억제한다.
상기 반응 공정 (A)는 약알칼리 상태 및 저온에서의 반응이 상기 화합물 3 및(또는) 화합물 4의 부생의 억제에 크게 기여하므로 유리하다. 반응 공정 (B)는 탈산 축합제로서 탄산수소칼륨을 사용하므로, 반응 pH를 조절하기 위해 어떠한 특정 수단도 사용하지 않으면서 바람직한 약알칼리 상태를 쉽게 유지할 수 있으므로, 화합물 3 및(또는) 화합물 4의 부생을 효과적으로 억제할 수 있어서 유리하다.
상기 화합물 3 및 4의 부생에 의한 카프토프릴의 오염을 방지하기 위해, 다음의 정제 방법을 사용할 수 있다.
(C) 상기 기질 화합물 2를 함유하는 수성 매질로부터 35 내지 100℃의 온도 및 산성 조건, 바람직하게는 pH 1-4에서 상기 기질 화합물 2를 결정화시켜, 오염 화합물 3 및(또는) 4를 제거한다.
(D) 상기 기질 화합물 2를 함유하는 수성 매질을 pH 12 이하, 바람직하게는 pH 2 내지 12에서 활성탄으로 처리하여, 오염 화합물 3 및(또는) 4를 제거한다.
상기 정제 공정 (C)는 가온하에서 수성 매질로부터의 결정화가 오염 화합물 3 및(또는) 4를 제거하는데 아주 효과적이므로 유리하다. 상기 정제 공정 (D)는 수성 매질 중에서 활성탄 처리가 오염 화합물 3 및(또는) 4를 제거하는데 아주 효과적이란 면에서 유리하다.
상기 수성 매질은 본질적으로 유기 용매를 함유하지 않는 물이다. 따라서 수성 매질로서는 수용액, 및 수용액에 본 발명의 목적에 반하지 않는 정도의 양으로 유기 용매를 포함시킨 매질등을 들 수 있다. 아래의 명세서에서 언급되는 모든 수성 매질도 역시 유효하다.
상기 기질 화합물 2에 있어서, R은 알킬 또는 알콕시를 나타내고, 일반적으로 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다. 특히 메틸이 바람직하다.
본 발명에 따라서, 상기 기질 화합물 2를 pH 1 이하, 강산 존재하에 온도가 40℃ 이상인 조건으로 수성 매질에서 가수분해시켜서, RCO 기를 이탈시킴으로써, 상기 카프토프릴을 형성시킨다.
수성 매질에서의 가수분해는 아래에 나타낸 것과 같이 진행된다.
상기 반응식에서, R은 앞서 정의된 것과 같다.
수성 매질 중에서의 상기 가수분해 반응에 사용될 수 있는 강산으로는 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리할로아세트산 등의 유기산, 및 할로겐화수소산, 인산, 황산 등의 무기산을 들 수 있지만, 염산이 특히 바람직하다.
상기 기질 화합물 2에 대한, 강산의 사용량에 특별한 제한은 없으나 일반적으로 0.1배 몰당량 이상이 사용된다. 반응 온도에 따라서, 강산은 일반적으로 약 0.2-2배 몰당량의 비율로 사용된다.
상기 수성 매질 중에서 가수분해의 반응 온도는 약 40℃ 이상, 바람직하게는 약 50℃ 이상이다. 따라서, 반응은 일반적으로 약 50 내지 100℃에서 수행된다. 반응 pH는 약 1 이하이고, 바람직하게는 약 0 부근 또는 그 이하가 바람직하다.
일반적으로 말해서, 반응 온도가 낮을수록, 산의 비율이 커지는 것이 바람직하다. 반응 온도가 높을 경우, 반응은 적은 양의 산에서도 쉽게 진행된다.
반응 온도 및 반응 pH는 상기 기질 화합물 2의 용해도를 증가시켜서, 주반응을 원활하게 진행시키고 부생물의 형성을 억제하여, 고품질의 상기 카프토프릴을 고수율로 생산하는 편리한 방법을 제공하는데 있어서 중요한 파라메터이다. 반응 온도가 너무 낮거나 반응 pH가 너무 높을 경우, 주반응이 무사히 진행되지 않아 카프토프릴의 수율이 거의 증가하지 않는다.
또한, 상기 수성 매질에서의 가수분해 반응에 있어서, 강한 산성 조건은 용존 산소에 의한 생성물 카프토프릴의 산화로 인한 이황화물의 부생을 억제하고, 기질 화합물 2와 함께 공존할 수 있는 화합물 3 및 4로부터 부생되는, 후속 과정의 정제에 의해 거의 제거되지 않는 화학식 8의 N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린의 부생 억제에 기여한다.
본 발명에 사용되는 수성 매질은 수용액이 바람직하다. 유기 용매의 사용은 특별한 잇점이 확인되지 않지만, 필요할 경우, 가수분해 반응이 유기 용매를 함유하는 물에서 수행될 수 있다. 수용액을 사용하는 것은 제조 공정 자체의 조작성 및 안전성을 향상시킬 뿐아니라 인체의 건강에 유해할 수 있는 유기 용매에 의한 카프토프릴의 오염과 무관하기에 제품의 안전성에도 크게 기여한다.
이제 카프토프릴의 단리를 위한 단계를 설명한다.
본 발명의 카프토프릴의 단리는 결정화, 용매 추출, 또는 용매 추출에 이은 결정화로 수행된다.
상기 결정화는 상기 반응 종료 후 pH 3 이하, 바람직하게는 약 pH 1 내지 2의 범위에서 수행된다. 따라서, 반응이 완료된 후의 반응 혼합물은 그 자체로나 감압하에서 농축된 후, 또는 pH 4 내지 5로 조정한 다음 다시 산성화시킨 후 결정화할 수 있다.
상기 결정화는 약 50℃ 이하 및 바람직하게는 약 15 내지 45℃의 온도에서 수행된다. 고품질로 분체 특성이 바람직한 상기 카프토프릴 결정을 생성하기 위해서는, 약 40 ± 5℃ 전후에서 결정화를 수행하는 것이 가장 유리하다. 일반적으로, 약 5℃ 이하의 최종 온도에서 결정화를 완료하는 것이 바람직하다.
상기 결정화 단계에서 고품질로 분체 특성이 좋은 상기 카프토프릴 결정을 양호하게 성장시키기 위해서는, 카프토프릴의 용해도를 점차 낮추거나 과포화가 일어나지 않도록 하는 것이 바람직하다. 이 목적을 위해서는, 예를 들어 산성 조건하에 점진적으로 냉각하는 방법 또는 상기 결정화 온도에서 점진적으로 산성화하는 방법을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 결정의 성장을 돕고 과포화의 발생을 피하기 위해 종자 결정을 첨가하는 것도 바람직한 방법이다.
본 발명에서, 필요할 경우, 수성 매질 중 무기염의 농도를 포화시킴으로써 상기 카프토프릴의 용해도를 저하시키고 카프토프릴의 수율을 증가시킬 목적으로 일반적인 종류의 무기염을 이 계에 첨가할 수 있다. 그러한 무기염들 중에는 염석 효과가 우수한 염화나트륨이 특히 바람직하다. 또한, 상기 카프토프릴을 함유하는 모액이나 여과 세척액을 재순환시킴으로써 생성물의 손실을 최소화시킬 수 있다.
본 발명에서, 다른 미량의 오염물질을 결정화에 의해 쉽게 제거될 수 있는 불순물로 변환시키기 위해, 결정화 또는 용매 추출전에 반응 혼합물을 염기로 처리할 수 있다. 이 염기 처리는 pH 12 이상, 바람직하게는 13 이상, 일반적으로 약 0 내지 50℃의 온도에서 1분 내지 수 시간 동안 행한다. 예를 들어, pH 13 내지 14 및 25℃에서 1시간 동안 이 처리를 수행하면 충분하다. 그 후, 결정화는 상기 산성 상태에서 수행된다.
상기 카프토프릴의 형성에서 단리까지의 과정에 사용하기에 적절한 산 및 염기의 조합은 폐수 처리가 용이하고 안전한 무기염의 형성, 염석 효과로 인한 카프토프릴의 결정화 수율의 증가 및 취급 용이성 등에 기여한다. 바람직한 산은 염산이다. 염기는 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염 등이 바람직하다. 더욱 바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물이고, 특히 유용한 것은 수산화나트륨이다.
본 발명에서, 분리 제거되는 카프토프릴 결정은 원심분리 또는 가압 여과와 같은 통상적인 결정 분리법으로 분리되고 물, 바람직하게는 냉수로 세정되는 것이 좋다.
별법으로, 생성물 카프토프릴은 용매 추출 또는 용매 추출에 이은 결정화로 단리될 수 있다. 상기 용매 추출은 pH 4.5 이하, 바람직하게는 pH 3 이하의 산성 조건하에서, 유기 용매, 바람직하게는 아세트산 에스테르를 사용하여 행한다. 더욱 결정화시켜도 좋고, 결정화시키지 않아도 좋다.
상기 아세트산 에스테르로는 1-4개의 탄소 원자로된 알킬 에스테르가 있고, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 t-부틸 아세테이트가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 t-부틸 아세테이트이다. 결정화 수율의 증가를 위해, 탄화수소 화합물, 바람직하게는 n-헥산 또는 메틸시클로헥산을 첨가할 수 있다.
산화 방지는 본 발명의 방법을 비산화성 불활성 대기중에서 수행함으로써 보다 철저하게 이루어질 수 있다. 사용될 수 있는 불활성 대기에 대한 특별한 제한은 없으며 질소 기체, 헬륨 기체, 아르곤 기체 등 어느 것이나 이용될 수 있다.
본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태
아래의 실시예들은 보다 상세하게 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
아래의 실시예에서, 기질 화합물 2로는 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 (R=메틸)을 사용하였다.
<실시예 1>
N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린의 제조
255 g의 탈이온수에 57.0 g (0.495 몰)의 L-프롤린을 첨가하고 이 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 30 중량%의 NaOH 수용액을 약 0 내지 3℃에서 서서히 적가하여 혼합물을 pH 11.3으로 조정하였다. 그 다음 질소 대기하에서 pH 11.0 내지 11.5로 유지되는 혼합물에, 약 1.5 KW/m3의 힘으로 교반하면서 2-5℃에서 약 1시간 동안 87.6 g (0.485 몰)의 D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐 클로라이드를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 동일한 조건하에서 후반응을 약 2시간 동안 수행하였다. 약 1℃의 질소 대기하에서 35 중량%의 HCl 수용액을 적가하여 이 반응 혼합물을 pH 7로 조정하였다. 그 다음 약 20℃의 내부 온도에서 강력하게 교반하면서, 35 중량%의 HCl 수용액으로 반응 혼합물을 산성화시켜 질소 대기중에서 결정화를 일으켰다. 35 중량%의 HCl 수용액을 첨가하여 pH 5로 급격히 떨어뜨린 다음, 15분 간격에 약 0.2 pH 단위의 감소 속도로 적가하여 점진적인 결정화를 유발하였다. 35 중량% HCl 수용액의 적가 속도를 서서히 증가시켜 최종 pH 값을 1.5로 하였다. 이 계를 약 10℃로 점차 냉각시키고 약 2시간 동안 완만한 교반을 계속하였다. 석출된 결정을 여과하고, 탈액하고, 약 180 ml의 냉수로 헹군 다음 충분히 탈액하여 131.7 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 습윤 결정 (수함량 15.0%)을 생성하였다 (수율 89%; 화합물 3 (n=2) 함량=3.7 중량% 및 화합물 4 함량=0.1 중량%).
<실시예 2>
화합물 3 및 화합물 4의 함량이 낮은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린의 제조
85 g의 탈이온수에 19.0 g (0.165 몰)의 L-프롤린을 첨가하고 이 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 30 중량%의 NaOH 수용액을 약 0 내지 3℃에서 서서히 적가하여 혼합물을 pH 7.6으로 조정하였다. 그 다음 질소 대기하에서 pH 7.4 내지 7.9로 유지되는 혼합물에, 약 1.5 KW/m3의 힘으로 교반하면서 2-5℃에서 약 1시간 동안 29.2 g (0.162 몰)의 D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐 클로라이드를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 동일한 조건하에서 후반응을 약 2시간 동안 수행하였다. 약 1℃의 질소 대기하에서 35 중량%의 HCl 수용액을 적가하여 이 반응 혼합물을 pH 7로 조정하였다. 그 다음 약 20℃의 내부 온도에서 강력하게 교반하면서, 이 혼합물을 질소 대기중에서 35 중량%의 HCl 수용액으로 산성화시켜 결정화를 일으켰다. 35 중량%의 HCl 수용액을 첨가하여 pH 5로 급격히 떨어뜨린 다음, 15분 간격에 약 0.2 pH 단위의 감소 속도로 적가하여 pH 3으로 떨어뜨려 점진적인 결정화를 유발하였다. 그 다음 1.5의 최종 pH 값을 얻을 때까지 적가 속도를 점차 증가시켰다. 이 계를 10℃로 점차 냉각시키고 약 2시간 동안 완만한 교반을 계속하였다. 석출된 결정을 여과하고, 탈액하고, 약 60 ml의 냉수로 헹군 다음 충분히 탈액하여 40.0 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 습윤 결정 (수함량 16.0%)을 생성하였다 (수율 80%; 화합물 3 (n=2) 함량=0.3 중량%, 화합물 4는 검출되지 않음).
<실시예 3>
화합물 3 및 화합물 4의 함유량이 적은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린의 제조
100 g의 탈이온수에 19.0 g (0.165 몰)의 L-프롤린 및 37.4 g (0.374 몰)의 탄산수소나트륨을 첨가한 다음, 약 -3 내지 0℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 그 다음 질소 대기하의 내부 온도 -3 내지 0℃에서 교반하면서, 29.2 g (0.162 몰)의 D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐 클로라이드를 약 4시간 동안 적가하였다. 적가를 완료한 후, 동일한 조건하에서 약 1시간 동안 후반응을 계속하였다. 반응 과정 중 반응 혼합물의 pH를 7.4 내지 8.8 사이로 하였다. 약 1℃의 질소 대기하에서 이 반응 혼합물에 35 중량%의 HCl 수용액을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 그 다음 약 20℃의 내부 온도에서 강력히 교반하면서, 혼합물을 35 중량%의 HCl 수용액으로 산성화시켜 질소 대기하에서 결정화를 일으켰다. 35 중량%의 HCl 수용액을 첨가하여 pH 5로 급격히 떨어뜨린 후, 15분 간격에 약 0.2 pH 단위의 감소 속도로 적가하여 pH 3으로 떨어뜨려 점차 결정화를 유발하였다. 그 다음, 최종 pH가 1.5로 될 때까지 적가 속도를 점차 증가시켰다. 이 계를 약 10℃로 점차 냉각시키고 약 2시간 동안 완만한 교반을 계속하였다. 석출된 결정을 여과하고, 탈액시키고, 약 60 ml의 냉수로 헹구고 충분히 탈액시켜 39.1 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 습윤 결정 (수함량 14.0%)을 생성하였다 (수율 80%; 화합물 3 (n=2) 및 화합물 4는 검출되지 않음).
<실시예 4>
화합물 3 및 화합물 4의 함유량이 적은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린의 제조
255 g의 탈이온수에 57.0 g (0.495 몰)의 L-프롤린을 첨가하고 이 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 30 중량%의 NaOH 수용액을 약 0 내지 3℃에서 서서히 적가하여 혼합물을 pH 11.3으로 조정하였다. 그 다음 질소 대기하에서 pH 11.0 내지 11.5로 유지되는 혼합물에, 약 1.5 KW/m3의 힘으로 교반하면서 2-5℃에서 약 1시간 동안 87.6 g (0.485 몰)의 D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐 클로라이드를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 동일한 조건하에서 후반응을 약 2시간 동안 수행하였다. 약 1℃의 질소 대기하에서 35 중량%의 HCl 수용액을 적가하여 이 반응 혼합물을 pH 7로 조정하였다. 그 다음 약 60℃의 내부 온도에서 강력하게 교반하면서, 35 중량%의 HCl 수용액으로 혼합물을 산성화시켜 질소 대기중에서 결정화를 일으켰다. 35 중량%의 HCl 수용액을 첨가하여 pH 5로 급격히 떨어뜨린 후, 15분 간격에 약 0.2 pH 단위의 감소 속도로 적가하여 pH 3으로 떨어뜨려 점진적인 결정화를 유발하였다. 그 다음 1.5의 최종 pH 값을 얻을 때까지 적가 속도를 점차 증가시켰다. 이 계를 약 10℃로 점차 냉각시키고 약 2시간 동안 완만한 교반을 계속하였다. 석출된 결정을 여과하고, 탈액시키고, 약 180 ml의 냉수로 헹구고 충분히 탈액시켜 130.2 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 습윤 결정 (수함량 15.0%)을 생성하였다 (수율 88%; 화합물 3 (n=2) 함량=0.4 중량%, 화합물 4는 검출되지 않음).
<실시예 5>
화합물 3 및 화합물 4의 함유량이 적은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린의 제조
85 g의 탈이온수에 19.0 g (0.165 몰)의 L-프롤린을 첨가하고 이 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 30 중량%의 NaOH 수용액을 약 0 내지 3℃에서 서서히 적가하여 혼합물을 pH 11.3으로 조정하였다. 그 다음 질소 대기하에서 pH 11.0 내지 11.5로 유지되는 혼합물에, 약 1.5 KW/m3의 힘으로 교반하면서 2-5℃에서 약 1시간 동안 29.2 g (0.162 몰)의 D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐 클로라이드를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 동일한 조건하에서 약 2시간 동안 후반응을 수행하였다. 약 1℃의 질소 대기하에서 35 중량%의 HCl 수용액을 적가하여 이 반응 혼합물을 pH 7로 조정하였다. 이 용액에 15.0 g의 활성탄을 첨가하고 이 혼합물을 약 20℃의 질소 대기하에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 탄소를 여과 제거하고 여액을 약 50 ml의 탈이온수로 세척하였다. 그 다음 약 20℃의 내부 온도에서 강력하게 교반하면서, 35 중량%의 HCl 수용액으로 혼합물을 산성화시켜 질소 대기중에서 결정화를 일으켰다. 35 중량%의 HCl 수용액을 첨가하여 pH 5로 급격히 떨어뜨린 후, 15분 간격에 약 0.2 pH 단위의 감소 속도로 적가하여 pH 3으로 떨어뜨려 점진적인 결정화를 유발하였다. 그 다음 1.5의 최종 pH 값을 얻을 때까지 적가 속도를 점차 증가시켰다. 이 계를 약 10℃로 점차 냉각시키고 약 2시간 동안 완만한 교반을 계속하였다. 석출된 결정을 여과하고, 탈액시키고, 약 60 ml의 냉수로 헹구고 충분히 탈액시켜 43.0 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 습윤 결정 (수함량 13.0%)을 생성하였다 (수율 89%; 화합물 3 (n=2) 함량=0.3 중량%, 화합물 4는 검출되지 않음).
<실시예 6>
화합물 3 및 화합물 4의 함유량이 적은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린의 제조
255 g의 이온수에 57.0 g (0.495 몰)의 L-프롤린을 첨가하고 이 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 30 중량%의 NaOH 수용액을 약 0 내지 3℃에서 서서히 적가하여 혼합물을 pH 7.6으로 조정하였다. 그 다음 질소 대기하에서 pH 7.4 내지 7.9로 유지되는 혼합물에, 약 1.5 KW/m3의 힘으로 교반하면서 2-5℃에서 약 1시간 동안 87.6 g (0.485 몰)의 D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐 클로라이드를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 동일한 조건하에서 후반응을 약 2시간 동안 수행하였다. 약 1℃의 질소 대기하에서 35 중량%의 HCl 수용액을 적가하여 이 반응 혼합물을 pH 7로 조정하였다. 그 다음 약 60℃의 내부 온도에서 강력하게 교반하면서, 35 중량%의 HCl 수용액으로 혼합물을 산성화시켜 질소 대기중에서 결정화를 일으켰다. 35 중량%의 HCl 수용액을 첨가하여 pH 5로 급격히 떨어뜨린 후, 15분 간격에 약 0.2 pH 단위의 감소 속도로 적가하여 pH 3으로 떨어뜨려 점진적인 결정화를 유발하였다. 그 다음 1.5의 최종 pH 값을 얻을 때까지 적가 속도를 점차 증가시켰다. 이 계를 약 10℃로 점차 냉각시키고 약 2시간 동안 완만한 교반을 계속하였다. 석출된 결정을 여과하고, 탈액시키고, 약 180 ml의 냉수로 헹구고 충분히 탈액시켜 114.3 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 습윤 결정 (수함량 12%)을 생성하였다 (수율 80%; 화합물 3 (n=2) 함량<0.1 중량%, 화합물 4는 검출되지 않음).
상기 실시예 1 내지 6에서 생성된 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 생성물들에서, 화합물 3 및 화합물 4 이외의 다른 불순물의 함유량에는 차이가 없었다.
더욱이, 실시예 1 내지 6 중 어느 하나에서, n=3 및 n=4인 화합물 3의 부생 비율은 n=2인 화합물 3과 비교해서 무시할 수 있는 정도이다.
<실시예 7>
카프토프릴의 제조
실시예 1에서 생성된 것과 같은 37.4 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 (0.144 몰; 화합물 3 (n=2)의 함량은 3.7 중량%, 화합물 4의 함량은 0.1 중량%)을 함유하는 습윤 결정을 60 g의 탈이온수에 첨가하고 대기 중에서 약 70℃의 내부 온도로 35 중량%의 HCl 수용액 22.6 g을 이 혼합물에 첨가하여 pH를 0 이하로 조정하고 6시간 동안 교반하였다 (6시간 동안 교반한 후 pH는 여전히 0 이하임). 약 40℃의 내부 온도로 냉각시킨 후, 실질적으로 포화될 때까지 염화나트륨을 첨가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 대기 중의 내부 온도 약 40℃에서, 48 중량%의 NaOH 수용액을 서서히 적가하여 혼합물을 pH 1.5로 조정하였다. 약 30℃의 내부 온도로 냉각시킨 후, 결정화를 위해 종자 결정을 첨가하였다. 동일한 조건하에서 30분간 강력히 교반한 후, 35 중량%의 HCl 수용액을 적가하여 혼합물의 pH를 1.5로 유지하면서 4℃로 냉각하였다. 내부 온도를 약 1℃로 더 떨어뜨리고 혼합물을 30분간 강력히 교반하였다. 그 후, 석출된 결정을 여과하고, 탈액하고, 약 15 ml의 냉수로 두 번 헹군 다음 충분히 탈액하였다. 이로써 생성된 습윤 결정을 40℃ 이하의 진공 상태 (진공도: 1-5 mmHg)에서 건조시켜 27.5 g (0.127 몰)의 카프토프릴을 생성하였다. 수율은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린을 기준으로 88 몰%였다.
이에 따라 생성된 카프토프릴의 품질 특성은 아래와 같다.
백색 결정, 거의 무취.
[α]D 25=-128℃ (c=1.0, EtOH, 100 mm)
HPLC 순도: 99.5 중량%
적정 순도: 99.4 중량%
이황화물 함량: 0.2 중량%
β-메르캅토-α-메틸프로피온산 함량: <0.1 중량%
N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린 함량: 0.2 중량%
N-아세틸-L-프롤린 함량: <0.1 중량%
<비교 실시예 1>
카프토프릴의 제조
실시예 1에서 생성된 것과 같은 37.4 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 (0.144 몰; 화합물 3 (n=2)의 함량은 3.7 중량%, 화합물 4의 함량은 0.1중량%)을 함유하는 습윤 결정을 51 g의 탈이온수에 첨가하였다. 그 다음 대기 중의 내부 온도 약 20℃에서, 55.2 g의 30 중량% NaOH 수용액을 약 4시간 동안 적가하였다. 동일한 조건하에서 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 20 내지 대기 중의 25℃의 내부 온도에서, 이 혼합물에 35 중량%의 HCl 수용액을 첨가하여 pH 6으로 조정하였다. 약 30℃의 내부 온도에서, 실질적으로 포화되도록 염화나트륨을 첨가하고 이 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 이 계를 약 40℃의 내부 온도로 가열한 후, 35 중량%의 HCl을 서서히 적가하여 혼합물의 pH를 3.5로 조정하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 강력히 교반시켜 결정화를 일으켰다. 그 다음 대기 중의 내부 온도 약 40℃에서, 35 중량%의 HCl 수용액을 1시간 이상 적가하여 혼합물의 pH를 3.0 이하로 떨어뜨리고, 약 1시간 동안 강력히 교반하였다. 그 다음 동일한 조건하에서, 35 중량%의 HCl 수용액을 약 1시간 동안 추가로 적가하여 pH를 1.5로 하였다. 혼합물을 30분간 강력하게 더 교반시킨 다음 냉각시켜 내부 온도를 약 1℃로 하였다. 혼합물을 동일한 조건하에서 30분간 유지하였다. 그 후, 침전된 결정을 여과 수집하고, 탈액하고, 약 15 ml의 냉수로 두 번 헹구고 충분히 탈액하였다. 이에 따라 생성된 습윤 결정을 40℃ 이하의 진공 (진공도: 1-5 mmHg)에서 건조시켜 27.6 g (0.127 몰)의 카프토프릴을 생성하였다. N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린을 기준으로한 수율이 88 몰%였다.
이에 따라 생성된 카프토프릴의 품질 특성은 아래와 같다.
백색 결정, 거의 무취.
[α]D 25=-128℃ (c=1.0, EtOH, 100 mm)
HPLC 순도: 95.5 중량%
적정 순도: 95.4 중량%
이황화물 함량: 2.5 중량%
β-메르캅토-α-메틸프로피온산 함량: <0.1 중량%
N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린 함량: 1.6 중량%
N-아세틸-L-프롤린 함량: <0.1 중량%
<실시예 8>
카프토프릴의 제조
실시예 1에서 생성된 것과 같은 37.4 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 (0.144 몰; 화합물 3 (n=2)의 함량은 3.7 중량%, 화합물 4의 함량은 0.1 중량%)을 함유하는 습윤 결정을 60 g의 탈이온수에 첨가하고 약 70℃의 내부 온도에서 35 중량%의 HCl 수용액 22.6 g을 이 혼합물에 첨가하여 pH를 0 이하로 조정하고 질소 대기하에서 6시간 동안 교반하였다 (6시간 동안 교반한 후 pH는 여전히 0 이하임). 약 40℃의 내부 온도로 냉각시킨 후, 실질적으로 포화될 때까지 염화나트륨을 첨가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 질소 대기 중의 내부 온도 약 40℃에서, 48 중량%의 NaOH 수용액을 서서히 적가하여 혼합물을 pH 1.5로 조정하였다. 30℃의 내부 온도로 냉각시킨 후, 결정화를 위해 종자 결정을 첨가하였다. 동일한 조건하에서 30분간 강력히 교반한 후, 35 중량%의 HCl 수용액을 적가하여 혼합물의 pH를 1.5로 유지하면서 4℃로 냉각하였다. 내부 온도를 약 1℃로 더 낮추고 혼합물을 30분간 강력히 교반하였다. 그 후, 석출된 결정을 여과하고, 탈액하고, 약 15 ml의 냉수로 두 번 헹군 다음 충분히 탈액하였다. 이로써 생성된 습윤 결정을 40℃ 이하의 진공 상태 (진공도: 1-5 mmHg)에서 건조시켜 27.5 g (0.127 몰)의 카프토프릴을 생성하였다. 수율은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린을 기준으로 88 몰%였다.
이에 따라 생성된 카프토프릴의 품질 특성은 아래와 같다.
백색 결정, 거의 무취.
[α]D 25=-128℃ (c=1.0, EtOH, 100 mm)
HPLC 순도: 99.7 중량%
적정 순도: 99.7 중량%
이황화물 함량: <0.1 중량%
α-메르캅토-β-메틸프로피온산 함량: <0.1 중량%
N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린 함량: 0.2 중량%
N-아세틸-L-프롤린 함량: <0.1 중량%
<실시예 9>
카프토프릴의 제조
실시예 4에서 생성된 것과 같은 37.4 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 (0.144 몰; 화합물 3 (n=2)의 함량은 0.4 중량%)을 함유하는 습윤 결정을 60 g의 탈이온수에 첨가하고 약 70℃의 내부 온도에서 35 중량%의 HCl 수용액 22.6 g을 이 혼합물에 첨가하여 pH를 0 이하로 조정하고 질소 대기하에서 6시간 동안 교반하였다 (6시간 동안 교반한 후 pH는 여전히 0 이하임). 약 40℃의 내부 온도로 냉각시킨 후, 실질적으로 포화될 때까지 염화나트륨을 첨가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 질소 대기 중의 내부 온도 약 40℃에서, 48 중량%의 NaOH 수용액을 서서히 적가하여 혼합물을 pH 1.5로 조정하였다. 약 30℃의 내부 온도로 냉각시킨 후, 결정화를 위해 종자 결정을 첨가하였다. 동일한 조건하에서 30분간 강력히 교반한 후, 35 중량%의 HCl 수용액을 적가하여 혼합물의 pH를 1.5로 유지하면서 4℃로 냉각하였다. 내부 온도를 약 1℃로 더 낮추고 혼합물을 30분간 강력히 교반하였다. 그 후, 석출된 결정을 여과하고, 탈액하고, 약 15 ml의 냉수로 두 번 헹군 다음 충분히 탈액하였다. 이로써 생성된 습윤 결정을 40℃ 이하의 진공 상태 (진공도: 1-5 mmHg)에서 건조시켜 27.5 g (0.127 몰)의 카프토프릴을 생성하였다. 수율은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린을 기준으로 88 몰%였다.
이에 따라 생성된 카프토프릴의 품질 특성은 아래와 같다.
백색 결정, 거의 무취.
[α]D 25=-128℃ (c=1.0, EtOH, 100 mm)
HPLC 순도: 99.8 중량%
적정 순도: 99.8 중량%
이황화물 함량: <0.1 중량%
α-메르캅토-β-메틸프로피온산 함량: <0.1 중량%
N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린 함량: <0.1 중량%
N-아세틸-L-프롤린 함량: <0.1 중량%
<실시예 10>
카프토프릴의 제조
실시예 4에서 생성된 것과 같은 37.4 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 (0.144 몰; 화합물 3 (n=2)의 함량은 0.4 중량%)을 함유하는 습윤 결정을 60 g의 탈이온수에 첨가하였다. 질소 대기 및 약 80℃의 내부 온도에서, 35 중량%의 HCl 수용액 7.5 g을 이 혼합물에 첨가하여 pH를 0 이하로 조정하고 10시간 동안 교반하였다 (10시간 동안 교반한 후 pH는 여전히 0 이하임). 그 다음 혼합물을 약 20℃의 내부 온도로 냉각시키고, 질소 대기 및 약 20-25℃의 내부 온도에서, 48 중량%의 NaOH 수용액을 적가하여 혼합물을 pH 13.5로 조정하였다. 동일한 조건하에서 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 그 다음 질소 대기 및 20 내지 25℃의 내부 온도에서, 35 중량%의 HCl 수용액을 혼합물에 적가하여 pH 6으로 조정하였다. 그 다음 내부 온도 약 30℃에서 염화나트륨을 실질적으로 포화되도록 첨가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 이 계를 약 40℃의 내부 온도로 가열한 후, 35 중량%의 HCl 수용액을 혼합물에 서서히 적가하여 pH 3.5로 조정하였다. 이 혼합물을 약 1시간 동안 강력하게 더 교반하여 결정화를 일으켰다. 그 다음 40℃의 내부 온도에서, 35 중량%의 HCl 수용액을 추가로 1시간 이상 동안 적가하여 pH를 3.0으로 하고 혼합물을 약 1시간 동안 강력하게 더 교반하였다. 그 다음 40℃의 내부 온도에서, 35 중량%의 HCl 수용액을 약 1시간 동안 더 적가하여 혼합물을 pH 1.5로 조정하였다. 혼합물을 30분간 왕성하게 더 교반한 후, 내부 온도를 약 1℃로 낮추었다. 동일한 조건에서 혼합물을 4시간 동안 유지시켰다. 그 후, 석출된 결정을 여과하고, 탈액하고, 약 15 ml의 냉수로 두 번 헹군 다음 충분히 탈액하였다. 이로써 생성된 습윤 결정을 40℃ 이하의 진공 상태 (진공도: 1-5 mmHg)에서 건조시켜 27.2 g (0.125 몰)의 카프토프릴을 생성하였다. 수율은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린을 기준으로 87 몰%였다.
이에 따라 생성된 카프토프릴의 품질 특성은 아래와 같다.
백색 결정, 거의 무취.
[α]D 25=-128℃ (c=1.0, EtOH, 100 mm)
HPLC 순도: 99.9 중량%
적정 순도: 99.9 중량%
이황화물 함량: <0.1 중량%
α-메르캅토-β-메틸프로피온산 함량: <0.1 중량%
N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린 함량: <0.1 중량%
N-아세틸-L-프롤린 함량: <0.1 중량%
<실시예 11>
카프토프릴의 제조
실시예 6에서 생성된 것과 같은 37.4 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 (0.144 몰; 화합물 3의 (n=2) 함량은 0.1 중량% 미만)을 함유하는 습윤 결정을 60 g의 탈이온수에 첨가하였다. 질소 대기 및 약 90℃의 내부 온도에서, 35 중량%의 HCl 수용액 4.5 g을 이 혼합물에 첨가하여 pH를 0 이하로 조정하고 10시간 동안 교반하였다 (10시간 동안 교반한 후 pH는 0.3이었다). 그 다음 혼합물을 약 20℃의 내부 온도로 냉각시키고, 질소 대기 및 20-25℃의 내부 온도에서, 48 중량%의 NaOH 수용액을 적가하여 혼합물을 pH 5로 조정하였다. 그 다음, 약 30℃의 내부 온도에서 염화나트륨을 실질적으로 포화되도록 첨가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 35 중량%의 HCl 수용액을 혼합물에 서서히 적가하여 pH 3.5로 조정하였다. 이 혼합물을 약 1시간 동안 강력하게 더 교반하여 결정화를 일으켰다. 그 다음 약 30℃의 내부 온도에서, 35 중량%의 HCl 수용액을 추가로 1시간 이상 동안 적가하여 pH를 3.0으로 하고 혼합물을 약 1시간 동안 강력하게 더 교반하였다. 그 다음 약 30℃의 내부 온도에서, 35 중량%의 HCl 수용액을 약 1시간 동안 더 적가하여 혼합물을 pH 1.5로 조정하였다. 혼합물을 30분간 왕성하게 더 교반한 후, 내부 온도를 약 1℃로 낮추었다. 동일한 조건에서 혼합물을 4시간 동안 유지시켰다. 그 후, 석출된 결정을 여과하고, 탈액하고, 약 15 ml의 냉수로 두 번 헹군 다음 충분히 탈액하였다. 이로써 생성된 습윤 결정을 40℃ 이하의 진공 상태 (진공도: 1-5 mmHg)에서 건조시켜 27.4 g (0.126 몰)의 카프토프릴을 생성하였다. 수율은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린을 기준으로 88 몰%였다.
이에 따라 생성된 카프토프릴의 품질 특성은 아래와 같다.
백색 결정, 거의 무취.
[α]D 25=-128℃ (c=1.0, EtOH, 100 mm)
HPLC 순도: 99.8 중량%
적정 순도: 99.8 중량%
이황화물 함량: <0.1 중량%
α-메르캅토-β-메틸프로피온산 함량: <0.1 중량%
N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린 함량: 검출되지 않음
N-아세틸-L-프롤린 함량: <0.1 중량%
<실시예 12>
카프토프릴의 제조
실시예 6에서 생성된 것과 같은 37.4 g의 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린 (0.144 몰; 화합물 3 (n=2)의 함량은 0.1 중량% 미만)을 함유하는 습윤 결정을 60 g의 탈이온수에 첨가하였다. 질소 대기 및 약 70℃의 내부 온도에서, 35 중량%의 HCl 수용액 22.6 g을 이 혼합물에 첨가하여 pH를 0 이하로 조정하고 6시간 동안 교반하였다 (6시간 동안 교반한 후 pH는 여전히 0 이하임). 그 다음 혼합물을 약 20℃의 내부 온도로 냉각시키고, 질소 대기 및 약 20-25℃의 내부 온도에서, 48 중량%의 NaOH 수용액을 적가하여 혼합물을 pH 2로 조정하였다. 그 다음 내부 온도 약 30℃에서, 염화나트륨을 실질적으로 포화되도록 첨가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 300 ml의 t-부틸 아세테이트를 첨가하고, 약 20℃의 내부 온도에서 30분간 강력히 교반한 후, 교반을 중단하고 혼합물을 30분간 두었다. 유기층을 수성층과 분리하였다. 수성층에 300 ml의 t-부틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 약 20℃의 내부 온도에서 30분간 왕성하게 교반하였다. 그 다음 교반을 중단하고 혼합물을 30분간 두었다. 유기층을 수성층과 분리하였다. 유기층을 합하여, 30 ml의 탈이온수와 혼합하고, 30분간 강력하게 교반하였다. 교반을 중단하고 혼합물을 30분간 두었다. 유기층을 수성층과 분리하고 무수 황산나트륨상에서 탈액화하였다. 황산나트륨을 여과제거하고, 여액을 감압하에서 100 g으로 농축하여, 결정화를 일으켰다. 생성되는 슬러리를 교반하면서 약 1℃의 내부온도로 냉각시키고 동일한 조건에서 4시간 동안 두었다. 그 후, 석출된 결정을 여과하고, 탈액하고, 약 15 ml의 차가운 t-부틸 아세테이트로 두 번 헹군 다음 충분히 탈액하였다. 이로써 생성된 습윤 결정을 40℃ 이하의 진공 상태 (진공도: 1-5 mmHg)에서 건조시켜 26.9 g (0.123 몰)의 카프토프릴을 생성하였다. 수율은 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오프로피오닐)-L-프롤린을 기준으로 86 몰%였다.
이에 따라 생성된 카프토프릴의 품질 특성은 아래와 같다.
백색 결정, 거의 무취.
[α]D 25=-128℃ (c=1.0, EtOH, 100 mm)
HPLC 순도: 99.8 중량%
적정 순도: 99.8 중량%
이황화물 함량: <0.1 중량%
α-메르캅토-β-메틸프로피온산 함량: <0.1 중량%
N-(α-메틸-β-(β-메틸-β-히드록시카르보닐)에틸티오프로피오닐)-L-프롤린 함량: 검출되지 않았음
N-아세틸-L-프롤린 함량: <0.1 중량%
본 발명은, 상술된 것과 같으므로, 정제에 의한 제거가 곤란한 불순물의 부생을 억제하고 고품질의 카프토프릴을 고수율 및 저비용으로 생성할 수 있다.
Claims (14)
- 화학식 2의 기질 화합물을 수성 매질 중에서 가수분해시켜 RCO기를 이탈시키고, 그 후 단리하는 것으로 이루어진 화학식 1의 카프토프릴의 제조 방법에 있어서, 상기 수성 매질 중의 가수 분해 반응이 강산 존재하, pH 1 이하, 40℃ 이상의 조건에서 행해지는 것을 특징으로 하는 카프토프릴의 제조 방법.<화학식 1><화학식 2>상기 식에서, R은 알킬 또는 알콕시를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 반응 온도가 50 내지 100℃인 카프토프릴의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 강산이 염산인 카프토프릴의 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 염산의 사용량이 상기 화학식 2의 기질 화합물에 대하여 0.1배 몰당량 이상인 카프토프릴의 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리가 수성 매질 중, pH 3 이하, 50℃ 이하에서 결정화함으로써 행해지는 것인 카프토프릴의 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리가 수성 매질 중, pH 3 이하에서, 아세트산 에스테르를 사용하여 추출하고 결정화하던가 또는 결정화하지 않음으로써 행해지는 것인 카프토프릴의 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 단리가 5℃ 이하의 온도에서 행해지는 것인 카프토프릴의 제조 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 단리가 상기 수성 매질 중의 가수분해 반응 후에 수성 매질을 pH 12 이상으로 조절하고, 약 0 내지 50℃로 1분 이상 동안 이를 유지한 다음, pH 3 이하로한 후에 행해지는 것인 카프토프릴의 제조 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리가 수성 매질 중의 무기염의 농도를 포화시켜 카프토프릴의 용해도를 저하시킴으로써 행해지는 것인 카프토프릴의 제조 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 대기 중에서 수행되는 카프토프릴의 제조 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 기질 화합물이 불순물로서 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물 중 1종 이상을 함유하는 것인 카프토프릴의 제조 방법.<화학식 3>상기 식에서, R은 알킬 또는 알콕시를 나타내고, n은 2 내지 4의 정수이다.<화학식 4>
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 기질 화합물이 화학식 5의 산 할라이드 및 화학식 6의 L-프롤린을 염기성 조건하에 쇼텐-바우만 (Schotten-Baumann) 반응시킴으로써 생성되는 화합물인 카프토프릴의 제조 방법.<화학식 5>상기 식에서, R은 알킬 또는 알콕시를 나타내고, X는 할로겐을 나타낸다.<화학식 6>
- 제12항에 있어서, 상기 화학식 2의 기질 화합물이 아래의 반응 공정 (A) 또는 (B) 및(또는) 아래의 정제 공정 (C) 또는 (D);(A) 탈산 축합제의 존재하에 염기성 수질 매질 중에서 상기 화학식 5의 산 할라이드와 화학식 6의 L-프롤린의 쇼텐-바우만 반응을 pH 7 내지 10 및 10℃ 이하의 반응 온도에서 수행함으로써 화학식 3의 화합물 및(또는) 화학식 4의 화합물의 부생을 억제하는 공정,(B) 탈산 축합제의 존재하에 염기성 수질 매질 중에서 상기 화학식 5의 산 할라이드와 화학식 6의 L-프롤린의 쇼텐-바우만 반응을 탈산 축합제로서 탄산수소나트륨을 사용하여 수행함으로써 화학식 3의 화합물 및(또는) 화학식 4의 화합물의 부생을 억제하는 공정,(C) 산성 조건하, 35 내지 100℃에서 상기 기질 화합물을 함유하는 수성 매질로부터 상기 화학식 2의 기질 화합물의 결정화를 야기함으로써 화학식 3 및(또는) 화학식 4의 오염 화합물을 제거하는 공정, 및(D) 상기 화학식 2의 기질 화합물을 함유하는 수성 매질을 pH 12 이하에서 활성탄으로 처리함으로써 화학식 3 및(또는) 화학식 4의 오염 화합물을 제거하는 공정을 단독 또는 조합시켜 실시함으로써 얻어지는 것인 카프토프릴의 제조 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 매질이 유기 용매를 본질적으로 함유하지 않는 물인 카프토프릴의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28934096A JP3980684B2 (ja) | 1996-10-11 | 1996-10-11 | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
| JP96-289340 | 1996-10-11 | ||
| PCT/JP1997/003655 WO1998016509A1 (fr) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Procede simplifie pour produire du captotril de qualite superieure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990072045A true KR19990072045A (ko) | 1999-09-27 |
Family
ID=17741941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980704339A KR19990072045A (ko) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | 고품질카프토프릴의간편한제조방법 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187932B1 (ko) |
| EP (1) | EP0889031B1 (ko) |
| JP (1) | JP3980684B2 (ko) |
| KR (1) | KR19990072045A (ko) |
| AT (1) | ATE231125T1 (ko) |
| CA (1) | CA2249543A1 (ko) |
| DE (1) | DE69718450T2 (ko) |
| ES (1) | ES2191200T3 (ko) |
| HR (1) | HRP970536A2 (ko) |
| HU (1) | HUP0000199A3 (ko) |
| IL (1) | IL124747A (ko) |
| IN (1) | IN183229B (ko) |
| SI (1) | SI9720012A (ko) |
| WO (1) | WO1998016509A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107652215A (zh) * | 2017-09-19 | 2018-02-02 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种卡托普利的制备方法 |
| CN110950792A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-03 | 华中药业股份有限公司 | 一种卡托普利的改进制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5538363A (en) * | 1978-09-13 | 1980-03-17 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Preparation of optically active n-mercaptoacyl-imino acid |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| JP2896818B2 (ja) * | 1991-04-02 | 1999-05-31 | 三菱レイヨン株式会社 | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
| JPH05221966A (ja) * | 1992-02-18 | 1993-08-31 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Ｌ−プロリン誘導体の製造方法 |
| HU211101B (en) * | 1992-03-13 | 1995-10-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| JPH09157251A (ja) | 1995-10-06 | 1997-06-17 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法 |
-
1996
- 1996-10-11 JP JP28934096A patent/JP3980684B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-07 IN IN1885CA1997 patent/IN183229B/en unknown
- 1997-10-08 HR HRHEI-8-289340A patent/HRP970536A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-10-13 HU HU0000199A patent/HUP0000199A3/hu unknown
- 1997-10-13 ES ES97943179T patent/ES2191200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 US US09/077,747 patent/US6187932B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-13 SI SI9720012A patent/SI9720012A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-13 IL IL12474797A patent/IL124747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-13 WO PCT/JP1997/003655 patent/WO1998016509A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-10-13 KR KR1019980704339A patent/KR19990072045A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-13 AT AT97943179T patent/ATE231125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-13 EP EP97943179A patent/EP0889031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 CA CA002249543A patent/CA2249543A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-13 DE DE69718450T patent/DE69718450T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0889031B1 (en) | 2003-01-15 |
| EP0889031A4 (en) | 2000-03-22 |
| WO1998016509A1 (fr) | 1998-04-23 |
| US6187932B1 (en) | 2001-02-13 |
| SI9720012A (sl) | 1998-12-31 |
| CA2249543A1 (en) | 1998-04-23 |
| HUP0000199A3 (en) | 2001-12-28 |
| EP0889031A1 (en) | 1999-01-07 |
| JP3980684B2 (ja) | 2007-09-26 |
| JPH10114740A (ja) | 1998-05-06 |
| IN183229B (ko) | 1999-10-09 |
| IL124747A (en) | 2003-05-29 |
| HRP970536A2 (en) | 1998-08-31 |
| DE69718450D1 (de) | 2003-02-20 |
| DE69718450T2 (de) | 2003-11-20 |
| ATE231125T1 (de) | 2003-02-15 |
| ES2191200T3 (es) | 2003-09-01 |
| IL124747A0 (en) | 1999-01-26 |
| HUP0000199A2 (hu) | 2000-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL174781A (en) | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate therefor | |
| EP0802182B1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING N-(D-alpha-METHYL-beta-MERCAPTOPROPIONYL)-L-PROLINE AND INTERMEDIATES THEREOF | |
| KR19990072045A (ko) | 고품질카프토프릴의간편한제조방법 | |
| EP0469541B1 (en) | Method of crystallizing phenylalanine | |
| US5310915A (en) | Process for the purification of 7-chloroquinoline-8-carboxylic acids | |
| JPH0710835A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の精製法 | |
| US5446198A (en) | 4-hydroxy-2,3,5-trifluorobenzoic acid and a process for its preparation | |
| JPS59186942A (ja) | 粗製１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸又はその塩の精製法 | |
| JPH01143847A (ja) | ３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エステルの分離精製法 | |
| US6320072B1 (en) | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine | |
| JP3815064B2 (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸の精製方法 | |
| JP3908794B2 (ja) | Ｎ−置換不飽和アミドの製造方法 | |
| JP4453247B2 (ja) | ３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の精製方法 | |
| KR920000269B1 (ko) | N-벤조일-l-아스파스탄의 정제방법 | |
| KR20000013423A (ko) | 무정형 세푸록심 악세틸의 합성방법 | |
| CH637967A5 (fr) | Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. | |
| EP0021644A1 (en) | A salt of 3-thienylmalonic acid and a process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
| JPH0623149B2 (ja) | 高純度ｎ−アセチル−ｄｌ−アミノ酸の製造方法 | |
| JPH0680628A (ja) | Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの精製法 | |
| WO2000068205A1 (en) | Process for obtaining a hydroxamic acid | |
| JPH11100363A (ja) | アミノ基が保護された（２ｓ，３ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法 | |
| JP2000186069A (ja) | Ｎ―保護―ｓ―フェニルシステインの単離方法 | |
| MXPA00009168A (en) | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine | |
| EP1275642A1 (en) | Process for crystallization of 2-acetylthio-3-phenyl-propionic acid | |
| JP2003055354A (ja) | アミノチアゾール酢酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |