JPH11100363A - アミノ基が保護された（２ｓ，３ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法 - Google Patents
アミノ基が保護された（２ｓ，３ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法Info
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- JPH11100363A JPH11100363A JP10139310A JP13931098A JPH11100363A JP H11100363 A JPH11100363 A JP H11100363A JP 10139310 A JP10139310 A JP 10139310A JP 13931098 A JP13931098 A JP 13931098A JP H11100363 A JPH11100363 A JP H11100363A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アミノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−
ハロ−２−ヒドロキシ−３−４−フェニルチオブタン
（１）又はその光学対掌体の不安定性を克服し、それに
混入している各種不純物、とりわけ、上記化合物の副生
物を除去でき、高い収量を期待できて商業的規模で実施
する上で好ましく、簡便かつ効率的な精製、単離方法を
提供する。 【解決手段】 不純物が混入している上記化合物
（１）、又は、不純物が混入している上記化合物（１）
の光学対掌体から、芳香族炭化水素系溶剤を用いて、上
記化合物（１）に混入している不純物、又は、上記化合
物（１）の光学対掌体に混入している不純物を除去し、
上記化合物（１）又はその光学対掌体を結晶として取得
する。
ハロ−２−ヒドロキシ−３−４−フェニルチオブタン
（１）又はその光学対掌体の不安定性を克服し、それに
混入している各種不純物、とりわけ、上記化合物の副生
物を除去でき、高い収量を期待できて商業的規模で実施
する上で好ましく、簡便かつ効率的な精製、単離方法を
提供する。 【解決手段】 不純物が混入している上記化合物
（１）、又は、不純物が混入している上記化合物（１）
の光学対掌体から、芳香族炭化水素系溶剤を用いて、上
記化合物（１）に混入している不純物、又は、上記化合
物（１）の光学対掌体に混入している不純物を除去し、
上記化合物（１）又はその光学対掌体を結晶として取得
する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記一般式（１）
で表されるアミノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−
ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオ
ブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法に関する。
下記化合物は、医薬品の製造中間体、特に、ＥＰ６０４
１８５Ａ１等に記載されるように、ＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤〔既に上市されたビラセプト（商品名）〕の製造
中間体として極めて有用である。
で表されるアミノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−
ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオ
ブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法に関する。
下記化合物は、医薬品の製造中間体、特に、ＥＰ６０４
１８５Ａ１等に記載されるように、ＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤〔既に上市されたビラセプト（商品名）〕の製造
中間体として極めて有用である。
【０００２】
【化６】
【０００３】上記式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。Ｐ
1 及びＰ2 は、一方が水素原子を表し、他方がアミノ基
の保護基を表わすか、又は、一緒になってアミノ基の保
護基を表す。
1 及びＰ2 は、一方が水素原子を表し、他方がアミノ基
の保護基を表わすか、又は、一緒になってアミノ基の保
護基を表す。
【０００４】
【従来の技術】上記一般式（１）で表されるアミノ基が
保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ
−３−アミノ−４−フェニルチオブタン〔以下、化合物
（１）ともいう〕は、例えば、ＷＯ９５／０９８４３や
ＷＯ９６／２３７５６等に開示される方法等により得る
ことができる。
保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ
−３−アミノ−４−フェニルチオブタン〔以下、化合物
（１）ともいう〕は、例えば、ＷＯ９５／０９８４３や
ＷＯ９６／２３７５６等に開示される方法等により得る
ことができる。
【０００５】ＷＯ９５／０９８４３に開示の方法によれ
ば、（２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−３−フェニルチオプロパン酸を（３Ｓ）−１−
ジアゾ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−４−フェニルチオブタンに変換した後、
ハロケトンである（３Ｒ）−１−クロロ−２−オキソ−
３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フ
ェニルチオブタンとし、次いで還元して、（２Ｓ，３
Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン
が得られる。
ば、（２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−３−フェニルチオプロパン酸を（３Ｓ）−１−
ジアゾ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−４−フェニルチオブタンに変換した後、
ハロケトンである（３Ｒ）−１−クロロ−２−オキソ−
３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フ
ェニルチオブタンとし、次いで還元して、（２Ｓ，３
Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン
が得られる。
【０００６】ＷＯ９６／２３７５６の開示の方法によれ
ば、（２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−３−フェニルチオプロパン酸エステルを用い
て、ハロケトンである（３Ｒ）−１−クロロ−２−オキ
ソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４
−フェニルチオブタンとし、次いで還元して、（２Ｓ，
３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタ
ンが得られる。
ば、（２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−３−フェニルチオプロパン酸エステルを用い
て、ハロケトンである（３Ｒ）−１−クロロ−２−オキ
ソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４
−フェニルチオブタンとし、次いで還元して、（２Ｓ，
３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタ
ンが得られる。
【０００７】このようにして得られる上記化合物（１）
は、熱的に必ずしも安定でなく、また、製造過程におけ
る各種の分解や副反応のために、各種不純物を含有し易
い。とりわけ、下記一般式（２）で表されるアミノ基が
保護された（２Ｒ，３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ
−３−アミノ−４−フェニルチオブタン〔以下、化合物
（２）ともいう〕、下記一般式（３）で表されるアミノ
基が保護された（３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒド
ロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン〔以下、
化合物（３）ともいう〕や、下記一般式（４）で表され
るアミノ基が保護された（２Ｒ，３Ｓ）−１−ハロ−２
−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン
〔以下、化合物（４）ともいう〕等が不純物として多量
に副生する傾向があり、高品質の目的化合物を得るため
にはこれらの不純物を除去する必要があった。
は、熱的に必ずしも安定でなく、また、製造過程におけ
る各種の分解や副反応のために、各種不純物を含有し易
い。とりわけ、下記一般式（２）で表されるアミノ基が
保護された（２Ｒ，３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ
−３−アミノ−４−フェニルチオブタン〔以下、化合物
（２）ともいう〕、下記一般式（３）で表されるアミノ
基が保護された（３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒド
ロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン〔以下、
化合物（３）ともいう〕や、下記一般式（４）で表され
るアミノ基が保護された（２Ｒ，３Ｓ）−１−ハロ−２
−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン
〔以下、化合物（４）ともいう〕等が不純物として多量
に副生する傾向があり、高品質の目的化合物を得るため
にはこれらの不純物を除去する必要があった。
【０００８】
【化７】
【０００９】
【化８】
【００１０】
【化９】
【００１１】上記各式中、Ｘ、Ｐ1 、Ｐ2 は、上記と同
じ基を表す。
じ基を表す。
【００１２】上記化合物（２）は、目的化合物である上
記化合物（１）のジアステレオマーであり、前駆体（ハ
ロケトン）であるアミノ基が保護された（３Ｒ）−１−
ハロ−２−オキソ−３−アミノ−４−フェニルチオブタ
ンを還元する際の選択性に基づいて副生する。
記化合物（１）のジアステレオマーであり、前駆体（ハ
ロケトン）であるアミノ基が保護された（３Ｒ）−１−
ハロ−２−オキソ−３−アミノ−４−フェニルチオブタ
ンを還元する際の選択性に基づいて副生する。
【００１３】また、上記化合物（３）は、目的化合物で
ある上記化合物（１）の１位のハロゲン原子がフェニル
チオ基に置き換わった構造の化合物であり、遊離したフ
ェニルチオ基又はその等価体による置換反応に基づいて
副生するものと考えられる。
ある上記化合物（１）の１位のハロゲン原子がフェニル
チオ基に置き換わった構造の化合物であり、遊離したフ
ェニルチオ基又はその等価体による置換反応に基づいて
副生するものと考えられる。
【００１４】上記化合物（４）は、目的化合物である上
記化合物（１）の光学対掌体であり、その副生は、
（Ｒ）体の前駆体（ハロケトン）である（３Ｒ）−１−
ハロ−２−オキソ−３−アミノ−４−フェニルチオブタ
ンに共存する光学対掌体である（Ｓ）体のハロケトンに
由来する。この（Ｓ）体の化合物は、例えば、上記のＷ
Ｏ９５／０９８４３やＷＯ９６／２３７５６等に開示さ
れる方法等における出発原料である（２Ｒ）−２−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルチ
オプロパン酸や（２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロパン酸エステ
ル等の光学純度が必ずしも高くないことにより生じう
る。
記化合物（１）の光学対掌体であり、その副生は、
（Ｒ）体の前駆体（ハロケトン）である（３Ｒ）−１−
ハロ−２−オキソ−３−アミノ−４−フェニルチオブタ
ンに共存する光学対掌体である（Ｓ）体のハロケトンに
由来する。この（Ｓ）体の化合物は、例えば、上記のＷ
Ｏ９５／０９８４３やＷＯ９６／２３７５６等に開示さ
れる方法等における出発原料である（２Ｒ）−２−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルチ
オプロパン酸や（２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロパン酸エステ
ル等の光学純度が必ずしも高くないことにより生じう
る。
【００１５】一般に知られるように、構造の類似した不
純物（類縁物質）の除去は難しく、これらの不純物を除
去して高品質の目的化合物を得るためには、優れた精
製、単離方法が必要である。
純物（類縁物質）の除去は難しく、これらの不純物を除
去して高品質の目的化合物を得るためには、優れた精
製、単離方法が必要である。
【００１６】上記化合物（１）の精製、単離方法として
は、例えば、上記のＷＯ９５／０９８４３に開示されて
いる方法が知られており、これによれば、上記化合物
（１）を２回のフラッシュクロマトグラフィー（１回目
の溶離液：メタノール含有塩化メチレン、２回目の溶離
液：酢酸エチル含有クロロホルム）で精製した後、塩化
メチレン中、−７８℃といった極めて低温下で結晶化し
単離している。しかしながら、この方法には、（１）好
ましくない有機溶剤（特に、塩化メチレンやクロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類）を多量に使用し、また、
その廃棄処理が問題となること、（２）工程が煩雑であ
り、また、それに伴う時間の消費があること、（３）低
温発生装置等の高価な製造装置を必要とし、それら製造
装置の数や容量の増大につながること、（４）収量の低
下等の問題があり、商業的規模で採用するには極めて難
点の多い精製、単離方法であった。
は、例えば、上記のＷＯ９５／０９８４３に開示されて
いる方法が知られており、これによれば、上記化合物
（１）を２回のフラッシュクロマトグラフィー（１回目
の溶離液：メタノール含有塩化メチレン、２回目の溶離
液：酢酸エチル含有クロロホルム）で精製した後、塩化
メチレン中、−７８℃といった極めて低温下で結晶化し
単離している。しかしながら、この方法には、（１）好
ましくない有機溶剤（特に、塩化メチレンやクロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類）を多量に使用し、また、
その廃棄処理が問題となること、（２）工程が煩雑であ
り、また、それに伴う時間の消費があること、（３）低
温発生装置等の高価な製造装置を必要とし、それら製造
装置の数や容量の増大につながること、（４）収量の低
下等の問題があり、商業的規模で採用するには極めて難
点の多い精製、単離方法であった。
【００１７】上述のように、従来の方法においては、上
記化合物（２）、（３）及び（４）を除去し、目的化合
物である上記化合物（１）を簡便かつ効率的に精製、単
離するための、商業的規模での生産に適した方法は開示
されていなかった。なお、言うまでもないが、上記化合
物（２）、（３）及び（４）を除去して上記化合物
（１）を精製、単離する方法は、一般的には、化合物
（１）の光学対掌体を精製、単離する方法でもある。
記化合物（２）、（３）及び（４）を除去し、目的化合
物である上記化合物（１）を簡便かつ効率的に精製、単
離するための、商業的規模での生産に適した方法は開示
されていなかった。なお、言うまでもないが、上記化合
物（２）、（３）及び（４）を除去して上記化合物
（１）を精製、単離する方法は、一般的には、化合物
（１）の光学対掌体を精製、単離する方法でもある。
【００１８】このような状況下において、ＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤の有用な中間体である上記化合物（１）の
商業的規模での生産に適した精製、単離方法の確立は、
格別重要な意義を有している。
アーゼ阻害剤の有用な中間体である上記化合物（１）の
商業的規模での生産に適した精製、単離方法の確立は、
格別重要な意義を有している。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に
鑑みて、アミノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハ
ロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブ
タン（１）の不安定性を克服し、芳香族炭化水素系溶剤
を用いて、混入している各種不純物、とりわけ、上記化
合物（２）、上記化合物（３）及び上記化合物（４）を
除去でき、上記化合物（１）の高い収量を期待できて商
業的規模で実施する上で好ましく、簡便かつ効率的な精
製、単離方法を提供することを目的とするものである。
鑑みて、アミノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハ
ロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブ
タン（１）の不安定性を克服し、芳香族炭化水素系溶剤
を用いて、混入している各種不純物、とりわけ、上記化
合物（２）、上記化合物（３）及び上記化合物（４）を
除去でき、上記化合物（１）の高い収量を期待できて商
業的規模で実施する上で好ましく、簡便かつ効率的な精
製、単離方法を提供することを目的とするものである。
【００２０】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記一般式（１）；
記一般式（１）；
【００２１】
【化１０】
【００２２】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。Ｐ1
及びＰ2 は、一方が水素原子を表し、他方がアミノ基の
保護基を表わすか、又は、一緒になってアミノ基の保護
基を表す。）で表されるアミノ基が保護された（２Ｓ，
３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−
フェニルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方
法であって、不純物が混入している上記一般式（１）で
表される化合物、又は、不純物が混入している上記一般
式（１）で表される化合物の光学対掌体から、芳香族炭
化水素系溶剤を用いて、上記一般式（１）で表される化
合物に混入している不純物、又は、上記一般式（１）で
表される化合物の光学対掌体に混入している不純物を除
去し、上記一般式（１）で表される化合物又はその光学
対掌体を結晶として取得する、アミノ基が保護された
（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミ
ノ−４−フェニルチオブタン又はその光学対掌体の精
製、単離方法である。以下、本発明を詳述する。
及びＰ2 は、一方が水素原子を表し、他方がアミノ基の
保護基を表わすか、又は、一緒になってアミノ基の保護
基を表す。）で表されるアミノ基が保護された（２Ｓ，
３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−
フェニルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方
法であって、不純物が混入している上記一般式（１）で
表される化合物、又は、不純物が混入している上記一般
式（１）で表される化合物の光学対掌体から、芳香族炭
化水素系溶剤を用いて、上記一般式（１）で表される化
合物に混入している不純物、又は、上記一般式（１）で
表される化合物の光学対掌体に混入している不純物を除
去し、上記一般式（１）で表される化合物又はその光学
対掌体を結晶として取得する、アミノ基が保護された
（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミ
ノ−４−フェニルチオブタン又はその光学対掌体の精
製、単離方法である。以下、本発明を詳述する。
【００２３】
【発明の実施の形態】本発明の精製、単離方法は、上記
化合物（１）又はその光学対掌体の精製、単離方法であ
って、上記化合物（１）又はその光学対掌体に混入して
いる不純物を除去するために、上記化合物（１）又はそ
の光学対掌体を芳香族炭化水素系溶剤中で結晶化させ
て、結晶として取得するものである。
化合物（１）又はその光学対掌体の精製、単離方法であ
って、上記化合物（１）又はその光学対掌体に混入して
いる不純物を除去するために、上記化合物（１）又はそ
の光学対掌体を芳香族炭化水素系溶剤中で結晶化させ
て、結晶として取得するものである。
【００２４】上記化合物（１）を表す一般式（１）にお
いて、Ｘは、ハロゲン原子を表す。上記ハロゲン原子と
しては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる
が、上記化合物（１）の合成の容易さ等から塩素原子が
好ましい。
いて、Ｘは、ハロゲン原子を表す。上記ハロゲン原子と
しては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる
が、上記化合物（１）の合成の容易さ等から塩素原子が
好ましい。
【００２５】上記一般式（１）において、Ｐ1 及びＰ2
は、一方が水素原子を表し、他方がアミノ基の保護基を
表すか、又は、一緒になってアミノ基の保護基を表す。
上記アミノ基の保護基とは、一般に、アミノ基を保護す
る効果を持つ基であり、一般に使用しうるものは、例え
ば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック
・シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ
ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）〔第２版、
ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ ＷＩＬ
ＥＹ ＆ ＳＯＮＳ）１９９１年〕等の当該分野に関す
る専門書に記載されている。
は、一方が水素原子を表し、他方がアミノ基の保護基を
表すか、又は、一緒になってアミノ基の保護基を表す。
上記アミノ基の保護基とは、一般に、アミノ基を保護す
る効果を持つ基であり、一般に使用しうるものは、例え
ば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック
・シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ
ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）〔第２版、
ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ ＷＩＬ
ＥＹ ＆ ＳＯＮＳ）１９９１年〕等の当該分野に関す
る専門書に記載されている。
【００２６】上記アミノ基の保護基としては特に限定さ
れず、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル
基、ベンジル基、ジベンジル基、トシル基、フタロイル
基、ベンゾイル基、３−ヒドロキシメチル−２−メチル
ベンゾイル基（保護基中の３位のヒドロキシル基が、例
えば、アルコキシ等として保護されていてもよい）等が
挙げられる。なかでも、上記化合物（１）の合成の容易
さ等から、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基等のウレタン型保護基が好ましく、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基等がより好ましい。
れず、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル
基、ベンジル基、ジベンジル基、トシル基、フタロイル
基、ベンゾイル基、３−ヒドロキシメチル−２−メチル
ベンゾイル基（保護基中の３位のヒドロキシル基が、例
えば、アルコキシ等として保護されていてもよい）等が
挙げられる。なかでも、上記化合物（１）の合成の容易
さ等から、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基等のウレタン型保護基が好ましく、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基等がより好ましい。
【００２７】上記化合物（１）に混入しており、本発明
の精製、単離方法において除去される不純物の主なもの
は、上記一般式（２）の（２Ｒ，３Ｒ）−１−ハロ−２
−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン
（エリスロ体選択的な還元反応において副生するスレオ
体の不純物）、上記一般式（３）の（３Ｒ）−１−フェ
ニルチオ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニル
チオブタン、及び／又は、上記化合物（１）の光学対掌
体であって上記一般式（４）の（２Ｒ，３Ｓ）−１−ハ
ロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブ
タン（出発物質であるアミノ基が保護された（２Ｒ）−
２−Ｎ−アミノ−３−フェニルチオプロパン酸エステル
に混じっている（２Ｓ）−アミノ酸異性体に由来する）
である。
の精製、単離方法において除去される不純物の主なもの
は、上記一般式（２）の（２Ｒ，３Ｒ）−１−ハロ−２
−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン
（エリスロ体選択的な還元反応において副生するスレオ
体の不純物）、上記一般式（３）の（３Ｒ）−１−フェ
ニルチオ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニル
チオブタン、及び／又は、上記化合物（１）の光学対掌
体であって上記一般式（４）の（２Ｒ，３Ｓ）−１−ハ
ロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブ
タン（出発物質であるアミノ基が保護された（２Ｒ）−
２−Ｎ−アミノ−３−フェニルチオプロパン酸エステル
に混じっている（２Ｓ）−アミノ酸異性体に由来する）
である。
【００２８】また、上記化合物（１）の光学対掌体であ
る（２Ｒ，３Ｓ）体に混入しており、本発明の方法によ
り除去される不純物の主なものは、（２Ｓ，３Ｓ）−１
−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチ
オブタン、（３Ｓ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキ
シ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン、及び／又
は、上記化合物（１）である。
る（２Ｒ，３Ｓ）体に混入しており、本発明の方法によ
り除去される不純物の主なものは、（２Ｓ，３Ｓ）−１
−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチ
オブタン、（３Ｓ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキ
シ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン、及び／又
は、上記化合物（１）である。
【００２９】本発明の精製、単離方法において用いられ
る芳香族炭化水素系溶剤としては特に限定されず、例え
ば、下記一般式（５）で表される化合物等が挙げられ
る。
る芳香族炭化水素系溶剤としては特に限定されず、例え
ば、下記一般式（５）で表される化合物等が挙げられ
る。
【００３０】
【化１１】
【００３１】上記式中、Ｒ1 及びＲ2 は、独立して、水
素原子、ハロゲン原子、又は、炭素数１〜４のアルキル
基を表す。
素原子、ハロゲン原子、又は、炭素数１〜４のアルキル
基を表す。
【００３２】具体的には、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメ
ン、エチルベンゼン、メシチレン、ｎ−ブチルベンゼ
ン、ｓｅｃ−ブチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ン、ｐ−シメン、ｏ−ジエチルベンゼン、ｍ−ジエチル
ベンゼン、ｐ−ジエチルベンゼン、クロロベンゼン、ｏ
−クロロトルエン、ｍ−クロロトルエン、ｐ−クロロト
ルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼ
ン、ｐ−ジクロロベンゼン等が挙げられる。これらは単
独でも用いてもよく２種類以上を併用してよい。
ン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメ
ン、エチルベンゼン、メシチレン、ｎ−ブチルベンゼ
ン、ｓｅｃ−ブチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ン、ｐ−シメン、ｏ−ジエチルベンゼン、ｍ−ジエチル
ベンゼン、ｐ−ジエチルベンゼン、クロロベンゼン、ｏ
−クロロトルエン、ｍ−クロロトルエン、ｐ−クロロト
ルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼ
ン、ｐ−ジクロロベンゼン等が挙げられる。これらは単
独でも用いてもよく２種類以上を併用してよい。
【００３３】なかでも、湿体からの溶剤の乾燥や溶剤の
回収再利用（蒸留回収）等の点を考慮すると、比較的沸
点の低い溶剤が好ましく、このような溶剤としては、一
般には、１気圧下で沸点が約２００℃以下のもの、好ま
しくは約１５０℃以下のものが挙げられる。具体的に
は、例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−
キシレン、ｐ−キシレン、クメン、エチルベンゼン、ク
ロロベンゼン等の炭素数６〜９の６員単環芳香族炭化水
素系溶剤が好ましく、溶剤コストや安全性等の総合的観
点からトルエンが更に好ましい。
回収再利用（蒸留回収）等の点を考慮すると、比較的沸
点の低い溶剤が好ましく、このような溶剤としては、一
般には、１気圧下で沸点が約２００℃以下のもの、好ま
しくは約１５０℃以下のものが挙げられる。具体的に
は、例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−
キシレン、ｐ−キシレン、クメン、エチルベンゼン、ク
ロロベンゼン等の炭素数６〜９の６員単環芳香族炭化水
素系溶剤が好ましく、溶剤コストや安全性等の総合的観
点からトルエンが更に好ましい。
【００３４】上記芳香族炭化水素系溶剤を使用すると、
上記化合物（１）の安定化、高い収量の確保、高い精製
効果、すなわち、各種不純物、とりわけ上記化合物
（２）、（３）及び（４）の効果的な除去が達成され
る。上記芳香族炭化水素系溶剤の使用量は、上記化合物
（１）の結晶化のための操作終了時において、取得物の
流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば、上
記化合物（１）の量に対して、約５〜２０倍重量、場合
によってはそれ以上である。上記芳香族炭化水素系溶剤
の適切な使用量は、簡単な実験により容易に設定でき
る。
上記化合物（１）の安定化、高い収量の確保、高い精製
効果、すなわち、各種不純物、とりわけ上記化合物
（２）、（３）及び（４）の効果的な除去が達成され
る。上記芳香族炭化水素系溶剤の使用量は、上記化合物
（１）の結晶化のための操作終了時において、取得物の
流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば、上
記化合物（１）の量に対して、約５〜２０倍重量、場合
によってはそれ以上である。上記芳香族炭化水素系溶剤
の適切な使用量は、簡単な実験により容易に設定でき
る。
【００３５】本発明において、上記化合物（１）の結晶
化の際には、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法、又は、
これらの晶析方法を組み合わせて用いることができる。
なお、上記濃縮晶析は、芳香族炭化水素系溶剤以外の他
の溶剤からなる溶液を上記の芳香族炭化水素系溶剤から
なる溶液に置換していく晶析法であってもよい。結晶化
に際しては、種晶を添加しても良い。
化の際には、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法、又は、
これらの晶析方法を組み合わせて用いることができる。
なお、上記濃縮晶析は、芳香族炭化水素系溶剤以外の他
の溶剤からなる溶液を上記の芳香族炭化水素系溶剤から
なる溶液に置換していく晶析法であってもよい。結晶化
に際しては、種晶を添加しても良い。
【００３６】本発明において、結晶化に際しては上記芳
香族炭化水素系溶剤の他に、上記化合物（１）の溶解
度、収量、処理濃度、精製効果（不純物除去効果）、及
び、得られる結晶の物性のうち、少なくとも１つを改善
するための補助的な溶剤を更に用いることができる。上
記補助的な溶剤は、必要に応じて、上記芳香族炭化水素
系溶剤に加えてもよいし、別途使用してもよい。
香族炭化水素系溶剤の他に、上記化合物（１）の溶解
度、収量、処理濃度、精製効果（不純物除去効果）、及
び、得られる結晶の物性のうち、少なくとも１つを改善
するための補助的な溶剤を更に用いることができる。上
記補助的な溶剤は、必要に応じて、上記芳香族炭化水素
系溶剤に加えてもよいし、別途使用してもよい。
【００３７】上記補助的な溶剤としては特に限定され
ず、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニ
トリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、
塩化メチレン等が挙げられる。これらは単独で用いても
よく２種類以上を併用してもよい。なかでも、酢酸エチ
ル、塩化メチレン、アセトニトリルからなる群より選択
される少なくとも１種を用いることにより、溶解度を高
め、処理濃度や精製効果等の処理効果を改善することが
できる。
ず、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニ
トリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、
塩化メチレン等が挙げられる。これらは単独で用いても
よく２種類以上を併用してもよい。なかでも、酢酸エチ
ル、塩化メチレン、アセトニトリルからなる群より選択
される少なくとも１種を用いることにより、溶解度を高
め、処理濃度や精製効果等の処理効果を改善することが
できる。
【００３８】上記補助的な溶剤は、目的とする効果等を
もとに、補助的な溶剤の特性に従って設定した好ましい
量を上記芳香族炭化水素系溶剤と併用するとより効果的
である。一般に、収量を高めすぎると目的化合物の品質
が悪くなる傾向があるが、上記補助的な溶剤の適切な使
用量は、簡単な実験により容易に設定できる。
もとに、補助的な溶剤の特性に従って設定した好ましい
量を上記芳香族炭化水素系溶剤と併用するとより効果的
である。一般に、収量を高めすぎると目的化合物の品質
が悪くなる傾向があるが、上記補助的な溶剤の適切な使
用量は、簡単な実験により容易に設定できる。
【００３９】上記補助的な溶剤の使用量は、収量や精製
効果等の観点から、上記化合物（１）又はその光学対掌
体の結晶化のための操作が終了した時点において、上記
補助的な溶剤と上記芳香族炭化水素系溶剤の重量比（補
助的な溶剤／芳香族炭化水素系溶剤）が、０．５以下と
なる量が好ましい。より好ましくは、０．３以下となる
量が用いられる。
効果等の観点から、上記化合物（１）又はその光学対掌
体の結晶化のための操作が終了した時点において、上記
補助的な溶剤と上記芳香族炭化水素系溶剤の重量比（補
助的な溶剤／芳香族炭化水素系溶剤）が、０．５以下と
なる量が好ましい。より好ましくは、０．３以下となる
量が用いられる。
【００４０】本発明の精製、単離方法は、室温付近で実
施することができる。必要に応じて、加温又は冷却をす
ることができ、例えば、約６０℃以下、通常は、約５０
℃〜−２０℃で行う。特に、上記化合物（１）の熱によ
る分解を抑制するために、上記温度条件が好ましく用い
られる。
施することができる。必要に応じて、加温又は冷却をす
ることができ、例えば、約６０℃以下、通常は、約５０
℃〜−２０℃で行う。特に、上記化合物（１）の熱によ
る分解を抑制するために、上記温度条件が好ましく用い
られる。
【００４１】上記化合物（１）は、また、湿気や酸素等
の存在下で分解し易い傾向が認められるため、その分解
を極力抑制するために、不活性ガス雰囲気下、例えば、
窒素、アルゴン、ヘリウム等の存在下で精製、単離を行
うことが好ましい。
の存在下で分解し易い傾向が認められるため、その分解
を極力抑制するために、不活性ガス雰囲気下、例えば、
窒素、アルゴン、ヘリウム等の存在下で精製、単離を行
うことが好ましい。
【００４２】このようにして得られた上記化合物（１）
は、固液分離を行い、必要に応じて、更にケーキ洗浄
し、乾燥することもできる。上記固液分離の方法として
は特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心
分離等の方法が挙げられる。上記乾燥の方法としては、
例えば、熱分解を避けて約５０℃以下で、減圧乾燥（真
空乾燥）するのが好ましい。なお、湿結晶の物性やハン
ドリング性を改善するために、本発明の精製、単離方法
の実施において使用しうる化合物等を用いて湿結晶を洗
浄、置換することができる。
は、固液分離を行い、必要に応じて、更にケーキ洗浄
し、乾燥することもできる。上記固液分離の方法として
は特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心
分離等の方法が挙げられる。上記乾燥の方法としては、
例えば、熱分解を避けて約５０℃以下で、減圧乾燥（真
空乾燥）するのが好ましい。なお、湿結晶の物性やハン
ドリング性を改善するために、本発明の精製、単離方法
の実施において使用しうる化合物等を用いて湿結晶を洗
浄、置換することができる。
【００４３】本発明の精製、単離方法を用いると、上記
化合物（１）を簡便かつ効率的に単離することができ、
その収率は、８０％以上、好ましくは、９０％以上が期
待できる。
化合物（１）を簡便かつ効率的に単離することができ、
その収率は、８０％以上、好ましくは、９０％以上が期
待できる。
【００４４】当然ながら、上で詳述した本発明の精製、
単離方法は、上記化合物（１）の光学対掌体に対しても
全て同様に適用することができる。
単離方法は、上記化合物（１）の光学対掌体に対しても
全て同様に適用することができる。
【００４５】なお、本発明の精製、単離方法は、目的化
合物（ハロヒドリン）であるアミノ基が保護された（２
Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−
４−フェニルチオブタン又はその光学対掌体を、対応す
るハロケトンである（３Ｒ）−１−ハロ−２−オキソ−
３−アミノ−４−フェニルチオブタン又はその光学対掌
体を還元することにより取得する場合に特に有効であ
る。とりわけ、晶析等によって単離、精製されていない
不純物含有量の多いハロケトンを用いた場合等に得られ
る、不純物含有量の多い目的化合物（ハロヒドリン）に
対して、本発明の効果を最大に発揮することができる。
合物（ハロヒドリン）であるアミノ基が保護された（２
Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−
４−フェニルチオブタン又はその光学対掌体を、対応す
るハロケトンである（３Ｒ）−１−ハロ−２−オキソ−
３−アミノ−４−フェニルチオブタン又はその光学対掌
体を還元することにより取得する場合に特に有効であ
る。とりわけ、晶析等によって単離、精製されていない
不純物含有量の多いハロケトンを用いた場合等に得られ
る、不純物含有量の多い目的化合物（ハロヒドリン）に
対して、本発明の効果を最大に発揮することができる。
【００４６】本発明の特に好ましい実施形態は、上記化
合物（１）又はその光学対掌体を含有する実質的に芳香
族炭化水素系溶剤以外の他の溶剤（好ましくは、酢酸エ
チル等）からなる溶液を、実質的にトルエンからなる溶
液に置換する晶析法であるか、又は、上記化合物（１）
又はその光学対掌体を含有する実質的にトルエンからな
る溶液（好ましくは、補助的な溶剤としてアセトニトリ
ルを含んだトルエンからなる溶液等）を冷却する晶析法
であるが、必ずしも実施形態はこれらに限定されるもの
ではない。
合物（１）又はその光学対掌体を含有する実質的に芳香
族炭化水素系溶剤以外の他の溶剤（好ましくは、酢酸エ
チル等）からなる溶液を、実質的にトルエンからなる溶
液に置換する晶析法であるか、又は、上記化合物（１）
又はその光学対掌体を含有する実質的にトルエンからな
る溶液（好ましくは、補助的な溶剤としてアセトニトリ
ルを含んだトルエンからなる溶液等）を冷却する晶析法
であるが、必ずしも実施形態はこれらに限定されるもの
ではない。
【００４７】
【実施例】以下に実施例を揚げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるもの
ではない。
【００４８】参考例１ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−
２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−４−フェニルチオブタンの調製例 窒素雰囲気下、（２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロパン酸メチル
２０．０ｇ、モノクロロ酢酸ナトリウム１３．５ｇ、塩
化マグネシウム１１．０５ｇ、ＴＨＦ８０ｍｌからなる
溶液を、２５℃で１時間撹拌した（Ａ液とする）。一
方、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリドの
ＴＨＦ溶液（２．０ｍｏｌ／ｌ）１１６ｍｌに、ジイソ
プロピルアミン２３．５ｇを室温で３０分かけて添加し
た後、５０℃で更に１時間撹拌した（Ｂ液とする）。Ａ
液にＢ液を内温５℃前後で約１時間かけて添加し、添加
終了後、約１０時間撹拌した。次に、反応溶液を硫酸２
２．８ｇ、水２００ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌからな
る溶液に添加し、３０分撹拌して反応液を加水分解し
た。分液後、有機層を水２００ｍｌ、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液２００ｍｌ、１Ｎ塩酸２００ｍｌで順次洗
浄し、減圧濃縮した。
２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−４−フェニルチオブタンの調製例 窒素雰囲気下、（２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロパン酸メチル
２０．０ｇ、モノクロロ酢酸ナトリウム１３．５ｇ、塩
化マグネシウム１１．０５ｇ、ＴＨＦ８０ｍｌからなる
溶液を、２５℃で１時間撹拌した（Ａ液とする）。一
方、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリドの
ＴＨＦ溶液（２．０ｍｏｌ／ｌ）１１６ｍｌに、ジイソ
プロピルアミン２３．５ｇを室温で３０分かけて添加し
た後、５０℃で更に１時間撹拌した（Ｂ液とする）。Ａ
液にＢ液を内温５℃前後で約１時間かけて添加し、添加
終了後、約１０時間撹拌した。次に、反応溶液を硫酸２
２．８ｇ、水２００ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌからな
る溶液に添加し、３０分撹拌して反応液を加水分解し
た。分液後、有機層を水２００ｍｌ、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液２００ｍｌ、１Ｎ塩酸２００ｍｌで順次洗
浄し、減圧濃縮した。
【００４９】ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）
２１．６ｍｌに室温で２−プロパノール２．６４ｇを添
加し、その後１時間撹拌した。そこに、減圧濃縮して得
られた（３Ｒ）−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチ
オブタン３．９６ｇ相当を添加し、室温で３時間撹拌
後、氷冷下、１Ｎ塩酸５０ｍｌで加水分解した。酢酸エ
チル３０ｍｌで抽出後、２％炭酸水素ナトリウム水溶液
５０ｍｌ、２％食塩水２０ｍｌで順次洗浄し、減圧濃縮
した。溶剤を酢酸エチルに置換し、（２Ｓ，３Ｒ）−１
−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタンを含有す
る酢酸エチル溶液を得た。溶液を濃縮乾固し、更に、真
空乾燥した後の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒド
ロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−４−フェニルチオブタンの品質は以下の通りであっ
た。
２１．６ｍｌに室温で２−プロパノール２．６４ｇを添
加し、その後１時間撹拌した。そこに、減圧濃縮して得
られた（３Ｒ）−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチ
オブタン３．９６ｇ相当を添加し、室温で３時間撹拌
後、氷冷下、１Ｎ塩酸５０ｍｌで加水分解した。酢酸エ
チル３０ｍｌで抽出後、２％炭酸水素ナトリウム水溶液
５０ｍｌ、２％食塩水２０ｍｌで順次洗浄し、減圧濃縮
した。溶剤を酢酸エチルに置換し、（２Ｓ，３Ｒ）−１
−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタンを含有す
る酢酸エチル溶液を得た。溶液を濃縮乾固し、更に、真
空乾燥した後の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒド
ロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−４−フェニルチオブタンの品質は以下の通りであっ
た。
【００５０】純度：７９ａｒｅａ％（７０ｗｔ％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．５ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．５ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％
【００５１】参考例２ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−
２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの調製例 窒素雰囲気下、（２Ｒ）−２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロパン酸メ
チル２５．４ｇ、モノクロロ酢酸ナトリウム１４．２
ｇ、塩化マグネシウム１１．６ｇ、ＴＨＦ２０ｍｌから
なる溶液を、４０℃で２時間撹拌した（Ａ液とする）。
一方、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド
のＴＨＦ溶液（１．９ｍｏｌ／ｌ）１９７ｍｌに、ジイ
ソプロピルアミン４４．５ｇを内温４０℃で３０分かけ
て添加した後、４０℃で更に２時間撹拌した（Ｂ液とす
る）。Ａ液にＢ液を内温−５℃前後で約１時間かけて添
加し、添加終了後、約１５時間撹拌した。次に、反応溶
液を濃塩酸８１．８ｇ、水５０ｍｌと酢酸エチル３０ｍ
ｌからなる溶液に５℃で２時間かけて添加し、反応液を
加水分解した。分液後、有機層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液２００ｍｌ、水２００ｍｌ×２回で順次洗浄
し、減圧濃縮した。
２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの調製例 窒素雰囲気下、（２Ｒ）−２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロパン酸メ
チル２５．４ｇ、モノクロロ酢酸ナトリウム１４．２
ｇ、塩化マグネシウム１１．６ｇ、ＴＨＦ２０ｍｌから
なる溶液を、４０℃で２時間撹拌した（Ａ液とする）。
一方、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド
のＴＨＦ溶液（１．９ｍｏｌ／ｌ）１９７ｍｌに、ジイ
ソプロピルアミン４４．５ｇを内温４０℃で３０分かけ
て添加した後、４０℃で更に２時間撹拌した（Ｂ液とす
る）。Ａ液にＢ液を内温−５℃前後で約１時間かけて添
加し、添加終了後、約１５時間撹拌した。次に、反応溶
液を濃塩酸８１．８ｇ、水５０ｍｌと酢酸エチル３０ｍ
ｌからなる溶液に５℃で２時間かけて添加し、反応液を
加水分解した。分液後、有機層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液２００ｍｌ、水２００ｍｌ×２回で順次洗浄
し、減圧濃縮した。
【００５２】ＤＩＢＡＨのトルエン溶液（１．０２Ｍ）
２０．０ｍｌに室温で２−プロパノール７．１ｇを添加
し、その後３時間撹拌した。そこに、減圧濃縮して得ら
れた（３Ｒ）−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチ
オブタン２．８０ｇ相当を添加し、５℃で１０時間撹拌
後、氷冷下、濃塩酸１．８ｇ、水１０ｍｌと酢酸エチル
２０ｍｌからなる溶液に１時間かけて添加し、更に、１
３時間撹拌して加水分解した。分解後、有機層を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌ、水１５ｍｌで洗浄す
る操作を３回繰り返した後、減圧濃縮した。溶剤を酢酸
エチルに置換し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンを含有する酢酸エチル
溶液を得た。溶液を濃縮乾固し、更に、真空乾燥した後
の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フ
ェニルチオブタンの品質は以下の通りであった。
２０．０ｍｌに室温で２−プロパノール７．１ｇを添加
し、その後３時間撹拌した。そこに、減圧濃縮して得ら
れた（３Ｒ）−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチ
オブタン２．８０ｇ相当を添加し、５℃で１０時間撹拌
後、氷冷下、濃塩酸１．８ｇ、水１０ｍｌと酢酸エチル
２０ｍｌからなる溶液に１時間かけて添加し、更に、１
３時間撹拌して加水分解した。分解後、有機層を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌ、水１５ｍｌで洗浄す
る操作を３回繰り返した後、減圧濃縮した。溶剤を酢酸
エチルに置換し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンを含有する酢酸エチル
溶液を得た。溶液を濃縮乾固し、更に、真空乾燥した後
の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フ
ェニルチオブタンの品質は以下の通りであった。
【００５３】純度：８５ａｒｅａ％（８０重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：３．８ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：３．７ａｒｅａ％
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：３．８ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：３．７ａｒｅａ％
【００５４】参考例３ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−
２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−４−フェニルチオブタンの調製例 （２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−３−フェニルチオプロパン酸メチルに代えて、（２
Ｓ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
３−フェニルチオプロパン酸メチルを用いたこと以外は
参考例１と同様にして（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンを含有する酢酸エチル
溶液を得た。この溶液を濃縮乾固し、更に真空乾燥した
後の（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタンの品質は以下の通りであった。
２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−４−フェニルチオブタンの調製例 （２Ｒ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−３−フェニルチオプロパン酸メチルに代えて、（２
Ｓ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
３−フェニルチオプロパン酸メチルを用いたこと以外は
参考例１と同様にして（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンを含有する酢酸エチル
溶液を得た。この溶液を濃縮乾固し、更に真空乾燥した
後の（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタンの品質は以下の通りであった。
【００５５】純度：７８ａｒｅａ％（７０重量％） （２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．６ａｒｅａ％ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｓ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．０ａｒｅａ％
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．６ａｒｅａ％ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｓ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．０ａｒｅａ％
【００５６】実施例１ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン５．４４ｇを含有するトルエン／アセトニト
リル（９：１（ｗｔ／ｗｔ））溶液２９．９ｇを、窒素
雰囲気下、内温５０℃から強撹拌しつつ冷却した（処理
濃度１８％（基質重量／溶液重量））。冷却の方法とし
ては、４０分かけて内温４０℃まで冷却し、種晶を添加
し、内温４０℃で３０分保持した。得られたスラリーを
１２時間かけて内温５℃まで冷却し、内温５℃で２時間
保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液した
後、トルエン１３ｍｌで３回洗浄した。減圧乾燥（約１
〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、約１０時間）し、（２
Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチ
オブタン結晶４．３２ｇ（収量８０％）を得た。
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン５．４４ｇを含有するトルエン／アセトニト
リル（９：１（ｗｔ／ｗｔ））溶液２９．９ｇを、窒素
雰囲気下、内温５０℃から強撹拌しつつ冷却した（処理
濃度１８％（基質重量／溶液重量））。冷却の方法とし
ては、４０分かけて内温４０℃まで冷却し、種晶を添加
し、内温４０℃で３０分保持した。得られたスラリーを
１２時間かけて内温５℃まで冷却し、内温５℃で２時間
保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液した
後、トルエン１３ｍｌで３回洗浄した。減圧乾燥（約１
〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、約１０時間）し、（２
Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチ
オブタン結晶４．３２ｇ（収量８０％）を得た。
【００５７】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７４ａｒｅａ％（７０ｗｔ％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：５．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．３ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．５ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７４ａｒｅａ％（７０ｗｔ％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：５．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．３ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．５ａｒｅａ％
【００５８】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９９重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９９重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％
【００５９】実施例２ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン１．７５ｇを含有する酢酸エチル溶液４０ｇ
を、窒素雰囲気下、内温３０〜４０℃で、液量１８．０
ｇとなるまで強撹拌下、減圧（約１００ｍｍＨｇ）濃縮
した。引き続き、強撹拌しつつ、内圧５〜５０ｍｍＨｇ
で、トルエンを添加しつつ液量を一定に保ちながら留去
し、酢酸エチル含量が５重量％になるまで溶剤を置換し
た（処理濃度１０％（基質重量／溶液重量））。窒素で
常圧に戻し、窒素雰囲気下、強撹拌しつつ、４０℃で１
時間保持し、更に、ゆっくりと内温５℃まで冷却し、内
温５℃で１時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して
充分に脱液した後、トルエン１０ｍｌで洗浄した。減圧
乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、約１０時
間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−
フェニルチオブタン結晶１．５９ｇ（収量９１％）を得
た。
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン１．７５ｇを含有する酢酸エチル溶液４０ｇ
を、窒素雰囲気下、内温３０〜４０℃で、液量１８．０
ｇとなるまで強撹拌下、減圧（約１００ｍｍＨｇ）濃縮
した。引き続き、強撹拌しつつ、内圧５〜５０ｍｍＨｇ
で、トルエンを添加しつつ液量を一定に保ちながら留去
し、酢酸エチル含量が５重量％になるまで溶剤を置換し
た（処理濃度１０％（基質重量／溶液重量））。窒素で
常圧に戻し、窒素雰囲気下、強撹拌しつつ、４０℃で１
時間保持し、更に、ゆっくりと内温５℃まで冷却し、内
温５℃で１時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して
充分に脱液した後、トルエン１０ｍｌで洗浄した。減圧
乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、約１０時
間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−
フェニルチオブタン結晶１．５９ｇ（収量９１％）を得
た。
【００６０】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：８０ａｒｅａ％（７１重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：５．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．６ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：８０ａｒｅａ％（７１重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：５．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．６ａｒｅａ％
【００６１】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．５ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．５ａｒｅａ％
【００６２】実施例３ トルエンに代えてｏ−キシレンを使用したこと以外は実
施例２と同様にして処理を行った（処理濃度９％（基質
重量／溶液重量）、酢酸エチル含量０重量％）結果、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン結晶１．４９ｇ（収量８５％）を得た。
施例２と同様にして処理を行った（処理濃度９％（基質
重量／溶液重量）、酢酸エチル含量０重量％）結果、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン結晶１．４９ｇ（収量８５％）を得た。
【００６３】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７８ａｒｅａ％（６９重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７８ａｒｅａ％（６９重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％
【００６４】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．８ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．８ａｒｅａ％
【００６５】実施例４ トルエンに代えてエチルベンゼンを使用したこと以外は
実施例２と同様にして処理を行った（処理濃度７％（基
質重量／溶液重量）、酢酸エチル含量１重量％）結果、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン結晶１．４０ｇ（収量８０％）を得た。
実施例２と同様にして処理を行った（処理濃度７％（基
質重量／溶液重量）、酢酸エチル含量１重量％）結果、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン結晶１．４０ｇ（収量８０％）を得た。
【００６６】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：８０ａｒｅａ％（７２重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．７ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．０ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：８０ａｒｅａ％（７２重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．７ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．０ａｒｅａ％
【００６７】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９９ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９９ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
【００６８】実施例５ トルエンに代えてクロロベンゼンを使用したこと以外は
実施例２と同様にして処理を行った（処理濃度１０％
（基質重量／溶液重量）、酢酸エチル含量３重量％）結
果、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン結晶１．４２ｇ（収量８１％）を得た。
実施例２と同様にして処理を行った（処理濃度１０％
（基質重量／溶液重量）、酢酸エチル含量３重量％）結
果、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン結晶１．４２ｇ（収量８１％）を得た。
【００６９】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：８１ａｒｅａ％（７３重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．４ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．３ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．８ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：８１ａｒｅａ％（７３重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．４ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．３ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．８ａｒｅａ％
【００７０】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９９ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．３ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９９ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．３ａｒｅａ％
【００７１】実施例６ トルエンに代えてベンゼンを使用し、酢酸エチルに代え
て塩化メチレンを使用したこと以外は実施例２と同様に
して処理を行った（処理濃度８％（基質重量／溶液重
量）、塩化メチレン含量０重量％）結果、（２Ｓ，３
Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン
結晶１．４４ｇ（収量８２％）を得た。
て塩化メチレンを使用したこと以外は実施例２と同様に
して処理を行った（処理濃度８％（基質重量／溶液重
量）、塩化メチレン含量０重量％）結果、（２Ｓ，３
Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン
結晶１．４４ｇ（収量８２％）を得た。
【００７２】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７９ａｒｅａ％（７０重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．５ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７９ａｒｅａ％（７０重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．５ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％
【００７３】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．５ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．５ａｒｅａ％
【００７４】実施例７ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン２．２１ｇを含有する酢酸エチル溶液７
０ｇを、窒素雰囲気下、内温３０〜４０℃で、液量４０
ｇとなるまで強撹拌下、減圧（約１００ｍｍＨｇ）濃縮
した。引き続き、強撹拌しつつ、内圧５０〜１５０ｍｍ
Ｈｇで、トルエンを添加しつつ液量を一定に保ちながら
留去し、酢酸エチル含量３重量％になるまで溶剤を置換
した（処理濃度６％（基質重量／溶液重量））。窒素で
常圧に戻し、窒素雰囲気下、強撹拌しつつ、４０℃で１
時間保持し、更に、ゆっくりと内温５℃まで冷却し、内
温５℃で１時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して
充分に脱液した後、トルエン１０ｍｌで洗浄した。減圧
乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、約１０時
間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
４−フェニルチオブタン結晶１．７６ｇ（収量８０％）
を得た。
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン２．２１ｇを含有する酢酸エチル溶液７
０ｇを、窒素雰囲気下、内温３０〜４０℃で、液量４０
ｇとなるまで強撹拌下、減圧（約１００ｍｍＨｇ）濃縮
した。引き続き、強撹拌しつつ、内圧５０〜１５０ｍｍ
Ｈｇで、トルエンを添加しつつ液量を一定に保ちながら
留去し、酢酸エチル含量３重量％になるまで溶剤を置換
した（処理濃度６％（基質重量／溶液重量））。窒素で
常圧に戻し、窒素雰囲気下、強撹拌しつつ、４０℃で１
時間保持し、更に、ゆっくりと内温５℃まで冷却し、内
温５℃で１時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して
充分に脱液した後、トルエン１０ｍｌで洗浄した。減圧
乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、約１０時
間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
４−フェニルチオブタン結晶１．７６ｇ（収量８０％）
を得た。
【００７５】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固
から真空乾燥後） 純度：８５ａｒｅａ％（８０重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：３．８ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：３．７ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固
から真空乾燥後） 純度：８５ａｒｅａ％（８０重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：３．８ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：３．７ａｒｅａ％
【００７６】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品
質 純度：９９ａｒｅａ％（９９重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：０．１ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：０．５ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品
質 純度：９９ａｒｅａ％（９９重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：０．１ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルチオブタン含量：０．５ａｒｅａ％
【００７７】実施例８ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン１．７３ｇを含有するトルエン溶液１４９．
２ｇを、窒素雰囲気下、内温３０〜４０℃で、液量２
０．１ｇとなるまで、強撹拌しつつ、ゆっくりと減圧濃
縮した（処理濃度９％（基質重量／溶液重量））。窒素
雰囲気下、強撹拌しつつ、内温４０℃で１時間保持し、
更に、ゆっくりと内温５℃まで冷却し、内温５℃下、１
時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液
した後、トルエン１０ｍｌで洗浄した。減圧乾燥（約１
〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、約１０時間）し、（２
Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチ
オブタン結晶１．４９ｇ（収量８６％）を得た。
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン１．７３ｇを含有するトルエン溶液１４９．
２ｇを、窒素雰囲気下、内温３０〜４０℃で、液量２
０．１ｇとなるまで、強撹拌しつつ、ゆっくりと減圧濃
縮した（処理濃度９％（基質重量／溶液重量））。窒素
雰囲気下、強撹拌しつつ、内温４０℃で１時間保持し、
更に、ゆっくりと内温５℃まで冷却し、内温５℃下、１
時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱液
した後、トルエン１０ｍｌで洗浄した。減圧乾燥（約１
〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、約１０時間）し、（２
Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチ
オブタン結晶１．４９ｇ（収量８６％）を得た。
【００７８】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７９ａｒｅａ％（７０重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．５ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７９ａｒｅａ％（７０重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．５ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％
【００７９】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
【００８０】実施例９ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタンに代えて（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−
ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−４−フェニルチオブタンを用いたこと以外は実施
例２と同様にして処理を行った（処理濃度１０％（基質
重量／溶液重量）、酢酸エチル含量０重量％）結果、
（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン結晶１．６０ｇ（収量９１％）を得た。
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタンに代えて（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−
ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−４−フェニルチオブタンを用いたこと以外は実施
例２と同様にして処理を行った（処理濃度１０％（基質
重量／溶液重量）、酢酸エチル含量０重量％）結果、
（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン結晶１．６０ｇ（収量９１％）を得た。
【００８１】処理前の（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７８ａｒｅａ％（７０重量％） （２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．６ａｒｅａ％ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｓ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．０ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７８ａｒｅａ％（７０重量％） （２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．６ａｒｅａ％ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｓ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．０ａｒｅａ％
【００８２】処理後に得られた（２Ｒ，３Ｓ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｓ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｓ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
【００８３】実施例１０ 実施例２で得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−
ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−４−フェニルチオブタン結晶を、実施例１と同様
にして処理を行った（処理濃度２０％（基質重量／溶液
重量）、トルエン／アセトニトリル（３：１（ｗｔ／ｗ
ｔ））。得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−４−フェニルチオブタン結晶の収量は９１％であ
り、品質は以下の通りであった。
ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−４−フェニルチオブタン結晶を、実施例１と同様
にして処理を行った（処理濃度２０％（基質重量／溶液
重量）、トルエン／アセトニトリル（３：１（ｗｔ／ｗ
ｔ））。得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−４−フェニルチオブタン結晶の収量は９１％であ
り、品質は以下の通りであった。
【００８４】純度：１００ａｒｅａ％（１００重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満
【００８５】実施例１１ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン３．６６ｇを含有するトルエン／アセトニト
リル（９：１（ｗｔ／ｗｔ））溶液１９．２ｇを、窒素
雰囲気下、内温５０℃から強攪拌しつつ冷却した（処理
濃度１９％（基質重量／溶液重量））。冷却の方法とし
ては、１時間かけて内温４０℃まで冷却し、内温４０℃
で３０分保持した。得られたスラリーを１２時間かけて
内温５℃まで冷却し、内温５℃で２時間保持した。得ら
れた結晶を減圧濾過して充分に脱液した後、トルエン１
６ｍｌで１回洗浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨ
ｇ、２０〜４０℃、約１０時間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−
１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶
３．２９ｇ（収量９０％）を得た。
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン３．６６ｇを含有するトルエン／アセトニト
リル（９：１（ｗｔ／ｗｔ））溶液１９．２ｇを、窒素
雰囲気下、内温５０℃から強攪拌しつつ冷却した（処理
濃度１９％（基質重量／溶液重量））。冷却の方法とし
ては、１時間かけて内温４０℃まで冷却し、内温４０℃
で３０分保持した。得られたスラリーを１２時間かけて
内温５℃まで冷却し、内温５℃で２時間保持した。得ら
れた結晶を減圧濾過して充分に脱液した後、トルエン１
６ｍｌで１回洗浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨ
ｇ、２０〜４０℃、約１０時間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−
１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶
３．２９ｇ（収量９０％）を得た。
【００８６】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９８ａｒｅａ％（９７重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：１．５ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９８ａｒｅａ％（９７重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：１．５ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
【００８７】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９９ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９９ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満
【００８８】実施例１２ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン３．４６ｇを含有する酢酸エチル溶液４０ｇ
を、窒素雰囲気下、内温３０〜４０℃で、液量２７．８
ｇとなるまで強攪拌下、減圧（約１００ｍｍＨｇ）濃縮
した。引き続き、強攪拌しつつ、内圧５〜５０ｍｍＨｇ
で、クロロベンゼンを添加しつつ液量を一定に保ちなが
ら留去し、酢酸エチル含量が１８重量％になるまで溶剤
を置換した（処理濃度１３％（基質重量／溶液重
量））。窒素で常圧に戻し、窒素雰囲気下、強攪拌しつ
つ、４０℃で１時間保持し、更に、ゆっくりと内温５℃
まで冷却し、内温５℃で１時間保持した。得られた結晶
を減圧濾過して充分に脱液した後、クロロトルエン１５
ｍｌで１回洗浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、
２０〜４０℃、約１０時間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−
クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶３．１
１ｇ（収量９０％）を得た。
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン３．４６ｇを含有する酢酸エチル溶液４０ｇ
を、窒素雰囲気下、内温３０〜４０℃で、液量２７．８
ｇとなるまで強攪拌下、減圧（約１００ｍｍＨｇ）濃縮
した。引き続き、強攪拌しつつ、内圧５〜５０ｍｍＨｇ
で、クロロベンゼンを添加しつつ液量を一定に保ちなが
ら留去し、酢酸エチル含量が１８重量％になるまで溶剤
を置換した（処理濃度１３％（基質重量／溶液重
量））。窒素で常圧に戻し、窒素雰囲気下、強攪拌しつ
つ、４０℃で１時間保持し、更に、ゆっくりと内温５℃
まで冷却し、内温５℃で１時間保持した。得られた結晶
を減圧濾過して充分に脱液した後、クロロトルエン１５
ｍｌで１回洗浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、
２０〜４０℃、約１０時間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−
クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶３．１
１ｇ（収量９０％）を得た。
【００８９】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９８ａｒｅａ％（９７重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：１．３ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９８ａｒｅａ％（９７重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：１．３ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
【００９０】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９９ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．３ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９９ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．３ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満
【００９１】比較例１ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン２．１５ｇを含有する塩化メチレン溶液１０
０ｇを内温約２０〜４０℃で減圧下（約５００ｍｍＨ
ｇ）、液量４４ｇとなるまで濃縮した（処理濃度５％
（基質重量／溶液重量））。内温５℃まで冷却し、得ら
れたスラリーを更に内温−５０℃までゆっくりと冷却
し、１時間保持した。更に、内温−７６℃まで冷却し、
１時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱
液した後、冷塩化メチレン（約−７０℃）１０ｍｌで洗
浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０
℃、約１０時間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタン結晶１．４２ｇ（収量
６６％）を得た。
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン２．１５ｇを含有する塩化メチレン溶液１０
０ｇを内温約２０〜４０℃で減圧下（約５００ｍｍＨ
ｇ）、液量４４ｇとなるまで濃縮した（処理濃度５％
（基質重量／溶液重量））。内温５℃まで冷却し、得ら
れたスラリーを更に内温−５０℃までゆっくりと冷却
し、１時間保持した。更に、内温−７６℃まで冷却し、
１時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱
液した後、冷塩化メチレン（約−７０℃）１０ｍｌで洗
浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０
℃、約１０時間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタン結晶１．４２ｇ（収量
６６％）を得た。
【００９２】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７３ａｒｅａ％（７５重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．０ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：７３ａｒｅａ％（７５重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．０ａｒｅａ％
【００９３】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９７重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：９８ａｒｅａ％（９７重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．７ａｒｅａ％
【００９４】比較例２ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン１．５０ｇを含有する２−プロパノール溶液
７１ｇを窒素雰囲気下、内温３０〜４０℃で液量１０ｇ
となるまでゆっくりと減圧濃縮した（処理濃度１７％
（基質重量／溶液重量））。常圧に戻した後、窒素雰囲
気下、水１０ｍｌを添加し、しばらく保持した。得られ
たスラリーを更に内温５℃までゆっくりと冷却し、内温
５℃で１時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充
分に脱液した後、２−プロパノール／水の混合溶液１０
ｍｌで洗浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０
〜４０℃、約１０時間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶１．２３ｇ
（収量８２％）を得た。
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン１．５０ｇを含有する２−プロパノール溶液
７１ｇを窒素雰囲気下、内温３０〜４０℃で液量１０ｇ
となるまでゆっくりと減圧濃縮した（処理濃度１７％
（基質重量／溶液重量））。常圧に戻した後、窒素雰囲
気下、水１０ｍｌを添加し、しばらく保持した。得られ
たスラリーを更に内温５℃までゆっくりと冷却し、内温
５℃で１時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充
分に脱液した後、２−プロパノール／水の混合溶液１０
ｍｌで洗浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０
〜４０℃、約１０時間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶１．２３ｇ
（収量８２％）を得た。
【００９５】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：８３ａｒｅａ％（７５重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．３ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．０ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質（濃縮乾固から
真空乾燥後） 純度：８３ａｒｅａ％（７５重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．３ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：４．０ａｒｅａ％
【００９６】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：８７ａｒｅａ％（７８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：２．１ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン結晶の品質 純度：８７ａｒｅａ％（７８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：２．１ａｒｅａ％ （３Ｒ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：３．９ａｒｅａ％
【００９７】比較例３ （２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン３．２１ｇを含有する塩化メチレン溶液１０
０ｇを、内温約２０〜４０℃で減圧下（約５００ｍｍＨ
ｇ）、液量が４５ｇとなるまで濃縮した（処理濃度７％
（基質重量／溶液重量））。内温５℃まで冷却し、得ら
れたスラリーを更に内温−５０℃までゆっくりと冷却
し、１時間保持した。更に、内温−７８℃まで冷却し、
１時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱
液した後、冷塩化メチレン（約−７０℃）１１ｍｌで洗
浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０
℃、約１０時間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタン結晶２．８９ｇ（収量
９０％）を得た。
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン３．２１ｇを含有する塩化メチレン溶液１０
０ｇを、内温約２０〜４０℃で減圧下（約５００ｍｍＨ
ｇ）、液量が４５ｇとなるまで濃縮した（処理濃度７％
（基質重量／溶液重量））。内温５℃まで冷却し、得ら
れたスラリーを更に内温−５０℃までゆっくりと冷却
し、１時間保持した。更に、内温−７８℃まで冷却し、
１時間保持した。得られた結晶を減圧濾過して充分に脱
液した後、冷塩化メチレン（約−７０℃）１１ｍｌで洗
浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０
℃、約１０時間）し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタン結晶２．８９ｇ（収量
９０％）を得た。
【００９８】処理前の（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９８ａｒｅａ％（９７重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：１．２ａｒｅａ％
−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９８ａｒｅａ％（９７重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．２ａｒｅａ％ （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：１．２ａｒｅａ％
【００９９】処理後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９９ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．６ａｒｅａ％
ロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの品質 純度：９９ａｒｅａ％（９８重量％） （２Ｒ，３Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．１ａｒｅａ％未満 （２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル
チオブタン含量：０．６ａｒｅａ％
【０１００】
【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、簡
便かつ効率的に商業的規模で精製、単離方法を実施で
き、アミノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−
２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン
又はその光学対掌体が収量良く品質の良い状態で取得で
きる。
便かつ効率的に商業的規模で精製、単離方法を実施で
き、アミノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−
２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン
又はその光学対掌体が収量良く品質の良い状態で取得で
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西山 章 兵庫県加古川市野口町長砂1289−８ (72)発明者 真鍋 肇 兵庫県高砂市高砂町浜田町２−７−52− 501
Claims (13)
- 【請求項１】 下記一般式（１）； 【化１】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。Ｐ1 及びＰ2 は、
一方が水素原子を表し、他方がアミノ基の保護基を表わ
すか、又は、一緒になってアミノ基の保護基を表す。）
で表されるアミノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−
ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオ
ブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法であって、
不純物が混入している前記一般式（１）で表される化合
物、又は、不純物が混入している前記一般式（１）で表
される化合物の光学対掌体から、芳香族炭化水素系溶剤
を用いて、前記一般式（１）で表される化合物に混入し
ている不純物、又は、前記一般式（１）で表される化合
物の光学対掌体に混入している不純物を除去し、前記一
般式（１）で表される化合物又はその光学対掌体を結晶
として取得することを特徴とする、アミノ基が保護され
た（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−ア
ミノ−４−フェニルチオブタン又はその光学対掌体の精
製、単離方法。 - 【請求項２】 結晶化は、冷却晶析及び濃縮晶析のうち
少なくとも一方を用いて行われるものである請求項１記
載の精製、単離方法。 - 【請求項３】 一般式（１）で表される化合物に混入し
ている不純物は、下記一般式（２）； 【化２】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。Ｐ1 及びＰ2 は、
一方が水素原子を表し、他方がアミノ基の保護基を表わ
すか、又は、一緒になってアミノ基の保護基を表す。）
で表されるアミノ基が保護された（２Ｒ，３Ｒ）−１−
ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオ
ブタン、下記一般式（３）； 【化３】 （式中、Ｐ1 及びＰ2 は前記と同じ基を表す。）で表さ
れるアミノ基が保護された（３Ｒ）−１−フェニルチオ
−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタ
ン、及び、下記一般式（４）； 【化４】 （式中、Ｘ、Ｐ1 、Ｐ2 は前記と同じ基を表す。）で表
される（２Ｒ，３Ｓ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３
−アミノ−４−フェニルチオブタンからなる群より選択
された少なくとも１つの化合物である請求項１又は２記
載のアミノ基が保護された（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−
２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン
の精製、単離方法。 - 【請求項４】 一般式（１）で表される化合物の光学対
掌体に混入している不純物は、アミノ基が保護された
（２Ｓ，３Ｓ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミ
ノ−４−フェニルチオブタン、アミノ基が保護された
（３Ｓ）−１−フェニルチオ−２−ヒドロキシ−３−ア
ミノ−４−フェニルチオブタン、及び、（２Ｓ，３Ｒ）
−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニ
ルチオブタンからなる群より選択された少なくとも１つ
の化合物である請求項１又は２記載のアミノ基が保護さ
れた（２Ｓ，３Ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−
アミノ−４−フェニルチオブタンの光学対掌体の精製、
単離方法。 - 【請求項５】 芳香族炭化水素系溶剤は、下記一般式
（５）； 【化５】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子及び炭素数１〜４のアルキル基からなる群より選
択された１価の基を表す。）で表される化合物である請
求項１、２、３又は４記載の精製、単離方法。 - 【請求項６】 芳香族炭化水素系溶剤は、トルエンであ
る請求項５記載の精製、単離方法。 - 【請求項７】 結晶化は、補助的な溶剤を更に用いて行
われ、前記溶剤は、一般式（１）で表される化合物又は
その光学対掌体の溶解度、収量、処理濃度、精製効果、
及び、得られる結晶の物性のうち、少なくとも１つを改
善するためのものである請求項１、２、３、４、５又は
６記載の精製、単離方法。 - 【請求項８】 補助的な溶剤は、酢酸エチル、塩化メチ
レン及びアセトニトリルからなる群より選択された少な
くとも１種である請求項７記載の精製、単離方法。 - 【請求項９】 補助的な溶剤は、結晶化のための操作が
終了した時点で、前記補助的な溶剤と芳香族炭化水素系
溶剤との重量比（前記補助的な溶剤／前記芳香族炭化水
素系溶剤）が、０．５以下となる量で用いられる請求項
７又は８記載の精製、単離方法。 - 【請求項１０】 結晶化のための操作は、不活性ガス雰
囲気下で行われる請求項１、２、３、４、５、６、７、
８又は９記載の精製、単離方法。 - 【請求項１１】 アミノ基の保護基は、ウレタン型保護
基である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９又
は１０記載の精製、単離方法。 - 【請求項１２】 ウレタン型保護基は、ベンジルオキシ
カルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であ
る請求項１１記載の精製、単離方法。 - 【請求項１３】 一般式（１）においてＸで表されるハ
ロゲン原子は、塩素原子である請求項１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１又は１２記載の精製、
単離方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10139310A JPH11100363A (ja) | 1997-07-29 | 1998-05-21 | アミノ基が保護された（２ｓ，３ｒ）−１−ハロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチオブタン又はその光学対掌体の精製、単離方法 |
| IN1293CA1998 IN184446B (ja) | 1997-07-29 | 1998-07-24 | |
| HU0001155A HUP0001155A3 (en) | 1997-07-29 | 1998-07-29 | Process for the purification and isolation of (2s,3r)-1-halo-2-hydroxy-3-(protected amino)-4-phenylthiobutanes or optical antipodes thereof |
| EP98935265A EP0972760B1 (en) | 1997-07-29 | 1998-07-29 | Process for the purification or isolation of (2s, 3r)-1-halo-2-hydroxy-3-(protected amino)-4-phenylthiobutanes or optical antipodes thereof |
| ES98935265T ES2229520T3 (es) | 1997-07-29 | 1998-07-29 | Procedimiento para la purificacion o el aislamiento de (2s,3r)-1-halogeno-2-hidroxi-3-(amino protegido)-4-feniltiobutanos o enantiomeros opticos de los mismos. |
| PT98935265T PT972760E (pt) | 1997-07-29 | 1998-07-29 | Proceso para a purificacao ou isolamento de (2s,3r) -1-halo-2-hidroxi-3-(amino protegido)-4-feniltiobutanos ou seus antipodas opticos |
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