DE69826448T2 - Verfahren zur reinigung oder isolierung von (2s,3r)-1-halo-2-hydroxy-3-(geschütztes amino)-4-phenylthiobutanen oder deren optischen antipoden - Google Patents

Verfahren zur reinigung oder isolierung von (2s,3r)-1-halo-2-hydroxy-3-(geschütztes amino)-4-phenylthiobutanen oder deren optischen antipoden Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung und Isolierung eines N-geschützten (2S,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutans der folgenden allgemeinen Formel (1) oder dessen Enantiomeres. Die folgende Verbindung ist als ein Zwischenstoff für die Herstellung von Arzneiverbindungen, insbesondere eines HIV-Protease-Inhibitors (ViraceptTM bereits auf dem Markt), welches unter anderem in EP-A-604 185 beschrieben wird, verwendbar.
    Figure 00010001
    (wobei X ein Halogenatom bedeutet, einer der Reste P1 und P2 ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist, oder P1 und P2 zusammengenommen eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe bedeuten).
  • Stand der Technik
  • Das N-geschützte (2S,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan der vorstehenden allgemeinen Formel (1) (hier nachstehend manchmal als Verbindung (1) bezeichnet) kann zum Beispiel durch das in WO 95/09843 beschriebene Verfahren oder das in WO 96/23756 beschriebene Verfahren oder dergleichen synthetisiert werden.
  • Im Verfahren gemäß WO 95/09843 wird (2R)-2-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropansäure zuerst in (3S)-1-Diazo-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan umgewandelt, dann in die Halogenketonverbindung (3R)-1-Chlor-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan umgewandelt und es wird darauf folgend zum (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan reduziert.
  • Gemäß dem in WO 96/23756 beschriebenen Verfahren wird ein (2R)-2-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropansäureester zu der Halogenketonverbindung (3R)-1-Chlor-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan umgewandelt und wird dann zum (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan reduziert.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (1) ist nicht notwendigerweise wärmebeständig und überdies neigt das Produkt wegen der im Verlauf der Herstellung beteiligten Zersetzungen und Nebenreaktionen dazu, verschiedene Verunreinigungen zu enthalten. Insbesondere das N-geschützte (2R,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan der folgenden allgemeinen Formel (2) (hier nachstehend manchmal als Verbindung (2) bezeichnet), das N-geschützte (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan der folgenden allgemeinen Formel (3) (hier nachstehend manchmal als Verbindung (3) bezeichnet), und das N-geschützte (2R,3S)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan der folgenden allgemeinen Formel (4) (hier nachstehend manchmal als Verbindung (4) bezeichnet) neigen dazu, sich als die Nebenprodukte der Verbindung (1) in merklichen Mengen zu bilden und damit die Zielverbindung in hoher Qualität erhalten werden kann, müssen jene Nebenproduktverunreinigungen irgendwie entfernt werden.
    Figure 00020001
    Figure 00030001
    wobei X, P1 und P2 vorstehend definiert sind.
  • Die vorstehende Verbindung (2) ist ein Diastereoisomer der Zielverbindung (1) und dessen Nebenproduktbildung gründet auf der Selektivität der Reduktion der Vorstufe (Halogenketon) (3R)-1-Halogen-2-oxo-3-amino-4-phenylthiobutan.
  • Die vorstehende Verbindung (3) ist eine Verbindung, welche durch Substitution des 1-Halogenatoms der Zielverbindung (1) durch eine Phenylthiogruppe erhalten wird und dessen Nebenproduktbildung ist augenscheinlich der Substitutionsreaktion zurechenbar, welche die freigesetzte Phenylthiogruppe oder deren Äquivalent beteiligt.
  • Die vorstehende Verbindung (4) ist ein Enantiomer der Zielverbindung (1) und dessen Nebenproduktherstellung wird vom Halogenketon mit (S)-Form abgeleitet, welches mit einer Vorstufe (Halogenketon) der (R)-Verbindung, (3R)-1-Halogen-2-oxo-3-amino-4-phenylthiobutan vorhanden ist und welches ein Enantiomer davon ist. Diese Verbindung mit (S)-Form kann hergestellt werden, wenn die optische Reinheit der (2R)-2-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropansäure oder des (2R)-2-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropansäureesters oder dergleichen, welches ein Ausgangsmaterial in den vorstehend genannten WO 95/09843 oder WO 96/23756 offenbarten Verfahren ist, nicht ganz hoch ist.
  • Wie allgemein bekannt ist, ist es schwierig, strukturell analoge Verunreinigungen (verwandte Verbindungen) zu entfernen und damit derartige Verunreinigungen entfernt werden können, um eine Zielverbindung in hoher Qualität bereitzustellen, muss eine wirksame Reinigungs- und Isolierungstechnologie eingeführt werden.
  • Als Reinigungs- und Isolierungstechnologie der vorstehenden Verbindung (1) ist zum Beispiel das Verfahren aus WO 95/09843 bekannt, in welchem die vorstehende Verbindung (1) durch zwei Durchläufe Flashchromatographie (Elutionsmittel des ersten Durchlaufs: Methanol enthaltendes Methylenchlorid, Elutionsmittel des zweiten Durchlaufs: Ethylacetat enthaltendes Chloroform) gereinigt und dann aus Methylenchlorid bei einer sehr niedrigen Temperatur von –78°C kristallisiert wird, um es zu isolieren. Die Technologie weist jedoch die folgenden Nachteile auf.
    • (1) Die unerwünschten organischen Lösungsmittel (insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform) müssen in großen Mengen verwendet werden, mit dem folgenden Nachteil, welcher mit der Entsorgung der Abflüsse verbunden ist.
    • (2) Das Verfahren ist kompliziert und zeitaufwendig.
    • (3) Teures Gerät zur Herstellung, wie ein Niedertemperaturgenerator wird benötigt, welches zur Zahl der Einheiten und Leistung der notwendigen Geräte hinzukommt.
    • (4) Eine niedrige Ausbeute.
  • Daher weist diese Reinigungs- und Isolierungstechnologie viele Nachteile auf, welche für die Anwendung in großtechnischem Maßstab überwunden werden müssen.
  • Folglich versagt der Stand der Technik, eine zweckdienliche Technologie zur Reinigung und Isolierung der vorstehenden Verbindung (1), welche eine Zielverbindung ist, durch wirkungsvolles Entfernen der Verbindungen (2), (3) und (4) in großtechnischem Maßstab bereitzustellen. Darüber hinaus ist es unnötig zu sagen, dass jede Technologie zur Reinigung und Isolierung von Verbindung (1) durch Entfernen der Verbindungen (2), (3) und (4) ebenso eine Technologie zur Reinigung und Isolierung von dessen Enantiomer ist.
  • Unter diesen Umständen war es eine Aufgabe von außerordentlicher Bedeutung, eine Reinigungs- und Isolierungstechnologie für Verbindung (1), welche ein nützlicher Zwischenstoff für die Herstellung des HIV-Protease-Inhibitors ist, einzuführen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Angesichts des Standes der Technik hat die vorliegende Erfindung als ihre Aufgabe, ein wirtschaftlich verwendbares, zweckdienliches und wirkungsvolles Verfahren zur Reinigung und Isolierung eines N-geschützten (2S,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutans (1) bereitzustellen, welches fähig ist, die verschiedenen Verunreinigungen, insbesondere die Verbindungen (2), (3) und (4), durch Verwendung eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels zu entfernen, wodurch das Problem der Instabilität der Verbindung (1) überwunden werden kann und eine hohe Produktausbeute gewährleistet werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung und Isolierung eines N-geschützten (2S,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutans der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00050001
    (wobei X ein Halogenatom bedeutet, einer der Reste P1 und P2 ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist, oder P1 und P2 zusammengenommen eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe bedeuten) oder dessen Enantiomeres, wie in Anspruch 1 definiert.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlich beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung und Isolierung der vorstehenden Verbindung (1) oder deren Enantiomeres, welches ein Verfahren ist, um Verunreinigungen in der vorstehenden Verbindung (1) oder deren Enantiomeres zu entfernen, und um die vorstehende Verbindung (1) oder deren Enantiomeres als Kristall aus einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel zu erhalten. In der allgemeinen Formel (1), welche die vorstehende Verbindung (1) darstellt, bedeutet X ein Halogenatom. Als vorstehendes Halogenatom können Fluor, Chlor, Brom oder Iod genannt werden und das Chloratom wird unter dem Gesichtspunkt der Leichtigkeit von dessen Synthese bevorzugt. In der allgemeinen Formel (1) bedeutet einer der Reste P1 und P2 ein Wasserstoffatom und der andere bedeutet eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, oder P1 und P2 bedeuten zusammengenommen eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe. Die vorstehende Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist im Allgemeinen jede Gruppe, die wirksam zum Schutz einer Aminogruppe ist. Die spezifischen Schutzgruppen für Aminogruppen, welche im Allgemeinen verwendet werden, können in für das bestimmte Fachgebiet wichtigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen, wie Protective Groups in Organic Synthesis (Zweite Ausgabe, John Wiley & Sons, 1991) gefunden werden.
  • Die Schutzgruppe für eine Aminogruppe, die verwendet werden kann, ist nicht besonders eingeschränkt, folglich schließt sie, ohne darauf begrenzt zu sein, Benzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Dibenzyl, Tosyl, Phthalogenyl, Benzoyl und 3-Hydroxy-2-methylbenzoyl (dessen 3-Hydroxygruppe in Form z. B. einer Alkoxygruppe oder eines Esters geschützt werden kann) ein. Unter dem Gesichtspunkt der Leichtigkeit der Synthese von Verbindung (1) sind Schutzgruppen vom Urethantyp, wie Benzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, usw. bevorzugt und unter diesen sind Benzyloxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl besonders bevorzugt.
  • Die typischen in der Verbindung (1) auftretenden Verunreinigungen, welche gemäß der Reinigung und der Isolierung der vorliegenden Erfindung entfernt werden können, sind (2R,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan (die Verunreinigung in threo-Form wird bei der erythro-selektiven Reduktion als Nebenprodukt hergestellt) der vorstehenden allgemeinen Formel (2), (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan der vorstehenden allgemeinen Formel (3) und/oder (2R,3S)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan der vorstehenden allgemeinen Formel (4), welches ein Enantiomer der Verbindung (1) ist (es wird abgeleitet vom (2S)-Aminosäureisomer, welches eine Verunreinigung des Ausgangsmaterials ist, einem N-geschützten (2R)-2-N-Amino-3-phenylthiopropansäureester).
  • Typische in (2R,3S)-Form auftretende Verunreinigungen, ein Enantiomer der vorstehenden Verbindung (1), welche gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung entfernt werden können, sind (2S,3S)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan, (3S)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan und/oder die vorstehende Verbindung (1).
  • Das im Verfahren zur Reinigung und Isolierung in der vorliegenden Erfindung verwendete aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel ist nicht besonders auf eine einzelne Spezies eingeschränkt, sondern schließt Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (5) unter anderen ein.
    Figure 00070001
    (wobei R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten).
  • Zum Beispiel schließt es: Benzol, Toluol, o-Xylol m-Xylol, p-Xylol, Cumol, Ethylbenzol, Mesitylen, n-Butylbenzol, sec-Butylbenzol, tert-Butylbenzol, p-Cymol, o-Diethylbenzol, m-Diethylbenzol, p-Diethylbenzol, Chlorbenzol, o-Chlortoluol, m-Chlortoluol, p-Chlortoluol, o-Dichlorbenzol, m-Dichlorbenzol und p-Dichlorbenzol, usw., ein. Jene Lösungsmittel können jeweils allein oder in Kombination von 2 oder mehreren Spezies verwendet werden.
  • Insbesondere unter dem Gesichtspunkt der Leichtigkeit des Entfernens des Lösungsmittels aus der feuchten Verbindung und der Wiederverwendung des Lösungsmittels (Rückgewinnung durch Destillation) ist ein Lösungsmittel, welches einen verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt aufweist, bevorzugt. In einem derartigen Lösungsmittel liegt sein Siedepunkt im Allgemeinen nicht höher als etwa 200°C, insbesondere bis zu etwa 150°C, bei Atmosphärendruck. Zum Beispiel können sechs-gliedrige monocyclische aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylen, p-Xylol, Cumol, Ethylbenzol und Chlorbenzol können genannt werden. Vom übergreifenden Gesichtspunkt, wie Kosten und Sicherheit usw., ist Toluol insbesondere bevorzugt.
  • Die Verwendung des aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels kann zu Stabilisierung und hoher Ausbeute der Verbindung (1) und hoher Reinigungswirkung, das heißt einem wirksamen Entfernen der verschiedenen Verunreinigungen, insbesondere der Verbindung (2), Verbindung (3) und Verbindung (4) führen.
  • Die Menge des aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels ist vorzugsweise groß genug, um das Fließvermögen des Systems am Ende des Verfahrens zur Isolierung von Verbindung (1) als Kristalle aufrecht zu erhalten. Zum Beispiel werden etwa 5 bis 20 mal das Gewicht der Verbindung (1) und in bestimmten Fällen noch größere Verhältnisse verwendet. Die angemessene Menge des aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels kann leicht durch einfachen Versuch festgestellt werden.
  • In der vorliegenden Erfindung kann beim Isolieren der vorstehenden Verbindung (1) als Kristalle Kristallisation durch Abkühlung oder Kristallisation durch Konzentrierung oder dergleichen oder die Kombination dieser Verfahren vorzugsweise verwendet werden. Als andere Verfahren können sogenannte Wiederaufschlämmverfahren (Wiederaufschlussverfahren) verwendet werden. Außerdem kann Kristallisation durch Konzentrierung durch Ersetzen der ein von den aromatischen Kohlenwasserstoffen verschiedenes Lösungsmittel enthaltenden Lösung mit der das aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel enthaltenden Lösung durchgeführt werden. Beim Isolieren der vorstehenden Verbindung (1) als Kristalle können Impfkristalle zugegeben werden.
  • In der vorliegenden Erfindung kann beim Isolieren der vorstehenden Verbindung (1) als Kristalle ein vom aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel verschiedenes Hilfslösungsmittel zum Verbessern mindestens einer Bedingung aus Löslichkeit und Ausbeute, Behandlungskonzentration, Reinigungswirkung (Verunreinigung entfernende Wirkung) und physikalische Eigenschaften der Produktkristalle der Verbindung (1) verwendet werden. Das Hilfslösungsmittel kann zum aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel zugegeben oder getrennt verwendet werden.
  • Das Hilfslösungsmittel ist in der Art nicht besonders eingeschränkt. Folglich schließt es, ohne darauf begrenzt zu sein, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Isopropylacetat, Acetonitril, Methanol, Ethanol, 2-Propanol und Methylenchlorid usw, ein. Jene Lösungsmittel können jeweils allein oder in Kombination von zwei oder mehreren Spezies verwendet werden. Insbesondere durch Verwendung mindestens eines Lösungsmittels, ausgewählt aus Ethylacetat, Methylenchlorid und Acetonitril, kann die Löslichkeit verbessert werden und die Behandlungswirkungen, wie die Behandlungskonzentration und die Reinigungswirkung, usw., können verbessert werden.
  • Das Hilfslösungsmittel kann mit Vorteil verwendet werden, wenn es in Kombination mit dem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel in der gemäß der beabsichtigten Wirkung und dessen Kennzeichen optimierten Menge verwendet wird. Obgleich die Qualität der Zielverbindung sich im Allgemeinen verschlechtert, wenn die Ausbeute zu groß ist, kann eine angemessene Menge des Hilfslösungsmittels durch einfachen Versuch leicht festgestellt werden.
  • Unter dem Gesichtspunkt von Ausbeute und Reinigungswirkung ist das Gewichtsverhältnis des Hilfslösungsmittels zum aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel (das Hilfslösungsmittel/das aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel) vorzugsweise nicht größer als 0,5 zum Zeitpunkt der Beendigung des Vorgangs zur Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder dessen Enantiomeres als Kristalle. Stärker bevorzugt wird ein Verhältnis von nicht größer als 0,3 verwendet.
  • Das Reinigungs- und Isolierungsverfahren der Erfindung kann bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Wo es zum Verbessern der Kristalleigenschaft oder zum Erhöhen von dessen Ausbeute notwendig ist, kann die Behandlung unter Erwärmen oder unter Abkühlen, zum Beispiel bei einer Temperatur nicht über etwa 60°C, gewöhnlich bei etwa 50°C bis –20°C, durchgeführt werden. Insbesondere wird die Temperaturbedingung zur Hemmung der Zersetzung von Verbindung (1) durch Erwärmen verwendet.
  • Die Verbindung (1) neigt dazu, in der Gegenwart von Feuchtigkeit oder Sauerstoff zersetzt zu werden. Um diese Zersetzung zu minimieren, wird die Behandlung vorzugsweise in einer Schutzgasatmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoffgas, Argongas oder Heliumgas durchgeführt.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (1) wird Fest-Flüssig-Trennung unterworfen und, wo notwendig, wird der Kuchen gewaschen und getrocknet.
  • Das Verfahren zur Fest-Flüssig-Trennung ist nicht besonders eingeschränkt, sondern schließt Druckfiltration, Filtration unter reduziertem Druck, Zentrifugieren und andere Verfahren ein.
  • Das bevorzugte Verfahren zum Trocknen ist Trocknen in vacuo (Vakuumtrocknen), zum Beispiel bei einer Temperatur nicht höher als etwa 60°C, um Pyrolyse zu vermeiden. Zum Verbessern der physikalischen Eigenschaften und der Leichtigkeit der Handhabung der feuchten Kristalle können die feuchten Kristalle gewaschen und durch eine Verbindung ersetzt werden, welche bei der Ausübung der Reinigung und Isolierung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Verbindung (1) zweckdienlich und wirkungsvoll in einer Ausbeute von nicht weniger als 80 % und vorzugsweise nicht weniger als 90 % isoliert werden.
  • Das vorstehend beschriebene Reinigungs- und Isolierungsverfahren kann, wie es ist, ebenso auf das Enantiomer von Verbindung (1) angewendet werden.
  • Das vorstehende Reinigungs- und Isolierungsverfahren der Erfindung ist insbesondere wirksam zum Erhalten der Zielverbindung (Halogenhydrin) N-geschütztes (2S,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan oder dessen Enantiomeres durch Reduktion der entsprechenden Halogenketonverbindung (3R)-1-Halogen-2-oxo-3-amino-4-phenylthiobutan oder dessen Enantiomeres. Insbesondere wird die Wirkung der Erfindung maximiert, wenn das Verfahren auf die an Verunreinigungen reiche Zielverbindung (Halogenhydrin) angewendet wird, welche aus dem rohen Halogenketon, welches nicht durch Kristallisation oder dergleichen gereinigt und isoliert wurde, hergestellt wurde.
  • Insbesondere ist eine besonders bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung die Kristallisation durch Austausch einer Lösung, welche im Wesentlichen ein von den aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln verschiedenes Lösungsmittel enthält (vorzugsweise Ethylacetat, usw.) und welches die Verbindung (1) oder deren Enantiomeres enthält, durch eine im Wesentlichen Toluol enthaltende Lösung, oder die Kristallisation durch Abkühlen einer im Wesentlichen Toluol enthaltenden Lösung, welche die Verbindung (1) oder deren Enantiomeres enthält (vorzugsweise eine Toluollösung, welche Acetonitril als Hilfslösungsmittel enthält, usw.). Jedoch ist diese Erfindung nicht auf diese Verfahren begrenzt.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung ausführlicher veranschaulichen und sollten auf keinen Fall so ausgelegt werden, dass sie den Umfang der Erfindung definieren.
  • (Referenzbeispiel 1)
  • Herstellung von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan
  • Unter Stickstoffgas wurde eine Lösung, zusammengesetzt aus 20,0 g Methyl-(2R)-2-N-(benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropanoat, 13,5 g Natriummonochloracetat, 11,05 g Magnesiumchlorid und 80 ml THF bei 25°C für 1 Stunde gerührt (Lösung A). Andererseits wurden unter Stickstoffgas, 23,5 g Diisopropylamin zu 116 ml einer Lösung von n-Butylmagnesiumchlorid in THF (2,0 mol/l) über 30 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde weiter bei 50°C für 1 Stunde gerührt (Lösung B). Lösung B wurde zu Lösung A über etwa 1 Stunde bei einer Innentemperatur von etwa 5°C zugegeben, und nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch für etwa 10 Stunden gerührt. Dieses Gemisch wurde dann zu einer Lösung, zusammengesetzt aus 22,8 g Schwefelsäure, 200 ml Wasser und 300 ml Ethylacetat zugegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt, um Hydrolyse zu bewirken. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase hintereinander mit 200 ml Wasser, 200 ml 5%igem Natriumhydrogencarbonat/H2O und 200 ml 1 N Salzsäure gewaschen und bei reduziertem Druck konzentriert.
  • Zu 21,6 ml einer Lösung von DIBAH (Diisobutylaluminiumhydrid) in Toluol (1,02 M) wurden 2,64 g 2-Propanol bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Zu diesem Gemisch wurde das zu 3,96 g äquivalente (3R)-1-Chlor-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan, welches durch Konzentration unter reduziertem Druck erhalten wurde, zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Dann wurde durch Verwenden von 50 ml 1 N Salzsäure die Hydrolysereaktion unter Eiskühlung durchgeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit 50 ml 2%igem Natriumhydrogencarbonat/H2O und 20 ml 2%igem NaCl/H2O in dieser Reihenfolge gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Lösungsmittel wurde durch Ethylacetat ersetzt, um eine Ethylacetatlösung, enthaltend (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan, bereitzustellen. Diese Lösung wurde zur Trockene konzentriert und weiter in vacuo getrocknet. Die Qualität des auf diese Weise erhaltenen (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans war wie folgt.
    Reinheit: 79 Flächen-% (70 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,5 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,9 Flächen-%.
  • (Referenzbeispiel 2)
  • Herstellung von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan
  • Unter Stickstoffgas wurde eine Lösung, zusammengesetzt aus 25,4 g Methyl-(2R)-2-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropanoat, 14,2 g Natriummonochloressigsäure, 11,6 g Magnesiumchlorid und 20 ml THF bei 40°C für 2 Stunden gerührt (Lösung A). Andererseits wurden unter Stickstoffgas 44,5 g Diisopropylamin zu 197 ml einer Lösung von n-Butylmagnesiumchlorid in THF (1,9 mol/l) über 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 40°C zugegeben und das Gemisch wurde weiter bei 40°C für 2 Stunden gerührt (Lösung B). Lösung B wurde zu Lösung A über etwa 1 Stunde bei einer Innentemperatur von etwa –5°C zugegeben und nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch für etwa 15 Stunden gerührt. Dieses Gemisch wurde zu einer Lösung, zusammengesetzt aus 81,8 g konzentrierter Salzsäure, 50 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat über 2 Stunden bei 5°C zugegeben und die Hydrolysereaktion wurde durchgeführt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase hintereinander mit 200 ml 5%igem Natriumhydrogencarbonat/H2O und 200 ml × 2 Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Zu 20,0 ml einer Lösung (1,02 M) von DIBAH in Toluol wurden 7,1 g 2-Propanol bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden gerührt. Zu diesem Gemisch wurde das zu 2,80 g äquivalente (3R)-1-Chlor-2-oxo-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan, welches durch Konzentration unter reduziertem Druck erhalten wurde, zugegeben. Das Gemisch wurde bei 5°C für 10 Stunden gerührt und dann zu einer Lösung, zusammengesetzt aus 1,8 g Salzsäure, 10 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat, über 1 Stunde unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde weiter für 13 Stunden gerührt, um Hydrolyse zu bewirken. Nach der Hydrolyse wurde die organische Phase mit 15 ml 5%igem Natriumhydrogencarbonat/H2O und 15 ml Wasser in 3 Durchgängen gewaschen und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das Lösungsmittel wurde durch Ethylacetat ersetzt, um eine Ethylacetatlösung, enthaltend (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxyoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan, bereitzustellen. Diese Lösung wurde zur Trockene konzentriert und weiter in vacuo getrocknet. Die Qualität des auf diese Weise erhaltenen (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans war wie folgt.
    Reinheit: 85 Flächen-% (80 Gew.-%)
    (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,8 Flächen-%
    (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan: 3,7 Flächen-%.
  • (Referenzbeispiel 3)
  • Herstellung von (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan
  • Unter Verwendung von Methyl-(2S)-2-N-(benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropanoat anstelle von Methyl-(2R)-2-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropanoat wurde ansonsten der Vorgang aus Referenzbeispiel 1 wiederholt, um eine Ethylacetatlösung, enthaltend (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan, bereitzustellen. Diese Lösung wurde zur Trockene konzentriert und weiter in vacuo getrocknet. Die Qualität des auf diese Weise erhaltenen (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans war wie folgt.
    Reinheit: 78 Flächen-% (70 Gew.-%)
    (2S,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)-amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 4,6 Flächen-%
    (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3S)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 4,0 Flächen-%.
  • (Beispiel 1)
  • Unter Stickstoffgas wurden 29,9 g einer 5,44 g (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan in Toluol/Acetonitril (9:1 (Gew./Gew.)) enthaltenden Lösung von einer anfänglichen Innentemperatur von 50°C unter kräftigem Rühren abgekühlt (Behandlungskonzentration 18 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung)). Der Abkühlungsplan umfasste 40 Minuten herunter auf eine Innentemperatur von 40°C, Zugabe von Impfkristallen und 30 Minuten Inkubation bei einer Innentemperatur von 40°C. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde über 12 Stunden auf eine Innentemperatur von 5°C abgekühlt und bei dieser Innentemperatur von 5°C für 2 Stunden inkubiert.
  • Der so erhaltene Kristallertrag wurde unter reduziertem Druck filtriert, gründlich abgeschüttet und 3 mal mit jeweils 13 ml Toluol gewaschen. Die Kristalle wurden dann in vacuo getrocknet (etwa 133,3 bis 1333 Pa (1 bis 10 mmHg), 20 bis 40°C, etwa 10 Stunden), um 4,32 g (Ausbeute 80 %) (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan als Kristalle bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 74 Flächen-% (70 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 5,2 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,3 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,5 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 98 Flächen-% (99 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%.
  • (Beispiel 2)
  • Unter Stickstoffgas wurden 40 g einer Ethylacetatlösung, enthaltend 1,75 g (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan unter reduziertem Druck (etwa 13330 Pa (100 mmHg)) bei einer Innentemperatur von 30 bis 40°C mit kräftigem Rühren auf 18,0 g konzentriert. Dann wurde unter einem Innendruck von (666,5 bis 6665 Pa (5 bis 50 mmHg)) mit kräftigem Rühren das Konzentrat weiter destilliert, wobei das Volumen des Gemisches durch Zugabe von Toluol konstant gehalten wurde und das Lösungsmittel wurde ausgetauscht bis der Ethylacetatgehalt auf 5 Gew.-% abgenommen hatte (Behandlungskonzentration 10 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung)). Der Druck wurde mit Stickstoff auf Atmosphärendruck zurückgebracht und die Lösung wurde unter Stickstoffgas mit kräftigem Rühren bei 40°C für 1 Stunde inkubiert. Dann wurde die Lösung allmählich auf eine Innentemperatur von 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 1 Stunde inkubiert.
  • Der so erhaltene Kristallertrag wurde unter reduziertem Druck filtriert, gründlich abgeschüttet, mit 10 ml Toluol gewaschen und in vacuo getrocknet (etwa 133,3 bis 1333 Pa (1 bis 10 mmHg), 20 bis 40°C, etwa 10 Stunden), um 1,59 g (Ausbeute 91 %) (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan als Kristalle bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 80 Flächen-% (71 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 5,2 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,6 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 98 Flächen-% (98 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,1 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan Gehalt: 0,5 Flächen-%.
  • (Beispiel 3)
  • Außer dass o-Xylol anstelle von Toluol verwendet wurde, wurde ansonsten der Vorgang aus Beispiel 2 wiederholt (Behandlungskonzentration 9 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung), Ethylacetatgehalt 0 Gew.-%), um 1,49 g (Ausbeute 85 %) an Kristallen von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 78 Flächen-% (69 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,9 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,9 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 98 Flächen-% (98 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,8 Flächen-%.
  • (Beispiel 4)
  • Unter Verwendung von Ethylbenzol anstelle von Toluol wurde der Vorgang aus Beispiel 2 ansonsten wiederholt (Behandlungskonzentration 7 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung), Ethylacetatgehalt 1 Gew.-%), um 1,40 g (Ausbeute 80 %) an Kristallen von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 80 Flächen-% (72 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,7 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 4,0 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 99 Flächen-% (98 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(bentyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,7 Flächen-%.
  • (Beispiel 5)
  • Unter Verwendung von Chlorbenzol anstelle von Toluol wurde der Vorgang aus Beispiel 2 ansonsten wiederholt (Behandlungskonzentration 10 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung), Ethylacetatgehalt 3 Gew.-%), um 1,42 g (Ausbeute 81 %) an Kristallen von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 81 Flächen-% (73 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,4 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,3 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,8 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 99 Flächen-% (98 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,1 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,3 Flächen-%.
  • (Beispiel 6)
  • Unter Verwendung von Benzol anstelle von Toluol und Methylenchlorid anstelle von Ethylacetat wurde der Vorgang aus Beispiel 2 ansonsten wiederholt (Behandlungskonzentration 8 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung), Methylenchloridgehalt 0 Gew.-%), um 1,44 g (Ausbeute 82 %) an Kristallen von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocken in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 79 Flächen-% (70 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,5 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,9 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 98 Flächen-% (98 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,1 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,5 Flächen-%.
  • (Beispiel 7)
  • Unter Stickstoffgas wurden 70 g einer Lösung, enthaltend 2,21 g (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan in Ethylacetat, unter reduziertem Druck (etwa 13330 Pa (100 mmHg)) bei einer Innentemperatur von 30 bis 40°C mit kräftigem Rühren auf 40 g konzentriert. Dann wurde unter kräftigem Rühren das Lösungsmittel unter einem Innendruck von (6665 bis 19995 Pa (50 bis 150 mmHg)) abdestilliert, wobei das Flüssigkeitsvolumen durch Zugabe von Toluol konstant gehalten wurde, bis der Ethylacetatgehalt 3 Gew.-% erreicht hatte (Behandlungskonzentration 6 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung)). Dann wurde der Druck mit Stickstoffgas auf Atmosphärendruck zurückgebracht und das Gemisch wurde bei 40°C mit kräftigem Rühren unter Stickstoff für 1 Stunde inkubiert. Das Gemisch wurde dann allmählich auf eine Innentemperatur von 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 1 Stunde weiter inkubiert.
  • Die so erhaltenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck filtriert, gründlich abgeschüttet und mit 10 ml Toluol gewaschen. Dieser Kristallertrag wurde in vacuo getrocknet (etwa 133,3 bis 1333 Pa (1 bis 10 mmHg), 20 bis 40°C, etwa 10 Stunden), um 1,76 g (Ausbeute 80 %) an Kristallen von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 85 Flächen-% (80 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,8 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,7 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 99 Flächen-% (99 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,1 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,5 Flächen-%.
  • (Beispiel 8)
  • Unter Stickstoffgas wurden 149,2 g einer Lösung, enthaltend 1,73 g (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan in Toluol allmählich unter reduziertem Druck bei einer Innentemperatur von 30 bis 40°C mit kräftigem Rühren auf 20,1 g konzentriert (Behandlungskonzentration 9 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung)). Dann wurde das Gemisch unter Stickstoffgas und kräftigem Rühren bei einer Innentemperatur von 40°C für 1 Stunde inkubiert, dann allmählich auf eine Innentemperatur von 5°C abgekühlt und bei dieser Innentemperatur von 5°C für 1 Stunde weiter inkubiert.
  • Die so erhaltenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck filtriert, gründlich abgeschüttet und mit 10 ml Toluol gewaschen. Dieser Kristallertrag wurde in vacuo getrocknet (etwa 133,3 bis 1333 Pa (1 bis 10 mmHg), 20 bis 40°C, etwa 10 Stunden), um 1,49 g (Ausbeute 86 %) an Kristallen von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 79 Flächen-% (70 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,5 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,9 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 98 Flächen-% (98 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan -Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,7 Flächen-%.
  • (Beispiel 9)
  • Unter Verwendung von (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan anstelle von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan wurde der Vorgang aus Beispiel 2 ansonsten wiederholt (Behandlungskonzentration 10 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung), Ethylacetatgehalt: 0 Gew.-%), um 1,60 g (Ausbeute 91 %) an Kristallen von (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 78 Flächen-% (70 Gew.-%)
    (2S,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 4,6 Flächen-%
    (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3S)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 4,0 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 98 Flächen-% (98 Gew.-%)
    (2S,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (3S)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,7 Flächen-%.
  • (Beispiel 10)
  • Das in Beispiel 2 erhaltene kristalline (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan wurde wie in Beispiel 1 behandelt (Behandlungskonzentration 20 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung), Toluol/Acetonitril (3:1, Gew./Gew.)). Die Ausbeute des auf diese Weise erhaltenen (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans betrug 91 % und die Qualität der Produktkristalle war wie folgt.
    Reinheit: 100 Flächen-% (100 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%.
  • (Beispiel 11)
  • Unter Stickstoffgas wurden 19,2 g einer Lösung, enthaltend 3,66 g (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan in Toluol/Acetonitril (9:1 (Gew./Gew.)), von einer anfänglichen Innentemperatur von 50°C unter kräftigem Rühren abgekühlt (Behandlungskonzentration 19 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung)). Das Abkühlverfahren umfasste 1 Stunde herunter auf eine Innentemperatur von 40°C und 30 Minuten Inkubation bei einer Innentemperatur von 40°C. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde über 12 Stunden auf eine Innentemperatur von 5°C abgekühlt und bei dieser Innentemperatur von 5°C für 2 Stunden inkubiert.
  • Der so erhaltene Kristallertrag wurde unter reduziertem Druck filtriert, gründlich abgeschüttet und einmal mit 16 ml Toluol gewaschen. Die Kristalle wurden dann in vacuo getrocknet (etwa 133,3 bis 1333 Pa (1 bis 10 mmHg), 20 bis 40°C, etwa 10 Stunden), um 3,29 g (Ausbeute 90 %) (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan als Kristalle bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 98 Flächen-% (97 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 1,5 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,7 Flächen-%.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 99 Flächen-% (98 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%.
  • (Beispiel 12)
  • Unter Stickstoffgas wurden 40 g einer Lösung, enthaltend 3,46 g (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan in Ethylacetat, unter reduziertem Druck (etwa 13330 Pa (100 mmHg)) bei einer Innentemperatur von 30 bis 40°C mit kräftigem Rühren auf 27,8 g konzentriert. Dann wurde unter kräftigem Rühren das Lösungsmittel unter einem Innendruck von (666,5 bis 6665 Pa (5 bis 50 mmHg)) abdestilliert, wobei das Flüssigkeitsvolumen durch Zugabe von Chlorbenzol konstant gehalten wurde, bis der Ethylacetatgehalt 18 Gew.-% erreicht hatte (Behandlungskonzentration 13 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung)). Dann wurde der Druck mit Stickstoffgas auf Atmosphärendruck zurückgebracht und das Gemisch wurde bei 40°C mit kräftigem Rühren unter Stickstoff für 1 Stunde inkubiert. Das Gemisch wurde dann allmählich auf eine Innentemperatur von 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 1 Stunde weiter inkubiert.
  • Die so erhaltenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck filtriert, gründlich abgeschüttet und einmal mit 15 ml Chlortoluol gewaschen. Dieser Kristallertrag wurde in vacuo getrocknet (etwa 133,3 bis 1333 Pa (1 bis 10 mmHg), 20 bis 40°C, etwa 10 Stunden), um 3,11 g (Ausbeute 90 %) an Kristallen von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 98 Flächen-% (97 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 1,3 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,7 Flächen-%.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(bezyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 99 Flächen-% (98 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,3 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%.
  • (Vergleichsbeispiel 1)
  • Einhundert Gramm (100 g) einer Lösung, enthaltend 2,15 g (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan in Methylenchlorid, wurden unter reduziertem Druck (etwa 66650 Pa (500 mmHg)) bei einer Innentemperatur von 20 bis 40°C auf 44 g konzentriert (Behandlungskonzentration 5 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung)). Der Rückstand wurde auf eine Innentemperatur von 5°C abgekühlt und die so erhaltene Aufschlämmung wurde weiter allmählich auf eine Innentemperatur von –50°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 1 Stunde gehalten. Diese Aufschlämmung wurde weiter auf eine Innentemperatur von –76°C abgekühlt und bei derselben Temperatur für 1 Stunde gehalten. Der so erhaltene Kristallertrag wurde unter reduziertem Druck filtriert, gründlich abgeschüttet und mit 10 ml kaltem Methylenchlorid gewaschen (etwa –70°C). Die Kristalle wurden in vacuo getrocknet (etwa 133,3 bis 1333 Pa (1 bis 10 mmHg), 20 bis 40°C, etwa 10 Stunden), um 1,42 g (Ausbeute 66 %) an Kristallen von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 73 Flächen-% (75 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,9 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 4,0 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 98 Flächen-% (97 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,7 Flächen-%.
  • (Vergleichsbeispiel 2)
  • Unter Stickstoffgas wurden 71 g einer Lösung, enthaltend 1,50 g (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan in 2-Propanol, allmählich unter reduziertem Druck bei einer Innentemperatur von etwa 30 bis 40°C auf 10 g konzentriert (Behandlungskonzentration 17 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung)). Nachdem der Druck auf Atmosphärendruck zurückgebracht worden war, wurden 10 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde für eine Weile unter Stickstoffgas inkubiert. Die auf diese Weise erhaltene Aufschlämmung wurde allmählich auf eine Innentemperatur von 5°C und bei dieser Temperatur für 1 Stunde inkubiert Der so erhaltene Kristallertrag wurde unter reduziertem Druck filtriert, gründlich abgeschüttet und mit 10 ml 2-Propanol/Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden dann in vacuo getrocknet (etwa 133,3 bis 1333 Pa (1 bis 10 mmHg), 20 bis 40°C, etwa 10 Stunden), um 1,23 g (Ausbeute 82 %) an Kristallen von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 83 Flächen-% (75 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,3 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 4,0 Flächen-%.
  • Die Qualität der (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Kristalle nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 87 Flächen-% (78 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 2,1 Flächen-%
    (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 3,9 Flächen-%.
  • (Vergleichsbeispiel 3)
  • Einhundert Gramm (100 g) einer Lösung, enthaltend 3,21 g (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan in Methylenchlorid, wurden unter reduziertem Druck (etwa 66650 Pa (500 mmHg)) bei einer Innentemperatur von 20 bis 40°C auf 45 g konzentriert (Behandlungskonzentration 7 % (Gewicht der gelösten Stoffe/Gewicht der Lösung)). Der Rückstand wurde auf eine Innentemperatur von 5°C abgekühlt und die so erhaltene Aufschlämmung wurde weiter allmählich auf eine Innentemperatur von –50°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 1 Stunde gehalten. Diese Aufschlämmung wurde weiter auf eine Innentemperatur von –78°C und bei derselben Temperatur für 1 Stunde gehalten. Der so erhaltene Kristallertrag wurde unter reduziertem Druck filtriert, gründlich abgeschüttet und mit 11 ml kaltem Methylenchlorid gewaschen (etwa –70°C). Die Kristalle wurden in vacuo getrocknet (etwa 133,3 bis 1333 Pa (1 bis 10 mmHg), 20 bis 40°C, etwa 10 Stunden), um 2,89 g (Ausbeute 90 %) an Kristallen von (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan bereitzustellen.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans vor der Behandlung (nach der Konzentration zur Trockene und Trocknen in vacuo) war wie folgt.
    Reinheit: 98 Flächen-% (97 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,2 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(bentyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 1,2 Flächen-%.
  • Die Qualität des (2S,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutans nach der Behandlung war wie folgt.
    Reinheit: 99 Flächen-% (98 Gew.-%)
    (2R,3R)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: weniger als 0,1 Flächen-%
    (2R,3S)-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan-Gehalt: 0,6 Flächen-%.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die vorstehende Beschaffenheit aufweisend, kann das Reinigungs- und Isolierungsverfahren der Erfindung zweckdienlich und wirkungsvoll in einem großtechnischen Maßstab durchgeführt werden, um ein N-geschütztes (2S,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan oder dessen Enantiomeres in verbesserter Qualität in guter Ausbeute bereitzustellen.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Reinigung und Isolierung eines N-geschützten (2S,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutans der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00310001
    (wobei X ein Halogenatom bedeutet, einer der Reste P1 und P2 ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist, oder P1 und P2 zusammengenommen eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe bedeuten) oder dessen Enantiomeres, welches umfasst: Verwenden eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels als ein Kristallisationslösungsmittel oder ein Lösungsmittel für ein Wiederaufschlämmverfahren, um eine Verunreinigung, die in der Verbindung der allgemeinen Formel (1) vorkommt, oder eine Verunreinigung, die in dem Enantiomer vorkommt, aus der Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verunreinigungen enthält, oder deren Enantiomer, das Verunreinigungen enthält, zu entfernen und Isolieren der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder deren Enantiomeres als Kristalle, wobei die Verunreinigung, die in der Verbindung der allgemeinen Formel (1) vorkommt, mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus einem N-geschützten (2R,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan der allgemeinen Formel (2):
    Figure 00320001
    (wobei X, P1 und P2 wie vorstehend definiert sind) einem N-geschützten (3R)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan der allgemeinen Formel (3):
    Figure 00320002
    (wobei P1 und P2 wie vorstehend definiert sind) und einem N-geschützten (2R,3S)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan der allgemeinen Formel (4):
    Figure 00320003
    (wobei X, P1 und P2 wie vorstehend definiert sind), umfasst.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die in dem Enantiomer der Verbindung der allgemeinen Formel (1) vorkommende Verunreinigung mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus einem N-geschützten (2S,3S)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan, einem N-geschützten (3S)-1-Phenylthio-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan und einem N-geschützten (2S,3R)-1-Halogen-2-hydroxy-3-amino-4-phenylthiobutan, umfasst.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel (5) ist:
    Figure 00330001
    (wobei R1 und R2 jeweils unabhängig einen einwertigen Rest, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom und einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten).
  4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel Toluol ist.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Isolierung als Kristalle außerdem die Verwendung eines Hilfslösungsmittels umfasst, um zumindest eine Bedingung aus Löslichkeit, Ausbeute, Behandlungskonzentration, Reinigungswirkung und physikalische Eigenschaften der Kristalle der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder deren Enantiomer zu verbessern.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das Hilfslösungsmittel mindestens ein Bestandteil, ausgewählt aus Ethylacetat, Methylenchlorid und Acetonitril, ist.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei das Hilfslösungsmittel in einer solchen Menge verwendet wird, dass das Gewichtsverhältnis (Hilfslösungsmittel/aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel) des Hilfslösungsmittels zu dem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel bei Beendigung des Vorgangs zum Isolieren der Kristalle nicht größer als 0,5 sein wird.
  8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Vorgang des Isolierens der Kristalle unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird.
  9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Schutzgruppe für eine Aminogruppe eine Schutzgruppe vom Urethan-Typ ist.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Schutzgruppe für eine Aminogruppe Benzyloxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl ist.
  11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das in der allgemeinen Formel (1) durch X dargestellte Halogenatom Chlor ist.
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