DE60009407T2 - Verfahren zur Herstellung von N-carbamat-geschütztem beta-Aminoepoxid und beta-Aminoalkohol - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-carbamat-geschütztem beta-Aminoepoxid und beta-Aminoalkohol Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung eines N-Carbamat-geschützten β-Aminoepoxids mit einer spezifischen sterischen Konfiguration [(2R, 3S) oder (2S, 3R)] und ein Verfahren zur Herstellung von Kristallen davon. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung eines N-Carbamat-geschützten β-Aminoalkohols mit einer spezifischen Konfiguration [(2R, 3S) oder (2S, 3R)] und das anschließende Umwandeln des Aminoalkohols in das Aminoepoxid.
  • Das N-Carbamat-geschützte β-Aminoepoxid der allgemeinen Formel (2) ist als Arzneimittelintermediat nützlich:
    Figure 00010001
    [in der Formel stellt R eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Fluorenylmethylgruppe dar; A stellt eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe dar, die ein oder mehrere Heteroatome in diesen Kohlenstoffrückgraten enthält; * stellt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom dar; die sterische Konfiguration an der 2- und 3-Position ist (2R, 3S) oder (2S, 3R)].
  • Es ist beispielsweise bekannt, dass (2R, 3S)-N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid als Intermediat von HIV-Proteaseinhibitoren und Renininhibitoren nützlich ist (vergleiche beispielsweise Raddatz et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34, 11, 3269 oder T. Archibald et al., Scientific Update Conference Manual, Chiral USA 99, Full Scale Chiral Separations Using SMB, 4. Mai 1999, San Francisco, Scientific Update).
  • Es ist bekannt, dass N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid der allgemeinen Formel (2) nach der folgenden Reaktion synthetisiert werden kann:
    Figure 00020001
    [in der Formel haben R, A und * die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben; X stellt ein Halogenatom dar].
  • Wenn (3S)-N-Carbamat-geschütztes α-Halogenmethylketon als Verbindung der allgemeinen Formel (4) als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wird beispielsweise das Ausgangsmaterial unter Bildung von (2R, 3S)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoalkohol reduziert, danach erfolgt die Behandlung mit einer Base, wobei (2R, 3S)-N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid erhalten wird.
  • Wenn (3R)-N-Carbamat-geschütztes α-Halogenmethylketon als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wird das Ausgangsmaterial auf ähnliche Weise unter Bildung von (2S, 3R)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoalkohol reduziert, danach erfolgt die Behandlung mit einer Base, wobei (2S, 3R)-N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid erhalten wird.
  • In der vorliegenden Erfindung führt die Reduktion eines N-Carbamat-geschützten α-Halogenmethylketons mit einem geeigneten Reduktionsmittel zur Bildung des Diastereomers als Nebenprodukt.
  • Beispielsweise führt die Reduktion von (3S)-N-Carbamat-geschütztem α-Halogenmethylketon der allgemeinen Formel (13) zur Bildung des Diastereomers (2S, 3S)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoalkohol (7) als Nebenprodukt.
  • In dem folgenden Verfahren der Behandlung mit einer Base wird das Nebenprodukt in (2S, 3S)-N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid (11) als das Diastereomer der gewünschten Verbindung umgewandelt (vergleiche folgendes Schema):
    Figure 00030001
    [in den Formeln haben R, A, X dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben].
  • Genauer gesagt wird beispielsweise berichtet, dass die Reduktion von beispielsweise (3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-halogen-4-phenyl-2-butanon in Ether mit Lithiumaluminium-tri-tert-butoxyhydrid zur Bildung des Diastereomers (2S, 3S)-3- tert-Butoxycarbonylamino-1-halogeno-2-hydroxy-4-phenylbutan in einem Verhältnis von etwa 1 Moläquivalent zu 5 bis 8 Moläquivalenten der gewünschten (2R, 3S)-Verbindung führt (vergleiche P. Raddatz et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 11, 3269 oder T. Archibald et al., Scientific Update Conference Manual, Chiral USA 99, Full Scale Chiral Separations Using SMB, 4. Mai 1999, San Francisco, Scientific Update). (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan, das durch zusätzliche Behandlung mit einer Base erhalten wird, enthält auch das Diastereomer in etwa demselben Verhältnis.
  • Die Dokumente offenbaren Verfahren zur Trennung von (2R, 3S)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoalkohol oder (2R, 3S)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoepoxid durch Kieselgelchromatographie oder Hochleistungsflüssigchromatographie, diese Verfahren erfordern jedoch die Verwendung großer Mengen von teuren Trägern und Lösungsmitteln und benötigen aufgrund komplexer Verfahren lange Zeit. Dementsprechend sind diese Verfahren industriell nicht geeignet.
  • Das letztgenannte Dokument offenbart auf Seite 3, dass bei (2R, 3S)-N-Carbamat-geschützter β-Aminoalkohol oder (2R, 3S)-N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid einen niedrigeren Schmelzpunkt oder eine höhere Löslichkeit als das Diastereomer hat, das Verhältnis des Diastereomers zu der gewünschten Verbindung auf höchstens 94:6 durch Reinigung mittels Kristallisation verringert werden kann und dass keine weitere Reinigung durch Umkristallisation möglich ist.
  • Außerdem ist das Verfahren zum Entfernen anderer Verunreinigungen nicht unbedingt zufriedenstellend. Deshalb besteht Bedarf an Entwicklung eines industriellen Verfahrens zur Herstellung von hochreinem (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoepoxid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoepoxid (einschließlich dem Kristall), vorzugsweise über den korrespondierenden N-Carbamat-geschützten β-Aminoalkohol.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Folgendes gefunden:
    • 1) Durch Auflösen von (2R, 3S)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoalkohol, der mindestens das Diastereomer als Verunreinigung enthält, oder eines optischen Isomers davon in einem Lösungsmittel, das mindestens ein oder mehrere Lösungsmittel enthält, die unter einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, Arylhalogenidlösungsmittel, gesättigtem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wässrigem Lösungsmittelgemisch, Aceton und 2-Propanol ausgewählt ist, wodurch unlösliche Materialien entfernt werden, wird das Diastereomer als Verunreinigung in hohem Maße abgetrennt und entfernt.
    • 2) Durch Behandeln von (2R, 3S)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoepoxid, das mindestens das Diastereomer als Verunreinigung enthält, oder eines optischen Isomers davon mit einer Säure, wodurch das Diastereomer als Verunreinigung in ein Oxazolidin-2-on-Derivat umgewandelt wird, und Abtrennen und Entfernen des erhaltenen Derivats in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittelgemisch, wird das Diastereomer als Verunreinigung in hohem Maße abgetrennt und entfernt.
    • 3) Durch Kristallisieren von (2R, 3S)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoepoxid oder eines optischen Isomers davon in einem wässrigen Lösungsmittelgemisch kann ein Kristall des Epoxids in höherer Reinheit erhalten werden.
  • Ausgehend von den vorstehend genannten Ergebnissen haben die Erfinder die vorliegende Erfindung gemacht.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines N-Carbamat-geschützten β-Aminoepoxid-Kristalls bereitgestellt, welches den folgenden Schritt (d) umfasst:
    • (d) einen Schritt des Kristallisierens des durch die allgemeine Formel (2) dargestellten N-Carbamat-geschützten β-Aminoepoxids in einem gemischten Lösungsmittel, welches ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und Wasser umfasst:
      Figure 00060001
      [wobei R in der Formel eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder Fluorenylmethylgruppe darstellt; A eine unsubstituierte oder substituierte Alkygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome in diesen Kohlenstoffgerüsten enthält, darstellt; * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt; und die sterische Konfiguration an den 2- und 3-Positionen (2R, 3S) oder (2S, 3R), ist].
  • Vorzugsweise wird die nachstehende Stufe (c) vor der Stufe (d) durchgeführt:
    • (c) eine Stufe der Behandlung des N-Carbamat-geschützten β-Aminoepoxids, welches zumindest das Diastereomer als eine Verunreinigung enthält und durch die allgemeine Formel (2) darge stellt wird, mit einer Säure, wodurch das Diastereomer als Verunreinigung in das durch die allgemeine Formel (3) dargestellte Oxazolidin-2-on-Derivat umgewandelt wird:
      Figure 00070001
      [wobei R in der Formel eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder Fluorenylmethylgruppe darstellt; A eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome in diesen Kohlenstoffgerüsten enthält, darstellt; * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt; und die sterische Konfiguration an den 2- und 3-Positionen (2R, 3S) oder (2S, 3R) ist]
      Figure 00070002
      [wobei A und * in der Formel die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben aufweisen, und die sterische Konfiguration an den 4- und 5-Positionen (4S, 5R) oder (4R, 5S) ist], und, wenn notwendig, Abtrennen und Entfernen des erhaltenen Oxazolidin-2-on-Derivats in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittelgemisch.
  • In einigen Ausführungsformen werden vor der Stufe (d) die Stufen (a) und (b) durchgeführt:
    • (a) eine Stufe zur Herstellung eines N-Carbamat-geschützten β-Aminoalkohols, umfassend das Lösen eines N-Carbamat-geschützten β-Aminoalkohols, der zumindest das Diastereomer als eine Verunreinigung enthält und durch die allgemeine Formel (1) dargestellt wird, in einem Lösungsmittel, das mindestens eines oder mehrere enthält, ausgewählt aus einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, einem Arylhalogenidlösungsmittel, gesättigten Kohlenwasserstofflösungsmitteln und gemischten Lösungsmitteln, welche ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und Wasser umfassen, um unlösliche Bestandteile zu entfernen:
      Figure 00080001
      [wobei R in der Formel eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder Fluorenylmethylgruppe darstellt; A eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome in diesen Kohlenstoffgerüsten enthält, darstellt; X ein Halogenatom darstellt, * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt; und die sterische Konfiguration an den 2- und 3-Positionen (2R, 3S) oder (2S, 3R) ist]; und
    • (b) ein Schritt der Behandlung des durch die allgemeine Formel (1) dargestellten N-Carbamat-geschützten β-Aminoalkohols mit einer Base, wodurch der N-Carbamat-geschützte β-Aminoalkohol in das durch die allgemeine Formel (2) dargestellte N-Carbamat-geschützte β-Aminoepoxid umgewandelt wird:
      Figure 00090001
      [wobei R, A und * in der Formel die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben aufweisen; und d die sterische Konfiguration an den 2- und 3-Positionen (2R, 3S) oder (2S, 3R) ist].
  • Besonders bevorzugt werden vor der Stufe (d) alle Stufen (a), (b) und (c) durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Ausführungen werden im Folgenden eingehend beschrieben.
  • In der folgenden Beschreibung wird (2R, 3S)-N-Carbamat-geschützter β-Aminoalkohol manchmal als (2R, 3S)-Alkohol abgekürzt. Das Diastereomer als Verunreinigung wird manchmal als (2S, 3S)-Alkohol abgekürzt.
  • Figure 00090002
  • Außerdem wird (2S, 3R)-N-Carbamat-geschützter β-Aminoalkohol manchmal als (2S, 3R)-Alkohol abgekürzt. Das Diastereomer als Verunreinigung wird manchmal als (2R, 3R)-Alkohol abgekürzt.
  • Figure 00090003
  • Außerdem wird (2R, 3S)-N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid manchmal als (2R, 3S)-Epoxid abgekürzt. Das Diastereomer als Verunreinigung wird manchmal als (2S, 3S)-Epoxid abgekürzt.
  • Figure 00100001
  • Außerdem wird (2S, 3R)-N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid manchmal als (2S, 3R)-Epoxid abgekürzt. Das Diastereomer als Verunreinigung wird manchmal als (2R, 3R)-Epoxid abgekürzt.
  • Figure 00100002
  • In den erfindungsgemäßen Formeln stellt X ein Halogenatom dar. Als Halogenatom sind das Chloratom und das Bromatom bevorzugt. Das Chloratom ist besonders bevorzugt.
  • In den erfindungsgemäßen Formeln stellt R eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Fluorenylmethylgruppe dar. Eine Niederalkylgruppe ist bevorzugt, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele werden die Methylgruppe, Ethylgruppe und die tert-Butylgruppe genannt. Die tert-Butylgruppe ist besonders bevorzugt.
  • In den erfindungsgemäßen Formeln stellt A eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome in diesen Kohlenstoffrückgraten enthält, dar. Wenn A wie vorstehend genannt substituiert ist, ist der Substituent nicht besonders eingeschränkt, solange er die erfindungsgemäße Reaktion nicht beeinträchtigt. Der Substituent umfasst beispielsweise eine Alkoxygruppe (vorzugsweise mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen), eine Nitrogruppe, Alkylgruppe (vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) und ein Halogenatom.
  • Die Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome in diesen Kohlenstoffrückgraten enthält, umfasst beispielsweise die Methylthioethylgruppe, t-Butylthiomethylgruppe, Tritylthiomethylgruppe, (p-Methylbenzyl)thiomethylgruppe, (p-Methoxybenzyl)thiomethylgruppe, t-Butoxymethylgruppe, Benzyloxymethylgruppe, t-Butoxyethylgruppe, Benzyloxyethylgruppe, 4-(t-Butoxy)phenylmethylgruppe, 4-Benzyloxyphenylmethylgruppe und die Phenylthiomethylgruppe.
  • Solche Gruppen können durch Verwendung von beispielsweise einer Aminosäure als Ausgangsmaterial eingeführt werden. Wenn A eine Methylgruppe ist, wird beispielsweise Alanin als Ausgangsmaterial eingesetzt. Wenn A eine Isopropylgruppe ist, wird Valin als Ausgangsmaterial eingesetzt. Wenn A eine 2-Methylpropylgruppe ist, wird Leucin als Ausgangsmaterial eingesetzt. Wenn A eine 1-Methylpropylgruppe ist, wird Isoleucin als Ausgangsmaterial eingesetzt. Wenn A eine Benzylgruppe ist, wird Phenylalanin als Ausgangsmaterial eingesetzt. Wenn A eine Methylthioethylgruppe ist, wird Methionin als Ausgangsmaterial eingesetzt.
  • Außerdem kann A auch eine Gruppe sein, die aus einer Ausgangsmaterial-Aminosäure mit einer geschützten funktionellen Gruppe in der Seitenkette der Aminosäure eingeführt wird, wie S-t-Butylcystein, S-Tritylcystein, S-(p-Methylbenzyl)cystein, S-(p-Methoxybenzyl)cystein, O-t-Butylserin, O-Benzylserin, O-t-Butylthreonin, O-Benzylthreonin, O-t-Butyltyrosin und O-Benzyltyrosin.
  • Außerdem ist A nicht auf Gruppen begrenzt, die von einem Ausgangsmaterial, abgeleitet von einer natürlichen Aminosäure, eingeführt wurden, A kann hingegen auch eine Gruppe sein (beispielsweise eine Phenylgruppe oder Phenylthiomethylgruppe), die von einem Ausgangsmaterial, das von einer nicht-natürlichen Aminosäure abgeleitet ist, eingeführt wurde.
  • Erfindungsgemäß sind solche Verbindungen bevorzugt, worin A eine Arylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe ist, die in diesen Kohlenstoffrückgraten ein Heteroatom enthält. Außerdem sind solche Verbindungen bevorzugt, worin A eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe ist, die ein Heteroatom in diesen Kohlenstoffrückgraten enthält. Außerdem sind solche Verbindungen bevorzugt, worin A eine Benzylgruppe, Phenylthiomethylgruppe, 4-Benzyloxyphenylmethylgruppe, Isopropylgruppe, 2-Methylpropylgruppe und 1-Methylpropylgruppe ist. Noch stärker bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A eine Benzylgruppe, Phenylthiomethylgruppe oder 4-Benzyloxyphenylmethylgruppe ist. Verbindungen, worin A eine Benzylgruppe ist, sind besonders bevorzugt.
  • Das Verfahren (a) wird nachstehend beschrieben.
  • Der N-Carbamat-geschützte β-Aminoalkohol, der mindestens das Diastereomer als Verunreinigung enthält und durch die allgemeine Formel (1) dargestellt ist, nämlich der (2R, 3S)-Alkohol oder der (2S, 3R)-Alkohol, kann durch Reduktion von (3S)-N-Carbamat-geschütztem α-Aminohalogenmethylketon der allgemeinen Formel (13) oder von (3R)-N-Carbamat-geschütztem α-Aminohalogenmethylketon der allgemeinen Formel (14) erhalten werden:
    Figure 00130001
    [in der Formel haben R, A und X dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben]
    Figure 00130002
    [in der Formel haben R, A und X dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben].
  • Es ist bekannt, dass der Anteil an erzeugtem (2R, 3S)-Alkohol und (2S, 3S)-Alkohol durch Reduktion in Abhängigkeit von der Art des Reduktionsmittels variiert. Durch Auswahl eines geeigneten Reduktionsmittels kann der Anteil des Diastereomers als Verunreinigung bis zu einem gewissen Grad unterdrückt werden (vergleiche T. Archibald et al., Scientific Update Conference Manual, Chiral USA 99, Full Scale Chiral Separations Using SMB, 4. Mai 1999, San Francisco, Scientific Update). Das Gleiche gilt für den Anteil des (2S, 3R)-Alkohols und des (2R, 3R)-Alkohols, wenn (3R)-N-Carbamat-geschütztes α-Aminohalogenmethylketon reduziert wird.
  • Bevorzugte Reduktionsmittel umfassen beispielsweise Lithiumaluminium-tri-tert-butoxyhydrid, (+)-B-Chlordiisopino camphenylboran und Borkalium-tri-sec-butylhydrid. Lithiumaluminium-tri-tert-butoxyhydrid ist besonders bevorzugt.
  • In der vorliegenden Erfindung können (3S)-N-geschütztes α-Aminohalogenmethylketon und (3R)-N-geschütztes α-Aminohalogenmethylketon durch bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch ein Verfahren, bei dem ein Aminosäureester mit geschützter Aminogruppe mit einem Metallenolat, hergestellt aus α-Halogenessigsäure, umgesetzt wird, wodurch ein Carbonat eliminiert wird (vergleiche die Internationale Patentveröffentlichung WO 96/23756 ).
  • Wenn das durch dieses Verfahren erhaltene Reaktionsgemisch beispielsweise dem Verfahren (a) der vorliegenden Erfindung unterworfen wird, ist der Anteil an gewünschtem (2R, 3S)-Alkohol oder (2S, 3R)-Alkohol naturgemäß vorzugsweise hoch. Selbst wenn das Verhältnis jedes dieser Diastereomere zu dem (2R, 3S)-Alkohol oder (2S, 3R)-Alkohol hoch ist, ist das erfindungsgemäße Verfahren anwendbar.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf ein Gemisch mit einem Molverhältnis von (2S, 3S)-Alkohol/(2S, 3R)-Alkohol oder (2R, 3R)-Alkohol/(2S, 3R)-Alkohol von unter 100, vorzugsweise unter 1, stärker bevorzugt unter 1/2, besonders bevorzugt unter 1/3 anwendbar.
  • Das aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, das in dem Verfahren (a) einzusetzen ist, umfasst beispielsweise Benzol, Xylol, Toluol und ein geeignetes Lösungsmittelgemisch dieser Lösungsmittel. Insbesondere sind Xylol, Toluol und ein geeignetes Lösungsmittelgemisch dieser Lösungsmittel bevorzugt. Toluol ist besonders bevorzugt.
  • Das Arylhalogenidlösungsmittel, das in dem Verfahren (a) einzusetzen ist, umfasst beispielsweise Chlorbenzol, Brombenzol und geeignete Lösungsmittelgemische dieser Lösungsmittel. Chlorbenzol ist besonders bevorzugt.
  • Das gesättigte Kohlenwasserstofflösungsmittel, das in dem Verfahren (a) einzusetzen ist, umfasst beispielsweise n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan, Isohexan, Isooctan, Cyclopentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petroleumether und geeignete Lösungsmittelgemische dieser Lösungsmittel. Insbesondere sind n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan und geeignete Lösungsmittelgemische dieser Lösungsmittel bevorzugt. N-Heptan ist besonders bevorzugt.
  • Das wässrige Lösungsmittelgemisch in dem Verfahren (a) bedeutet ein Lösungsmittelgemisch aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit Wasser; das organische Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, umfasst Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Aceton, 2-Butanon, Acetonitril und Tetrahydrofuran. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Aceton und geeignete Lösungsmittelgemische dieser Lösungsmittel sind bevorzugt; Außerdem sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol und geeignete Lösungsmittelgemische dieser Lösungsmittel stärker bevorzugt; und 2-Propanol ist besonders bevorzugt.
  • Das Zusammensetzungsverhältnis von Wasser und einem organischen Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, das Verhältnis ist jedoch vorzugsweise 5 bis 95%, stärker bevorzugt 25 bis 90% (die %-Angabe drückt das Volumenverhältnis des organischen Lösungsmittels in dem Lösungsmittelgemisch aus).
  • Stärker bevorzugt sind aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel und wässrige Lösungsmittelgemische für den Einsatz in dem Verfahren (a). Insbesondere sind aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel bevorzugt. Unter diesen sind Toluol, Xylol und ein Lösungsmittelgemisch von 2-Propanol mit Wasser bevorzugt; Toluol ist besonders bevorzugt.
  • Solange die Vorteile der Erfindung nicht nachteilig beeinflusst werden, können andere Lösungsmittel zu dem Lösungsmittel für den Einsatz als Lösungsmittel in dem Verfahren (a) zugegeben werden.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren (a) ist der (2R, 3S)-Alkohol oder (2S, 3R)-Alkohol, der mindestens das Diastereomer als Verunreinigung enthält, in einem organischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, einem Arylhalogenidlösungsmittel, einem gesättigten Kohlenwasserstofflösungsmittel oder einem wässrigen Lösungsmittelgemisch gelöst, wobei unlösliche Materialien entfernt werden. Genauer gesagt wird unabhängig von dem angewandten Verfahren ein Zustand realisiert, bei dem der gewünschte (2R, 3S)-Alkohol oder (2S, 3R)-Alkohol in diesen Lösungsmitteln aufgelöst wird, während das Diastereomer als unlösliches Material vorhanden ist.
  • Beispielsweise wird ein Lösungsmittel, das mindestens ein oder mehrere Lösungsmittel enthält, die unter einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, Arylhalogenidlösungsmittel, gesättigtem Kohlenwasserstofflösungsmittel und einem wässrigen Lösungsmittelgemisch ausgewählt sind, zu dem (2R, 3S)-Alkohol oder (2S, 3R)-Alkohol, der mindestens das Diastereomer als Verunreinigung enthält, zugegeben und gerührt. Dann wird der (2R, 3S)-Alkohol oder (2S, 3R)-Alkohol in diesen Lösungsmitteln relativ leicht aufgelöst, während das Diastereomer davon kaum löslich ist und als unlösliches Material im Allgemeinen in der Form einer Aufschlämmung gebildet wird, obwohl die Form vom Gehalt der Verunreinigungen, dem Lösungsmittelvolumen und der Temperatur abhängt. Beispielsweise wird bei einer hohen Temperatur über Raumtemperatur die Aufschlämmung in einen gelösten Zustand überführt, der dann auf eine geeignete Temperatur gekühlt wird, um das Diastereomer als Verunreinigung abzuscheiden.
  • Beispielsweise wird zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) mit dem durch Reduktion erhaltenen Reaktionsgemisch das Reaktionslösungsmittel vorzugsweise konzentriert oder stärker bevorzugt nach der Beendigung der Reduktion ausreichend eingedampft; und danach wird das vorstehend genannte Lösungsmittel zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, um die Reinigungseffizienz zu erhöhen.
  • Die Menge des zuzugebenden Lösungsmittels ist nicht besonders eingeschränkt, sie ist jedoch vorzugsweise das 1- bis 50-fache des Gewichts des Gemisches, das dem Verfahren (a) unterworfen werden soll. Die Rührtemperatur ist nicht besonders eingeschränkt und ist beispielsweise –20°C bis zu einer Temperatur unter dem Siedepunkt des einzusetzenden Lösungsmittels. Die bevorzugte Temperatur variiert in Abhängigkeit von der Art und der Menge des einzusetzenden Lösungsmittels. Um den Verlust an gewünschter Verbindung zu verringern, wird beispielsweise in dem Fall, dass ein gesättigtes Kohlenwasserstofflösungsmittel eingesetzt wird, das Lösungsmittel auf eine geeignete Temperatur über Raumtemperatur und unter dem Siedepunkt des Lösungsmittels erwärmt (vorzugsweise auf 35°C bis 70°C), während unlösliches Material als solches unter Erwärmen abfiltriert wird. Wenn ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel oder ein Arylhalogenidlösungsmittel eingesetzt wird, wird beispielsweise die Temperatur des Lösungsmittels auf unter Umgebungstemperatur bis zu einer geeigneten Temperatur (beispielsweise etwa –20°C) kontrolliert, vorzugsweise während unlösliches Material abfiltriert wird. Wenn ein wässriges Lösungsmittelgemisch eingesetzt wird, wird unlösliches Material innerhalb eines Bereichs von etwa 0°C bis 50°C ausreichend abfiltriert, wobei die Temperatur von dem Mischungsverhältnis von Wasser zu dem Lösungsmittel abhängt. Die Dauer des Rührens ist nicht besonders eingeschränkt, sie ist jedoch vorzugsweise 10 Minuten bis 6 Stunden.
  • Ein Fachmann kann die bevorzugten Bedingungen in Abhängigkeit von dem einzusetzenden Lösungsmittel auf der Grundlage der vorliegenden Beschreibung leicht bestimmen.
  • Dann wird unlösliches Material beispielsweise durch Filtration entfernt. Der (2S, 3S)-Alkohol oder (2R, 3R)-Alkohol als Verunreinigung wird dann als Feststoff entfernt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels in dem Filtrat kann der (2R, 3S)-Alkohol oder (2S, 3R)-Alkohol erhalten werden. Durch Abkühlen des Filtrats kann die gewünschte Verbindung durch Kristallisation zufriedenstellend isoliert werden. Falls erforderlich, wird das Lösungsmittel des Filtrats durch azeotrope Destillation für das nachfolgende Reaktionsverfahren entfernt. Als weiterhin erforderlich, wird das Filtrat in dem nachfolgenden Reaktionsverfahren eingesetzt, nachdem das Filtrat konzentriert worden ist, oder es wird als solches eingesetzt.
  • Die vorstehend beschriebenen Reinigungsverfahren können, falls erforderlich, mehrmals wiederholt werden, wenn das Gemisch mit einem hohen Verunreinigungsgrad gereinigt wird. Falls erforderlich, können zusätzliche Reinigungsverfahren in Kombination mit anderen Reinigungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, in geeigneter Weise eingesetzt werden. Für die Synthese der gewünschten Verbindung beispielsweise durch die vorstehend beschriebene Reduktion kann der Anteil des Diastereomers als Verunreinigung auf ein bestimmtes Maß gesenkt werden, indem ein geeignetes Reduktionsmittel ausgewählt wird, sodass ein einziges Reinigungsverfahren die gewünschte Verbindung in hoher Reinheit erzielt.
  • Gemäß den Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) kann der (2R, 3S)-Alkohol oder (2S, 3R)-Alkohol als gewünschte Verbindung durch einfache Verfahren effizient gereinigt und isoliert werden. Der Anteil des Diastereomers als Verunreinigung kann unter 6% verringert werden, was im Stand der Technik als unmöglich beschrieben wurde.
  • Genauer gesagt ist der Feststoff, der als unlösliches Material abgetrennt wird, ein Feststoff, der (2S, 3S)-Alkohol oder (2R, 3R)-Alkohol als Hauptkomponente enthält, obwohl der Feststoff im Allgemeinen einen gewissen Anteil des (2R, 3S)-Alkohols oder (2S, 3R)-Alkohols enthält. Der Feststoff wird durch Einsatz bekannter Reinigungsverfahren, wie Soxhlet-Extraktion, dem erfindungsgemäßen Verfahren (a) oder eine Kombination dieser Verfahren bei Bedarf gereinigt. Ansonsten können, falls erforderlich, diese Reinigungsverfahren wiederholt werden, wobei ein hochgereinigter (2S, 3S)-Alkohol oder (2R, 3R)-Alkohol erhalten wird.
  • Das Verfahren (b) wird nachstehend beschrieben.
  • Durch Behandeln des N-Carbamat-geschützten β-Aminoalkohols der allgemeinen Formel (1) mit einer Base kann der N-Carbamat-geschützte β-Aminoalkohol in ein N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid als Intermediat in einer fortgeschrittenen Stufe umgewandelt werden, wobei die Verbindung durch die allgemeine Formel (2) dargestellt ist (vergleiche die vorstehend beschriebenen Referenzen).
  • Die Base umfasst Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und Natriumhydrid; insbesondere sind Natriumhydroxid und Kaliumcarbonat bevorzugt.
  • Das Reaktionslösungsmittel umfasst protonische Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, 1,2-Dimethylpropanol und Wasser, oder nicht-protonische Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran und Acetonitril, die einzeln oder im Gemisch eingesetzt werden; insbesondere sind Ethanol, ein Lösungsmittelgemisch von Etha nol und Wasser, ein Lösungsmittelgemisch von 2-Propanol und Wasser und ein Lösungsmittelgemisch von Aceton und Wasser bevorzugt.
  • Die Menge der einzusetzenden Base variiert in Abhängigkeit von der Art der einzusetzenden Base und der Kombination der Lösungsmittel, die Menge ist jedoch im Allgemeinen 1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente. Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Art der Base und der Kombination der Lösungsmittel, die Temperatur ist jedoch im Allgemeinen –10 bis 80°C, vorzugsweise 0 bis 60°C. Die Reaktionsdauer ist nicht besonders eingeschränkt, sie ist jedoch vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 50 Stunden.
  • Die Reaktion wird im Allgemeinen unter Rühren durchgeführt nach Beendigung der Reaktion wird ausreichend Säure zugegeben, um die Reaktion abzubrechen. Die Säure umfasst vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure und eine wässrige Kaliumhydrogensulfatlösung.
  • Das (2R, 3S)-Epoxid oder (2S, 3R)-Epoxid kann aus dem Reaktionslösungsmittel durch Verfahren, wie Extraktion, jedoch vorzugsweise durch das nachstehend beschriebene Kristallisationsverfahren im Verfahren (d) isoliert werden. Um das Diastereomer als Verunreinigung weiter zu entfernen, wird das nachstehend beschriebene Verfahren (c) vorzugsweise durchgeführt.
  • Um das Verfahren (c) oder das Verfahren (d) nach dem Verfahren (b) durchzuführen, wird das Reaktionslösungsmittel konzentriert oder mit einem geeigneten Lösungsmittel nach Bedarf ohne Extraktion substituiert, um in dem folgenden Verfahren eingesetzt zu werden. Zusätzlich kann eine Kristallisation durch das Verfahren (d) nach dem Verfahren (b) und nach dem Verfahren (c) durchgeführt werden, wobei ein N-Carbamat-geschützter β-Aminoepoxid-Kristall wiederum in Verfahren (d) erhalten wird.
  • Auf diese Weise können dieselben Verfahren, falls erforderlich, mehrmals durchgeführt werden.
  • Das Verfahren (c) wird nachstehend beschrieben.
  • N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid, welches das Diastereomer als Verunreinigung enthält und durch die allgemeine Formel (2) dargestellt ist, wird mit einer Säure behandelt, um das Diastereomer als Verunreinigung in Oxazolidin-2-on der allgemeinen Formel (3), falls erforderlich, umzuwandeln, welches dann in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittelgemisch abgetrennt und entfernt wird.
  • Wenn N-Carbamat-geschütztes β-Aminoepoxid der allgemeinen Formel (2), nämlich das (2R, 3S)-Epoxid oder das (2S, 3R)-Epoxid, mit einer Säure behandelt wird, wird das Diastereomere (2S, 3S)-Epoxid oder (2R, 3R)-Epoxid verhältnismäßig rasch in das Oxazolidin-2-on-Derivat der allgemeinen Formel (3) umgewandelt (vergleiche die unten beschriebenen Bezugsbeispiele 4 und 5). Weil die Reaktionsgeschwindigkeit des (2R, 3S)-Epoxids oder (2S, 3R)-Epoxids gering ist, kann das Diastereomer als Verunreinigung vorzugsweise durch Entfernen des Oxazolidin-2-on-Derivats aus dem System entfernt werden (Tetrahedron Letters, Vol. 35, Nr. 28, S. 4939–4942, 1994).
  • Als Säure ist beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, ein saures Ionenaustauscherharz (Ionenaustauscherharzsäurekatalysator), saures Aluminiumoxid (Aluminiumoxidsäurekatalysator), Säurezeolith (Zeolithsäurekatalysator) und saurer Kaolin bevorzugt; feste Säuren, die in Lösungsmitteln unlöslich sind, wie p-Toluolsulfonsäure, saures Ionenaustauscherharz, saures Zeolith und saurer Kaolin, sind bevorzugt. Feste Säuren, die . in Lösungsmitteln unlöslich sind und für die Reaktion geeignet sind, wie saure Ionenaustauscherharze, saures Aluminiumoxid, saures Zeolith und saurer Kaolin, werden auf einfache Weise entfernt, während Nebenprodukte, die durch die Reaktion des Epoxids mit den Säuren erzeugt werden, durch Filtration gleichzeitig entfernt werden können. Somit sind diese festen Säuren besonders bevorzugt.
  • Das Reaktionslösungsmittel umfasst Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1,2-Dimethylpropanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Diethylether, Benzol, Toluol, Hexan und Heptan, die einzeln oder im Gemisch eingesetzt werden; insbesondere sind nicht-protonische Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Toluol, Aceton und Acetonitril bevorzugt.
  • Die Menge der Säure variiert in Abhängigkeit von der Art der eingesetzten Säure ohne spezielle Einschränkung. Im Hinblick auf die Qualität (Reinheit) und die Ausbeute des gewünschten (2R, 3S)-Epoxids oder (2S, 3R)-Epoxids kann ein Fachmann die geeignete Menge in Experimenten bestimmen.
  • Wenn p-Toluolsulfonsäure eingesetzt wird, werden beispielsweise 1 bis 5 Äquivalente der Säure zu dem (2S, 3S)-Epoxid oder (2R, 3R)-Epoxid, das als Verunreinigung enthalten ist, vorzugsweise eingesetzt. Wenn stark saure Ionenaustauscherharze und saures Zeolith eingesetzt werden, werden zusätzlich 1 bis 200 Gew.-% der Säuren zu dem zu behandelnden (2R, 3S)-Epoxid oder (2S, 3R)-Epoxid gegeben.
  • Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Kombination der Säuren und Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur ist im Allgemeinen jedoch –10 bis 120°C, vorzugsweise 0 bis 100°C. Die Reaktionsdauer ist vorzugsweise etwa 10 Minuten bis 50 Stunden ohne besondere Einschränkung. Das gewünschte (2R, 3S)-Epoxid oder (2S, 3R)-Epoxid reagiert nur langsam mit einer solchen Säure und wird in Oxazolidin-2-on umgewandelt, sodass die Reaktion über eine mehr als erforderliche Dauer nicht bevorzugt ist. Genauso wie die Menge der einzusetzenden Säure kann die geeignete Reaktionsdauer von einem Fachmann in einem Experiment leicht bestimmt werden, indem die Konzentration des Diastereomers in der Reaktionslösung beobachtet wird und die Reaktionsdauer im Hinblick auf die gewünschte Qualität (Reinheit) und die Ausbeute der gewünschten Verbindung bestimmt wird.
  • Durch die vorstehend beschriebene Säurebehandlung wird das als Verunreinigung enthaltene Diastereomer vorzugsweise in ein Oxazolidin-2-on-Derivat umgewandelt.
  • Figure 00230001
  • Weil das Oxazolidin-2-on-Derivat in Wasser löslich ist, kann das Oxazolidin-2-on-Derivat durch Auflösen des Oxazolidin-2-on-Derivats in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittelgemisch leicht abgetrennt und entfernt werden. Das wässrige Lösungsmittelgemisch bedeutet ein Lösungsmittelgemisch aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser; das organische Lösungsmittel umfasst Methanol, Ethanol, 1- Propanol, 2-Propanol, Aceton, 2-Butanon, Acetonitril und Tetrahydrofuran.
  • Das Verfahren zum Abtrennen und Entfernen des Oxazolidin-2-on-Derivats in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittelgemisch umfasst die Extraktion oder Kristallisation, wobei das Verfahren jedoch nicht darauf beschränkt ist. Wenn das Verfahren (d) nach dem Verfahren (c) durchgeführt wird, wird die Kristallisation in einem wässrigen Lösungsmittelgemisch durchgeführt, sodass das Oxazolidin-2-on-Derivat in der Mutterlösung abgetrennt und entfernt wird. Deshalb ist es im Allgemeinen nicht erforderlich, dass Oxazolidin-2-on-Derivat durch Extraktion und dergleichen vor dem Verfahren (d) zu entfernen.
  • Die Extraktion wird im Folgenden beschrieben. Wasser ist als Lösungsmittel für das Auflösen des Oxazolidin-2-on-Derivats besonders bevorzugt.
  • Wenn Säuren, die in Lösungsmitteln nicht auflösbar sind, wie p-Toluolsulfonsäure, in dem Säurebehandlungsverfahren eingesetzt werden, werden beispielsweise wässrige basische Lösungen, wie Natriumhydrogencarbonat, falls erforderlich, unter Rühren nach einer bestimmten Reaktionsdauer zur Beendigung der Reaktion zugegeben.
  • Falls erforderlich, wird die organische Schicht dann eingedampft, sodass die organische Schicht durch ein Lösungsmittel für die Extraktion vorzugsweise ersetzt wird. Das Extraktionslösungsmittel umfasst Toluol, tert-Butylmethylether, Ethylacetat, Isopropylacetat und Dichlormethan. Im Hinblick auf die Abtrennungs- und Entfernungseffizienz des Oxazolidin-2-ons in die wässrige Phase ist Toluol besonders bevorzugt. Für die Extraktion werden unlösliche Bestandteile, die in der organischen Schicht oder in der wässrigen Phase nicht löslich sind, vorher abfiltriert. Nach der Extraktion wird die organische Schicht abgetrennt und vorzugsweise in Wasser weitergewaschen, um (4S, 5R)- oder (4R, 5S)-Oxazolidin-2-on effizient zu entfernen.
  • Wenn Säuren, die in Lösungsmitteln unlöslich sind, wie Ionenaustauscherharze oder saure Zeolithe, eingesetzt werden, können diese Säuren unter Filtration zur Beendigung der Reaktion entfernt werden. Falls erforderlich, wird das organische Lösungsmittel dann eingedampft, sodass das organische Lösungsmittel durch ein Lösungsmittel für die Extraktion vorzugsweise ersetzt wird. Das Extraktionslösungsmittel umfasst Toluol, tert-Butylmethylether, Ethylacetat, Isopropylacetat und Dichlormethan. Im Hinblick auf die Abtrennungs- und Entfernungseffizienz des Oxazolidin-2-ons in die wässrige Phase ist Toluol besonders bevorzugt. Dann werden Wasser oder wässrige Lösungsmittelgemische für die Extraktion zugegeben; dann werden unlösliche Bestandteile, die in der organischen Schicht oder in der wässrigen Schicht nicht löslich sind, vorher abfiltriert. Nach der Extraktion wird die wässrige Schicht abgetrennt und vorzugsweise in Wasser weitergewaschen, um (4S, 5R)- oder (4R, 5S)-Oxazolidin-2-on effizient zu entfernen.
  • Durch das vorstehend beschriebene Verfahren (c) kann das Diastereomer als Verunreinigung in hoher Effizienz entfernt werden. Nach dem Verfahren (a) zur vorherigen Entfernung des Diastereomers wird das (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxid, von dem das Diastereomer weitgehend entfernt worden ist, in dem Verfahren (c) erhalten. Durch die erfindungsgemäßen Verfahren (a) und (c) oder über das Verfahren (d) nach diesem Verfahren kann das (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxid mit einem Gehalt an Diastereomer als Verunreinigung von unter 3%, vorzugsweise unter 2% und stärker bevorzugt unter 1% erhalten werden. Das so erhaltene (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxid kann als Feststoff durch Eindampfen der organischen Schicht unter vermindertem Druck erhalten werden. Falls erforderlich, kann der erhaltene Feststoff mit Adsorptionsharzen und dergleichen weitergereinigt werden. In dem nachstehend beschriebenen Verfahren (d) kann der Kristall des (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxids in hoher Reinheit durch ein solches industriell vorteilhaftes Verfahren erhalten werden.
  • Das Verfahren (d) wird nachstehend beschrieben.
  • Durch die Kristallisation des (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxids in einem wässrigen Lösungsmittelgemisch kann der Kristall in hoher Reinheit erhalten werden.
  • Zunächst wird das wässrige Lösungsmittelgemisch zu dem (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxid gegeben. Das wässrige Lösungsmittelgemisch bedeutet ein Lösungsmittelgemisch aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser. Das organische Lösungsmittel umfasst Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Aceton, 2-Butanon, Acetonitril und Tetrahydrofuran. Besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Acetonitril und Aceton. Das Zusammensetzungsverhältnis von Wasser zu dem organischen Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, es ist jedoch vorzugsweise 5 bis 95%, stärker bevorzugt 25 bis 85% (ausgedrückt als Anteil des organischen Lösungsmittels in dem Lösungsmittelgemisch).
  • Das Volumen des einzusetzenden wässrigen Lösungsmittelgemisches ist nicht besonders eingeschränkt, es kann jedoch beispielsweise das Lösungsmittel in einem Volumen von 2 bis 20 ml zu 1 g des (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxids gegeben werden.
  • Durch das anschließende Kühlen des Gemisches wird das (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxid kristallisiert.
  • Die Temperatur für die Kristallisation ist vorzugsweise –40°C bis 25°C, besonders bevorzugt –20°C bis 10°C. Die Kristallisation wird dann unter Rühren oder durch Stehenlassen durchgeführt. Die Kristallisation wird jedoch vorzugsweise unter Rühren durchgeführt. Im Allgemeinen kristallisiert das (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxid selbst in dem wässrigen Lösungsmittelgemisch nicht leicht, welches ein vergleichsweise gutes Lösungsmittel für das Kristallisieren von (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxid im Vergleich zu anderen Lösungsmitteln ist. Die Kristallisation kann jedoch durch Zugeben eines Kristallkeims und Verwenden eines wässrigen Lösungsmittelgemisches leicht durchgeführt werden.
  • Um die Reinigungswirkung zu verstärken, wird, falls erforderlich, der erhaltene Kristall auf etwa 10°C bis etwa 40°C erwärmt, um den Kristall teilweise aufzulösen, und danach wird erneut auf –20°C bis 10°C für die Kristallisation abgekühlt. Der erhaltene Kristall wird vorzugsweise mit Wasser und dergleichen gewaschen. Das Verfahren (d) ermöglicht die effiziente Entfernung der hochpolaren Verunreinigung in die Mutterlösung. Somit kann hochreines (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxid erhalten werden.
  • Weil das Diastereomere (2S, 3S)- oder (2R, 3R)-Epoxid selbst durch die vorstehend beschriebene Kristallisation kaum entfernt wird, kann hochreines (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-Epoxid durch die Verfahren (a) und (b) oder durch das Verfahren (c) oder durch eine Kombination der Verfahren (a), (b) und (c) erhalten werden. Falls erforderlich, kann zusätzlich das Verfahren (d) in geeigneter Weise mehrmals durchgeführt werden.
  • Einige erfindungsgemäße Ausführungsformen werden in den folgenden Beispielen eingehend beschrieben. Es versteht sich von selbst, dass die Erfindung nicht auf die Beispiele beschränkt ist. Die Anteile der gewünschten Verbindungen und der Diastereomere, die in den Beispielen beschrieben sind, sind immer Molanteile.
  • Beispiele
  • Bezugsbeispiel 1
  • Herstellung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Lithiumaluminium-tri-tert-butoxyhydrid (999 mg) wurde zu entwässertem Diethylether (29,3 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Danach wurde eine Diethyletherlösung (10 ml) von (3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-4-phenyl-2-butanon (1,06 g) tropfenweise zu dem erhaltenen Gemisch gegeben und 2 Stunden und 20 Minuten bei 0°C gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine 5%ige Kaliumhydrogensulfatlösung gegeben, um die Reaktion abzubrechen, danach wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem Magnesiumsulfat entfernt worden war, wurde die erhaltene Ethylacetatlösung durch HPLC analysiert. Es wurde bestätigt, dass das Diastereomerengemisch von 3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan in einer Ausbeute von 95% erhalten wurde. Das Verhältnis der gewünschten (2R, 3S)-Verbindung und des Diastereomers (2S, 3S) war (2R, 3S) : (2S, 3S) = 84,7 : 15,3.
  • Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei rohes (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan (1,01 g) erhalten wurde.
  • Beispiel 1
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Zu dem rohen (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan, das in Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde [199,5 mg; (2R, 3S) : (2S, 3R) = 84,7 : 15,3)] wurde n-Heptan (4 ml) zur Herstellung einer Aufschlämmung gegeben, die dann 1 Stunde bei 55°C gerührt wurde. Die Aufschlämmungslösung wurde unter Erwärmen bei 55°C filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen. Aus der erhaltenen Mutterlösung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde bei 40°C unter vermindertem Druck weitergetrocknet, wobei der Kristall von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan erhalten wurde [die Gesamtausbeute von (2R, 3S) und (2S, 3R) war 148,4 mg (85,2%)]. Der getrocknete Kristall wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S) :(2S, 3S) = 97, 7 : 2, 3.
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm: 1,38 (s, 9H), 2,91 (dd, J = 8,1, 13,2 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 7,1, 13,2 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,70–3,77 (m, 1H), 3,79–3,89 (m, 1H), 4,88 (bd, 1H), 7,19–7, 35 (m, 5H) Massenspektrum m/e: 322 (M+Na+)
  • Beispiel 2
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Zu dem rohen (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [199,7 mg; (2R, 3S) : (2S, 3S) = 84,7 : 15,3], erhalten in Bezugsbeispiel 1, wurde n-Hexan (4 ml) zur Herstellung einer Aufschlämmung gegeben, die dann bei 55°C 1 Stunde gerührt wurde. Die Aufschlämmungslösung wurde unter Erwärmen bei 55°C filtriert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen. Aus der erhaltenen Mutterlösung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde bei 40°C unter vermindertem Druck weitergetrocknet, wobei der Kristall von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan erhalten wurde [Gesamtausbeute von (2R, 3S) und (2S, 3S): 145,0 mg (76,1)]. Der getrocknete Kristall wurde mit HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 96,0 : 4,0.
  • Beispiel 3
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Zu dem rohen (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [161,18 mg; (2R, 3S) : (2S, 3S) = 84,7 : 15,3], erhalten in Bezugsbeispiel 1, wurde Cyclohexan (3,2 ml) zur Herstellung einer Aufschlämmung gegeben, die dann 1 Stunde bei 50°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde, und danach wurde 1 Stunde gerührt. Die Aufschlämmungslösung wurde filtriert, wobei unlösliche Bestandteile entfernt wurden. Aus der erhaltenen Mutterlösung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde bei 40°C unter vermindertem Druck weitergetrocknet, wobei der Kristall von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan erhalten wurde [Gesamtmenge von (2R, 3S) und (2S, 3S): 112,6 mg; Gesamtausbeute von 77,2%]. Der getrocknete Kristall wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 96,7 : 3,3.
  • Beispiel 4
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Zu dem rohen (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [200,6 mg; (2R, 3S) : (2S, 3S) = 84,7 15,3] erhalten in Bezugsbeispiel 1, wurde Methylcyclohexan (4 ml) zur Herstellung einer Aufschlämmung gegeben, die dann 1 Stunde bei 55°C gerührt wurde. Die Aufschlämmungslösung wurde unter Erwärmen auf 55°C filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen. Aus der erhaltenen Mutterlösung wurde das Lö sungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei der Kristall von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan erhalten wurde [Gesamtausbeute von (2R, 3S) und (2S, 3S): 155,0 mg (88,9)]. Der getrocknete Kristall wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S) (2S, 3S) = 96,3 : 3,7.
  • Bezugsbeispiel 2
  • Reinigung von (2S, 3R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Zu entwässertem Diethylether (12,6 ml) wurde Lithiumaluminium-tri-tert-butoxyhydrid (457 mg) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf –20°C gekühlt, anschließend wurde tropfenweise eine Diethyletherlösung (5,3 ml) von (3R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-4-phenyl-2-butanon (500 mg) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei –20°C 6 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine wässrige 5%ige Kaliumhydrogensulfatlösung gegeben, um die Reaktion abzubrechen, und dann wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen von Magnesiumsulfat wurde die erhaltene Ethylacetatlösung durch HPLC analysiert. Es wurde bestätigt, dass das Diastereomerengemisch von 3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutanon in 90% Ausbeute erhalten wurde. Das Verhältnis der gewünschten (2S, 3R) zu dem Isomer (2R, 3R) war (2S, 3R) : (2R, 3R) = 76, 9 : 23, 1.
  • Das Lösungsmittel wurde aus der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei rohes (2S, 3R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan (0,502 g) als Feststoff für die Verwendung als Ausgangsmaterial im nachstehenden Beispiel 5 erhalten wurde.
  • Beispiel 5
  • Reinigung von (2S, 3R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Zu dem rohen (2S, 3R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [502 mg; (2S, 3R) : (2R, 3R) = 76,9 : 23,1], erhalten in Bezugsbeispiel 2, wurde n-Hexan (10 ml) unter Herstellung einer Aufschlämmung gegeben, und die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 55°C gerührt. Die Aufschlämmung wurde unter Erwärmen bei 55°C filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen. Aus der erhaltenen Mutterlösung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, und dann wurde unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet, wobei (2S, 3R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutanon als Kristall erhalten wurde [Ausbeute an (2S, 3R) : 375,5 mg (94,3%)]. Der erhaltene getrocknete Kristall wurde durch HPLC analysiert. (2S, 3R) : (2R, 3R) = 97,7 : 2,8.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan (100 mg) und Kaliumcarbonat (91,5 mg) wurden zu Methanol (2,0 ml) gegeben und 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine wässrige 10%ige Citronensäurelösung (0,204 ml) und Wasser (0,408 ml) wurden zu dem erhaltenen Gemisch gegeben, aus dem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Zu dem Rückstand wurden Wasser (1 ml) und Ethylacetat (1 ml) für die Extraktion gegeben; die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan erhalten wurde [Ausbeute an (2R, 3S) : 81,4 mg (93,5)].
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm: 1,38 (s, 9H), 2,59 (bs, 1H), 2,69 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,83–3,04 (m, 3H), 4,12 (bs, 1H), 4,48 (bs, 1H), 7,17–7,37 (m, 5H) Massenspektrum m/e: 286 (M+Na+)
  • Beispiel 7
  • Herstellung eines Kristalls von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 300 mg; (2S, 3S)-Gehalt von 6,67 mg], erhalten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, wurden Ethanol (3,40 ml), Wasser (0,109 ml) und Kaliumcarbonat (755 mg) gegeben und 5 Stunden bei Umgebungstemperatur und 1 Stunde bei 30°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 5°C wurde eine wässrige 17,5%ige Citronensäurelösung (3,99 g) zugegeben. Nach der Phasenabtrennung bei 0°C wurde die Ethanolschicht auf –10°C gekühlt, und danach wurde der Kristallkeim zugegeben und es wurde über Nacht gerührt, um (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan zu kristallisieren. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert, wobei (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan erhalten wurde. [(2R, 3S)-Ausbeute: 191 mg (71,6%)]. Der getrocknete Kristall wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 96,8 : 3,2.
  • Beispiel 8
  • Herstellung eines Kristalls von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Aceton (0,8 ml) und eine wässrige 2,5 mol/l-Natriumhydroxidlösung (0,2 ml) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 97,8 mg; (2S, 3S)-Gehalt von 2,2 mg], erhalten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, gegeben und 2 Stunden und 50 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde in Phasen getrennt. Zu der erhaltenen Acetonschicht wurde Wasser (1,18 ml) gegeben, das dann auf –10°C gekühlt wurde, und danach wurde ein Kristallkeim zugegeben und über Nacht gerührt, wobei (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan kristallisiert wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert, wobei der Kristall von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan erhalten wurde [(2R, 3S)-Ausbeute: 64,2 mg (75%)]. Der getrocknete Kristall wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 97,9 : 2,1.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • 2-Propanol (342 ml) und eine wässrige 2,5 mol/l-Natriumhydroxidlösung (85,8 ml) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 40,6 g; (2S, 3S)-Gehalt von 1,66 g], erhalten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, gegeben und 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Eine wässrige 13,8%ige Citronensäurelösung (99,5 g) wurde zu dem erhaltenen Gemisch gegeben, und dann wurde 2-Propanol unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Toluol (342 ml) für die Extraktion gegeben; und die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan (37,2 g ) erhalten wurde [Gesamtausbeute von (2R, 3S) und (2S, 3S) : 98,3%], welches dann durch HPLC analysiert wurde. (2R, 3S) : (2S, 3R) = 96, 1 : 3,9.
  • Beispiel 10
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Toluol (5,4 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (25,9 mg) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 443,3 mg; (2S, 3S)-Gehalt von 11,9 mg], erhalten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 9, gegeben und 2 Stunden bei 18°C gerührt. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um die Reaktion abzubrechen, und dann wurde die organische Schicht durch eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 99,6 : 0,4; zusätzlich war die Ausbeute an (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan 77,5%.
  • Ein Teil des Filtrats [enthaltend 229,4 mg (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan] wurde konzentriert und dann auf einer Säule, die mit einem synthetischen Adsorptionsharz CHP20P (29 ml; Mitsubishi Chemical) gepackt war, getrennt und gereinigt. Die erhaltene Fraktion wurde konzentriert und in n-Heptan extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert, wobei (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan als Feststoff erhalten wurde [(2R, 3S)-Ausbeute: 198 mg (86,5%)]. Der Feststoff wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 99,6 : 0,4.
  • Beispiel 11
  • Säurebehandlung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan, erhalten in Beispiel 9 [(2R, 3S)-Gehalt von 35,7 g; (2S, 3S)-Gehalt von 1,45 g] wurden Dichlormethan (416 ml) und Amberlyst® (Aldrich; 15 Ionenaustauscherharz; 25,0 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden und 50 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Amberlyst® wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Toluol (200 ml) und Wasser (200 ml) wurden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, wobei unlösliche Materialien unter Filtration entfernt wurden. Das Filtrat wurde einer Phasentrennung unterworfen, und dann wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Aus der erhaltenen Schicht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Außerdem wurde n-Heptan (20 ml) zu dem Rückstand gegeben, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan erhalten wurde [(2R, 3S)-Ausbeute: 23,4 g (66%)]. Die HPLC-Ausbeute zeigte (2R, 3S) : (2S, 3S) = 99,2 : 0,8.
  • Beispiel 12
  • Säurebehandlung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan, erhalten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 9 [(2R, 3S)-Gehalt von 92,8 mg; (2S, 3S)-Gehalt von 2,2 mg], wurden Toluol (2 ml) und Amberlyst® (Aldrich; 15 Ionenaustauscherharz; 28,9 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 29 Stunden bei 40°C gerührt, und danach wurde Amberlyst® (29,5 mg) zugegeben und es wurde 19 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 99,5 : 0,5. Die Ausbeute an (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan war 81,3%.
  • Beispiel 13
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Dichlormethan (0,6 ml) und Zeolith (Zeolyst International; Zeolyst® CBV90A; 71 mg) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonyl amino-1,2-epoxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 20,7 mg; (2S, 3S)-Gehalt von 0,7 mg], erhalten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 9, gegeben und 6,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 99,6 : 0,4; zusätzlich war die Ausbeute an (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan 80,9%.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von Kristallen von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Methanol (30,5 ml) und Wasser (20,5 ml) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 11,1 g; (2S, 3S)-Gehalt von 75,5 mg; (2R, 3S)-Reinheit = 95,3%; HPLC-Flächenverhältnis], erhalten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 11, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf –10°C gekühlt, und dann wurde ein Kristallkeim zugegeben und es wurde über Nacht gerührt, um (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan zu kristallisieren. Nach der Zugabe von Methanol (17,3 ml) bei –10°C wurde die Temperatur auf 0°C erhöht und es wurde eine Stunde gerührt, und danach wurde erneut auf –10°C gekühlt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und mit 70% Methanol (5 ml) bei –10°C gewaschen, wobei (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan in Kristallform erhalten wurde (6,78 g) [Gesamtausbeute von (2R, 3S) und (2S, 3S) war 61,1%]. Die HPLC-Analyse zeigte (2R, 3S) : (2S, 3S) = 99,5 : 0,5. Außerdem war die Reinheit 98,0% (HPLC-Flächenverhältnis).
  • Beispiel 15
  • Herstellung von Kristallen von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Methanol (7,7 ml) und Wasser (5,1 ml) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 2, 94 g; (2S, 3S)-Gehalt von 14, 8 mg; (2R, 3S)-Reinheit = 98,0; HPLC-Flächenverhältnis], erhalten in Beispiel 14, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf –10°C gekühlt, und danach wurde ein Kristallkeim zugegeben und gerührt, um (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan zu kristallisieren. Die Temperatur wurde auf Umgebungstemperatur erhöht, und danach wurde Methanol (6,4 ml) und Wasser (0,9 ml) zugegeben, und es wurde weitere 15 Minuten gerührt; und das erhaltene Gemisch wurde erneut auf –10°C gekühlt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und mit 70% Methanol (6 ml) bei –10°C gewaschen, wobei (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan in Kristallform erhalten wurde (2,03 g) [Gesamtausbeute von (2R, 3S) und (2S, 3S) war 67,2%]. Die HPLC-Ausbeute zeigte (2R, 3S) :(2S, 3S) = 99,6 : 0,4. Zusätzlich war die Reinheit 99,3% (HPLC-Flächenverhältnis).
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm: 1,38 (s, 9H), 2,59 (bs, 1H), 2,69 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,83–3,04 (m, 3H), 4,12 (bs, 1H), 4,48 (bs, 1H), 7,17–7,37 (m, 5H) Massenspektrum m/e: 286 (M+Na+) [α]D 20 = –15,2° (c = 1,0, MeOH) Schmelzpunkt: 46 bis 47°C
  • Bezugsbeispiel 3
  • Herstellung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Lithiumaluminium-tri-tert-butoxyhydrid (28,2 g) wurde zu entwässertem Diethylether (600 ml) in einer Argonatmosphäre gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf 0°C gekühlt, und da nach wurde (3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-4-phenyl-2-butanon (30,0 g) zugegeben und 2,5 Stunden bei 0°C zu der Reaktionslösung wurde eine wässrige 1N Chlorwasserstoffsäurelösung (222 ml) gegeben, um die Reaktion abzubrechen; die organische Schicht wurde mit einer wässrigen 1N Chlorwasserstoffsäurelösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen; und die erhaltene organische Schicht wurde durch HPLC analysiert. Es wurde bestätigt, dass das Diastereomerengemisch von 3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan in einer Ausbeute von 92,0% erhalten wurde. Das Verhältnis der gewünschten (2R, 3S)-Verbindung zu dem Diastereomer (2S, 3S) war (2R, 3S) : (2S, 3S) = 87,4 : 12,6.
  • Das Lösungsmittel wurde aus der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei rohes (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan erhalten wurde (33,2 g).
  • Beispiel 16
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan und Herstellung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • 2-Propanol (62,1 ml) und Wasser (20,7 ml) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan (33,2 g) [(2R, 3S) : (2S, 3S) = 87,4 : 12,6], erhalten in Bezugsbeispiel 3, gegeben und 1 Stunde bei 70°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde über 10 Stunden auf 20°C gekühlt. Unlösliche Bestandteile, die beim Abkühlen erzeugt wurden, wurden durch Filtration bei 20°C entfernt. 2-Propanol (14,3 ml) und eine wässrige 3,26 mol/l-Natriumhydroxidlösung (42,3 ml) wurden zu der erhaltenen Mutterlösung gegeben, und dann wurde 2 Stunden bei 4°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch HPLC analysiert. Die gewünschte (2R, 3S)-Verbindung machte 93,9% aus (HPLC-Flächenverhältnis). Nachdem die Reaktion durch Zuga be einer wässrigen 1,06%igen Citronensäurelösung abgebrochen worden war, wurde Wasser (73,2 ml) zugegeben. Nach dem Abkühlen von 27°C auf –10°C während 2,5 Stunden ermöglichte die Zugabe eines Kristallkeims und das Rühren über Nacht die Kristallisation von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan. Durch Filtration der erhaltenen Aufschlämmung wurden Kristalle (20,4 g) von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan erhalten [Ausbeute von (2R, 3S) : 85,0%]. Der getrocknete Kristall wurde dann durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 97,9 : 2,1. Zusätzlich war die Reinheit von (2R, 3S) 96,4% (HPLC-Flächenverhältnis).
  • Beispiel 17
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • 2-Propanol (8,1 ml) und Wasser (2,7 ml) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 3,05 g; (2S, 3S)-Gehalt von 0,55 g; (2R, 3S) (2S, 3S) = 84,7 : 15,3], erhalten auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3, zur Herstellung einer Aufschlämmung gegeben und dann 1 Stunde bei 60°C gerührt, und dann wurde während 1,3 Stunden auf 24°C gekühlt. Die Aufschlämmung wurde bei 24°C filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen. Die erhaltene Mutterlösung wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan (2,8 g) wurde in einer Ausbeute von 91,3% erhalten. (2R, 3S) (2S, 3S) = 97,1 : 2,9. Die Reinheit von (2R, 3S) war 94,4% (HPLC-Flächenverhältnis).
  • Beispiel 18
  • Herstellung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • 2-Propanol (12,9 ml) und eine wässrige 6,08 mol/l-Natriumhydroxidlösung (2,94 g) wurden zu einer Lösung, die (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan enthielt, erhalten in Beispiel 17 [(2R, 3S)-Gehalt von 2,79 g; (2S, 3S)-Gehalt von 83,9 mg] gegeben und 15 Stunden bei 4°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde durch HPLC analysiert, welche zeigt, dass die gewünschte (2R, 3S)-Verbindung 94,0% ausmachte (HPLC-Flächenverhältnis). Nachdem die Reaktion durch die Zugabe einer wässrigen 4,4%igen Citronensäurelösung (20,9 g) abgebrochen worden war, wurde die Reaktionslösung während 2,3 Stunden von 25°C auf –10°C gekühlt; dann wurde ein Kristallkeim zugegeben, und dann wurde Wasser (19,2 ml) zugegeben und über Nacht gerührt, um (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan zu kristallisieren. Durch Filtration der erhaltenen Aufschlämmung wurden Kristalle des gewünschten (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan erhalten [(2R, 3S)-Ausbeute: 2,4 g (96,2%)]. Der getrocknete Kristall wurde dann mit HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 97,9 : 2,1. Die Reinheit von (2R, 3S) war 95,4% (HPLC-Flächenverhältnis).
  • Beispiel 19
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Aceton (4,68 ml) und Wasser (1,56 ml) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 1,33 g; (2S, 3S)-Gehalt von 0,34 g], erhalten auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3, unter Bildung einer Aufschlämmung gegeben, die dann 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die Aufschlämmung wurde bei Umgebungstemperatur filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen. Die erhaltene Mutterlösung wurde durch HPLC analysiert. Die Ausbeute von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1- chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan war 74,5% (0,99 g). (2R, 3S) : (2S, 3S) = 96,6 : 3,4.
  • Beispiel 20
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan und Herstellung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • 2-Propanol (25,3 ml) und Wasser (8,5 ml) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 11,28 g; (2S, 3S)-Gehalt von 1,55 g], erhalten auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3, unter Herstellung einer Aufschlämmung gegeben, und danach wurde Kaliumchlorid (329 mg) bei 70°C zugegeben, und dann wurde 15 Stunden gerührt und während 2,5 Stunden auf 20°C gekühlt. Die Aufschlämmung wurde bei 20°C filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen. 2-Propanol (58,7 ml) und Wasser (3,2 ml) wurden zu der erhaltenen Mutterlösung gegeben, und danach wurde bei 4°C gekühlt, und es wurde eine wässrige 4 mol/l-Natriumhydroxidlösung (14,1 ml) zugegeben und es wurde 2,5 Stunden bei 4°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch HPLC analysiert. Die gewünschte (2R, 3S)-Verbindung machte 93,6% aus (HPLC-Flächenverhältnis). Die Reaktion wurde durch Zugabe einer wässrigen 0,85%igen Citronensäurelösung (142 g) abgebrochen. Nach dem Abkühlen von 27°C auf –10°C während 2,5 Stunden ermöglichte die Zugabe eines Kristallkeims und das Rühren über Nacht die Kristallisation von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert; zu dem erhaltenen Kristall wurde Wasser (56,4 ml) unter Herstellung einer Aufschlämmung gegeben, und danach wurde 1 Stunde bei 20°C gerührt; die Aufschlämmung wurde filtriert und getrocknet, wobei Kristalle von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan erhalten wurden [(2R, 3S)-Ausbeute von 7,94 g (80,2%)]. Die getrockneten Kristalle wurden durch HPLC analysiert. (2R, 3S) :(2S, 3S) = 98,1 : 1,9. Die Reinheit von (2R, 3S) war 97,6% (HPLC-Flächenverhältnis).
  • Beispiel 21
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Acetonitril (48,5 ml) und Zeolith (Zeolyst International; Zeolyst® CBV600; 4,05 g) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 7,94 g; (2S, 3S)-Gehalt von 154 mg], erhalten in Beispiel 20, gegeben und 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch HPLC analysiert. Die gewünschte (2R, 3S)-Verbindung machte 87,0% aus (HPLC-Flächenverhältnis). Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert; zu der erhaltenen Mutterlösung wurde Wasser (161 ml) gegeben, und das Gemisch wurde während 5 Stunden von 25°C auf –5°C gekühlt. Die Zugabe eines Kristallkeims und das Rühren über Nacht ermöglichte die Kristallisation von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan. Die Aufschlämmung wurde filtriert und getrocknet, wobei Kristalle von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan erhalten wurden [(2R, 3S)-Ausbeute: 5,56 g (68,7%)]. Die getrockneten Kristalle wurden durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 99,5 : 0,5; die Reinheit von (2R, 3S) war 97,5 (HPLC-Flächenverhältnis).
  • Bezugsbeispiel 4
  • Herstellung von (4S, 5R)-5-Hydroxymethyl-4-phenylmethyloxazolidin-2-on
  • Ethanol (27,5 ml) wurde zu (2S, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan (2,75 g) gegeben, und danach wurde eine wässrige 6,8%ige Citronensäurelösung (29,5 g) zugegeben, und es wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Ab kühlen auf Umgebungstemperatur wurde Ethanol unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde unter Einsatz von Ethylacetat extrahiert, danach wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Außerdem wurde ein Lösungsmittelgemisch von Hexan (2,5 ml) und Ethylacetat (2,5 ml) zugegeben, wobei Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden filtriert, und dann wurden die Kristalle unter Einsatz eines Lösungsmittelgemisches von Hexan/Ethylacetat (1/1) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden getrocknet, wobei das gewünschte (4S, 5R)-5-Hydroxymethyl-4-phenylmethyloxazolidin-2-on (1,79 g) in 80% Ausbeute erhalten wurde.
    • 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 2,73–2,86 (m, 2H), 3,20 (dt, 1H, J = 12,3, 5,1 Hz), 3,30–3,41 (m, 1H), 3,80 (ddd, 1H, J = 5,7, 5,7, 5,7 Hz), 4,13–4,18 (ddd, 1H, J = 5,7, 5,7, 5,7 Hz), 5,01 (dd, 1H, J = 5,7, 5,7 Hz), 7,17–7,37 (m, 5H) 13C-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm : 40,4, 54,1, 61,9, 80,5, 126,7, 128,5, 129,7, 136,6, 158,1 Massenspektrum m/e: 208 (M+Na+) [α]D 20 = –47,2° (c = 1,0, MeOH)
  • Bezugsbeispiel 5
  • Herstellung von (4S, 5R)-5-Hydroxymethyl-4-phenylmethylthiooxazolidin-2-on
  • Toluol (2,24 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (81 mg) wurden zu (2S, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan (112 mg) gegeben, und dann wurde eine Stunde bei 40°C gerührt. Nachdem die Reaktion durch die Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung abgebrochen worden war, wurde das Produkt unter Einsatz von Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde durch HPLC analy siert. Es wurde bestätigt, dass (4S, 5R)-5-Hydroxymethyl-4-phenylmethyloxazolidin-2-on (88,1 mg) quantitativ erhalten wurde.
  • Beispiel 22
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Toluol (5,0 ml) wurde zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 0,818 g; (2S, 3S)-Gehalt von 0,162 g] [(2R, 3S) : (2S, 3S) = 83,4 : 16,6], erhalten auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3, unter Herstellung einer Aufschlämmung gegeben, die dann 0,5 Stunden bei 70°C gerührt und dann während 10 Stunden auf 10°C abgekühlt wurde. Die Aufschlämmung wurde bei 10°C filtriert, um unlösliche Gegenstände zu entfernen. Die erhaltene Mutterlösung wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan (0,745 g) wurde in einer Ausbeute von 91,1% erhalten. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 98,8 : 1,2.
  • Beispiel 23
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Chlorbenzol (14,0 ml) wurde zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 1,59 g; (2S, 3S)-Gehalt von 0,22 g] [(2R, 3S) : (2S, 3S) = 88,0 : 12,0], erhalten durch dasselbe Verfahren wie in Bezugsbeispiel 3, unter Bildung einer Aufschlämmung gegeben, die dann 0,5 Stunden bei 70°C gerührt und dann während 10 Stunden auf 10°C abgekühlt wurde. Die Aufschlämmung wurde bei 10°C filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen. Die erhaltene Mutterlösung wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan (1,15 g) wurde in einer Ausbeute von 94,9% erhalten. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 98,4 : 1,6.
  • Beispiel 24
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Xylol (ein Gemisch von 10% o-Xylol, 70% m-Xylol, 10% p-Xylol, 10% Ethylbenzol) (14,0 ml) wurde zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 1,59 g; (2S, 3S)-Gehalt von 0,22 g] [(2R, 3S) : (2S, 3S) = 88,0 : 12,0], erhalten durch dasselbe Verfahren wie in Bezugsbeispiel 3, unter Bildung einer Aufschlämmung gegeben, die dann 0,5 Stunden bei 70°C gerührt und dann während 10 Stunden auf 10°C abgekühlt wurde. Die Aufschlämmung wurde bei 10°C filtriert, um unlösliche Materialien abzutrennen. Die erhaltene Mutterlösung wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan (1,33 g) wurde in einer Ausbeute von 83,5% erhalten. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 98,7 : 1,3.
  • Beispiel 25
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan
  • Benzol (14,0 ml) wurde zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan [(2R, 3S)-Gehalt von 1,59 g; (2S, 3S)-Gehalt von 0,22 g] [(2R, 3S) (2S, 3S) = 88,0 : 12,0], erhalten durch dasselbe Verfahren wie in Bezugsbeispiel 3, unter Bildung einer Aufschlämmung gegeben, die dann 0,5 Stunden bei 70°C gerührt und während 10 Stunden auf 10°C gekühlt wurde. Die Aufschlämmung wurde bei 10°C filtriert, um unlösliche Materialien abzutrennen. Die erhaltene Mutterlösung wurde durch HPLC analysiert. (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1- chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan (1,43 g) wurde in einer Ausbeute von 89,9% erhalten. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 97,0 : 3,0.
  • Beispiel 26
  • Herstellung von Kristallen von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Die Lösung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan ((2R, 3S)-Gehalt von 5,99 g; (2S, 3S)-Gehalt von 80 mg), erhalten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 22, wurde konzentriert, und dann wurden 2-Propanol (30,8 ml) und Wasser (10,3 ml) zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Nach dem Abkühlen auf 4°C wurde 4 mol/l-Natriumhydroxidlösung (7,7 ml) zugegeben, und danach wurde 70 Minuten bei 4°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch HPLC analysiert. Die gewünschte (2R, 3S)-Verbindung machte 97,1% aus (HPLC-Flächenverhältnis). Nachdem die Reaktion durch Zugabe einer wässrigen 1,5%igen Citronensäurelösung abgebrochen worden war, wurde das erhaltene Gemisch auf –3°C gekühlt, und dann wurde ein Kristallkeim zugegeben, und es wurde 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde während 1 Stunde auf –10°C gekühlt und 2 Stunden gerührt, um (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan zu kristallisieren. Nach Filtration der erhaltenen Aufschlämmung wurde Wasser (61,6 ml) zu dem erhaltenen Kristall für die Herstellung einer Aufschlämmung gegeben, und dann wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, um die Aufschlämmung zu filtrieren. Die erhaltenen Kristalle wurden getrocknet, um die gewünschten Kristalle von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan zu erhalten (Ausbeute von (2R, 3S): 4,92 g (93,5%). Die trockenen Kristalle wurden durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 97,9 2,1. Die Reinheit von (2R, 3S) war 98,3% (HPLC-Flächenverhältnis).
  • Beispiel 27
  • Reinigung von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan
  • Acetonitril (15 ml) und Zeolith (Zeolyst International; Zeolyst® CBV400; 2,50 g) wurden zu (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan {(2R, 3S)-Gehalt von 2,46 g; (2S, 3S)-Gehalt von 37,5 mg}, erhalten in Beispiel 26, gegeben und es wurde 5,5 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch HPLC analysiert. Die gewünschte (2R, 3S)-Verbindung machte 78,7% aus (HPLC-Flächenverhältnis). Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert, und dann wurde Celite mit Acetonitril gewaschen. Die erhaltene Mutterlösung wurde konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Acetonitril (11,5 ml) und Wasser (38,5 ml) wurden zu dem Öl gegeben, und das Gemisch wurde von Umgebungstemperatur auf –5°C während 4 Stunden gekühlt. Der Kristallkeim wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, wobei (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan kristallisiert wurde. Die Aufschlämmung wurde filtriert; zu den erhaltenen Kristallen wurde Wasser (25 ml) gegeben, wobei erneut eine Aufschlämmung gebildet wurde, danach wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten gerührt; die Aufschlämmung wurde filtriert und getrocknet, wobei Kristalle von (2R, 3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1,2-epoxy-4-phenylbutan erhalten wurden {(2R, 3S)-Ausbeute: 1,56 g (63,2%). Die getrockneten Kristalle wurden durch HPLC analysiert. (2R, 3S) : (2S, 3S) = 99,7 : 0,3; die Reinheit von (2R, 3S) war 98,8% (HPLC-Flächenverhältnis).
  • Zusammenfassend gesagt können, wie vorstehend beschrieben, erfindungsgemäße Ausführungsformen die Herstellung von (2S, 3R)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoepoxid oder (2R, 3S)- oder (2S, 3R)-N-Carbamat-geschütztem β-Aminoalkohol durch ein effizientes und industriell vorteilhaftes Verfahren erleichtern.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung eines N-Carbamat-geschützten β-Aminoepoxid-Kristalls, welches den folgenden Schritt (d) umfasst: (d) einen Schritt des Kristallisierens des durch die allgemeine Formel (2) dargestellten N-Carbamat-geschützten β-Aminoepoxids in einem gemischten Lösungsmittel, welches ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und Wasser umfasst:
    Figure 00490001
    [wobei R in der Formel eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder Fluorenylmethylgruppe darstellt; A eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome in diesen Kohlenstoffgerüsten enthält, darstellt; * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt; und die sterische Konfiguration an den 2- und 3-Positionen (2R, 3S) oder (2S, 3R) ist].
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das gemischte Lösungsmittel aus Schritt (d) ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel ist, das aus Aceton, Methanol, Ethanol, 2-Propanol und Acetonitril ausgewählt ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines N-Carbamat-geschützten β-Aminoepoxid-Kristalls, welches weiterhin den folgenden Schritt (c) vor Schritt (d) umfaßt: (c) einen Schritt der Behandlung des N-Carbamat-geschützten β-Aminoepoxids, welches zumindest das Diastereomer als eine Verunreinigung enthält und durch die allgemeine Formel (2) dargestellt wird, mit einer Säure, wodurch das Diastereomer als Verunreinigung in das durch die allgemeine Formel (3) dargestellte Oxazolidin-2-on-Derivat umgewandelt wird:
    Figure 00500001
    [wobei R in der Formel eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder Fluorenylmethylgruppe darstellt; A eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome in diesen Kohlenstoffgerüsten enthält, darstellt; * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt; und die sterische Konfiguration an den 2- und 3-Positionen (2R, 3S) oder (2S, 3R) ist]
    Figure 00500002
    [wobei A und * in der Formel die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben aufweisen, und die sterische Konfiguration an den 4- und 5-Positionen (4S, 5R) oder (4R, 5S) ist], und, wenn notwendig, Abtrennen und Entfernen des erhaltenen Oxazolidin-2-on-Derivats in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittelgemisch.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin bei Schritt (c) die Säure eine feste Säure ist, die in Lösungsmitteln unlöslich ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines N-Carbamat-geschützten β-Aminoepoxid-Kristalls, worin die Schritte (a) und (b) dem Schritt (d) vorausgehen: (a) ein Schritt zur Herstellung eines N-Carbamat-geschützten β-Aminoalkohols, umfassend das Lösen eines N-Carbamat-geschützten β-Aminoalkohols, der zumindest das Diastereomer als eine Verunreinigung enthält und durch die allgemeine Formel (1) dargestellt wird, in einem Lösungsmittel, das mindestens eines oder mehrere enthält, ausgewählt aus einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, einem Arylhalogenidlösungsmittel, gesättigten Kohlenwasserstofflösungsmitteln und gemischten Lösungsmitteln, welche ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und Wasser umfassen, um unlösliche Bestandteile zu entfernen:
    Figure 00510001
    [wobei R in der Formel eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder Fluorenylmethylgruppe darstellt; A eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome in diesen Kohlenstoffgerüsten enthält, darstellt; X ein Halogenatom darstellt, * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt; und die sterische Konfiguration an den 2- und 3-Positionen (2R, 3S) oder (2S, 3R) ist]; und (b) ein Schritt der Behandlung des durch die allgemeine Formel (1) dargestellten N-Carbamat-geschützten β-Aminoalkohols mit einer Base, wodurch der N-Carbamat-geschützte β-Aminoalkohol in das durch die allgemeine Formel (2) dargestellte N-Carbamat-geschützte β-Aminoepoxid umgewandelt wird:
    Figure 00520001
    [wobei R, A und * in der Formel die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben aufweisen; und d die sterische Konfiguration an den 2- und 3-Positionen (2R, 3S) oder (2S, 3R) ist].
  6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, worin die in Anspruch 5 angegebenen Schritte (a) und (b) den Schritten (c) und (d) vorausgehen.
  7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, worin das aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel bei Schritt a) minde stens eines oder mehrere umfasst, ausgewählt aus Toluol, Xylol und Benzol; das Arylhalogenidlösungsmittel mindestens eines oder mehrere umfasst, ausgewählt aus Chlorbenzol und Brombenzol; das gesättigte Kohlenwasserstofflösungsmittel mindestens eines oder mehrere umfasst, ausgewählt aus n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan und Methylcyclohexan; und das gemischte Lösungsmittel Wasser und ein organisches Lösungsmittel umfasst, welches aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Aceton, 2-Butanon, Acetonitril und Tetrahydrofuran ausgewählt ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, worin bei Schritt (a) das aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel mindestens eines oder mehrere umfasst, ausgewählt aus Toluol und Xylol; das Arylhalogenidlösungsmittel Chlorbenzol ist; das gesättigte Kohlenwasserstofflösungsmittel n-Heptan ist; und das gemischte Lösungsmittel Wasser und ein organisches Lösungsmittel umfasst, das aus Methanol, Ethanol und 2-Propanol ausgewählt ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das Lösungsmittel bei Schritt (a) Toluol, Xylol oder ein gemischtes Lösungsmittel aus 2-Propanol und Wasser ist.
  10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A eine Benzylgruppe ist.
  11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R eine tert-Butylgruppe ist.
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