CN102766074B

CN102766074B - 抗艾滋病药物中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102766074B
Application number: CN201210278217.XA
Authority: CN
Inventors: 吕恒佳; 李雪峰; 刘苏友; 周宏勤; 蒋达元; 朱中华; 汪家永
Original assignee: JIANGXI DONGBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Jiangxi Boteng Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2012-08-07
Filing date: 2012-08-07
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2032-08-07
Also published as: CN102766074A

Abstract

本发明公开了一种抗艾滋病药物中间体的制备方法，具体涉及到化合物(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷的合成以及两个化合物的分离提纯方法，具体为：以(3S)-1-氯-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基-2-丁酮为原料，加入相对于原料重量5%～40%的还原剂和相对于原料重量10%～40%的添加剂，并加入溶剂a在0℃～65℃下还原1~20h，得到上述抗艾滋病药物中间体；通过结晶和重结晶方法分离和提纯，能得到上述两个化合物，光学纯度都能够达到99.5%以上，符合药用中间体的要求。

Description

抗艾滋病药物中间体的制备方法

技术领域

本发明属重大传染病治疗药物中的艾滋病治疗药物技术领域，涉及一种抗艾滋病药物中间体的制备方法，具体涉及到化合物(2S,3S) -1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷的制备方法。

背景技术

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染导致人体防御机能缺陷（尤其是细胞介导的免疫机能缺陷），而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征，HIV蛋白酶成为治疗艾滋病的重要靶向目标。目前，已经有多种蛋白酶抑制剂上市。1995年12月，美国FDA批准了第一种用于治疗艾滋病的HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦（Saquinavir），2003年6月，美国FDA又批准了另一种用于治疗艾滋病的新药阿扎那韦（Atazanavir），该药具有持续强效抑制HIV病毒、低耐药、用药方便、对脂肪代谢副作用小等特点，逐步成为最具潜力的治疗艾滋病的新药。

(2S,3S) -1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）是合成抗艾滋病药物沙奎那韦（Saquinavir）的关键中间体，(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）是合成抗艾滋病药物阿扎那韦（Atazanavir）的关键中间体：

由于沙奎那韦的上市时间比阿扎那韦早很多，国内外已经报道了很多关于(2S,3S)-氯丁烷（Ⅱ）的合成方法，大多采用硼氢化钠和异丙醇铝还原。US2002/0013499 A1、 Chen, P.（Tetrahedron Lett. 1997,38, 3175）采用的是硼氢化钠还原，溶剂为甲苯和乙醇，在此条件下(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）的收率大于80%，其异构体只占了较小的比例，不利于(2R,3S)-氯丁烷（Ⅲ）的分离和提纯；US5847144、 EP0963972A2、WO2011/060302 A1披露了以异丙醇铝为还原剂，以异丙醇为溶剂的制备方法，这种方法做出来的异构体(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）的收率为89-95%，而其中的另一个异构体(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）只占5%左右的比例，难以提纯和得到(2R,3S)-氯烷（Ⅲ），生产上造成了浪费。

US2002/0072621 A1、EP1081133 A1则报道了用三叔丁氧基氢化铝锂做还原剂，以乙醚做反应溶剂，其中异构体的选择性为(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）：(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）＝13：87，收率为92%，用这种方法虽然(2R,3S)-氯烷（Ⅲ）的选择性大了，有利于制备异构体(2R,3S)-氯烷（Ⅲ），但却没有分离出异构体(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ），从经济上考虑造成了浪费，且所用的还原剂太贵，成本过高，不适合工业化生产；Takayuki Hamada也报道了一种方法（J. Org. Chem. 2004, 69, 7391-7394），以手性铑化合物Rh(R,R)-Tsdpen为催化剂，HCOOH/N(C₂H₅)₃为溶剂，则(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）：(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）＝10：90，收率为95%，但这种催化剂不易得，价格昂贵，生产成本高，也不适合工业化生产；WO2006/016116报道了一系列的还原条件，其中最好的以Ru(S-Xyl-P-Phos)Cl₂(dmf)₂为催化剂，丁醇做溶剂，且需要通入10个大气压的氢气，其选择性(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）：(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）＝4：94，总收率为98%，但是该方法仅能分离得到(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ），而生成的(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）则难以分离和纯化。同时，还原剂的价格很高，从工业化生产的角度出发，该方法也并不可行。

综上所述，如果采用普通的还原方法，那么该反应的选择性则主要偏向于(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ），其占的比例都在90%以上，因此对于其异构体（Ⅲ）而言，因含量低，给其提纯和综合利用带来较大难度；而如果采用稀有金属类手性催化剂，虽然选择性能够转向(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ），但又不能对其异构体（Ⅱ）进行分离和纯化，且其生产的成本太高，不利于工业化生产。上述方法均不能在同一个还原反应中，同时分离出两个光学异构体，这在生产上造成较大浪费。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种抗艾滋病药物中间体的制备方法，具体的是涉及到(3S)-1-氯-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基-2-丁酮（氯酮）（Ⅰ）还原为(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）和(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）的还原体系以及两者的分离和提纯方法，具体合成路线如下：

Figure 201210278217X100002DEST_PATH_IMAGE003

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

抗艾滋病药物中间体的制备方法，所述抗艾滋病药物中间体为(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和化合物(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷，具体包括以下步骤：

（a）产物的合成：以(3S)-1-氯-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基-2-丁酮为原料，加入相对于原料重量5%～40%的还原剂和相对于原料重量10%～40%的添加剂，并加入溶剂A在0℃～65℃下还原1 ~20h，得到上述抗艾滋病药物中间体，其中(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷的质量比例为50~80：50~20；所述的还原剂选自氢化铝锂，硼氢化钠，硼氢化钾或异丙醇铝；所述添加剂选自氯化铜，氯化锌，氯化钙或氯化铈；

（b）产物的分离和提纯：当步骤（a）的合成反应完成后，将反应体系降温到-10~30℃，过滤，得到粗品和母液1，在粗品中加入醇升温回流，保温0.5~5小时，再降温到-10~30℃，保温0.5~5小时，析晶，过滤，即可得到第一批(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷纯品和母液2；母液1和母液2合并，将醇减压蒸干，再加入溶剂B升温回流，保温0.5~3小时，再降温到-10~30℃，保温0.5~5小时，析晶，过滤，干燥得第二批纯品(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷；然后将母液中溶剂B减压蒸干，再加入5-8个碳的烷烃溶剂升温回流，保温0.5~3小时，再降温到-10~30℃，保温0.5~5小时，析晶，过滤，即得(2R,3S) -1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷纯品；所述溶剂b选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六烷、甲基叔丁基醚或石油醚。

步骤（a）中所述溶剂A优选选自丙醇、异丙醇、甲醇、乙醇或四氢呋喃。更优选为甲醇。

步骤（a）中所述(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷的质量比例优选为65~80：35~20。

步骤（b）中所述醇溶剂选自丙醇、异丙醇、甲醇、乙醇或丁醇；所述溶剂B优选选自二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、二氧六烷；所述5-8个碳的烷烃溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷或戊烷。

步骤（b）中所述醇溶剂优选为异丙醇或乙醇；所述溶剂b更优选为乙酸乙酯或甲苯；所述5-8个碳的烷烃溶剂优选为正庚烷。

步骤（b）得到的(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷的光学纯度均为99.5%以上，总收率为90%以上。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

1、本发明采用普通的还原剂，通过加入添加剂氯化铜、氯化钙、氯化锌或氯化铈等，使选择性(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）：(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）＝50~80：50~20。通过分别提纯和精制，两者都能达到药用中间体的纯度，且总收率可以达到90%以上。

2、以硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂等为还原剂，对整个反应体系比较干净，易于提纯，价格相对其它还原剂便宜；加入氯化铜、氯化钙、氯化锌和或氯化铈做添加剂，能够有效的控制还原的选择性，可使反应产物中两个光学异构体比例介于一个合适的范围，（Ⅱ）和（Ⅲ）的转化比例约为50-80：50-20，有利于异构体的分离提纯；以异丙醇为反应溶剂，产物的总收率最高。

3、本发明通过选择合适的溶剂，利用结晶和重结晶的方法，在同一个反应中，可分别得到高光学纯度的(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）和(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）两个异构体，产品精制方法简单，完全克服了以往在同一反应中，最后只能得到二者的混合物、或只能分离得到其中一个产物、或者只能通过柱层析和拆分的方法得到产物的缺点，本发明分离方法具有明显优势，便于工业化生产。

总之，本发明方法还原剂和添加剂价格便宜，通过结晶和重结晶方法就可分离出两个高光学纯的的异构体，分离方法简单，操作方便，产物易于分离提纯，收率高，成本低廉，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

实施例１

往1000 ml反应瓶中加入400 ml异丙醇，然后加入50 g氯酮（Ⅰ）和5 g氯化钙，将温度控制在20～60℃之间，缓慢加入10g硼氢化钠；加料完毕后，再继续搅拌反应4小时，反应完成后，将温度降至0～5 ℃保温1～5小时，抽滤得白色固体湿料45 g（粗品）和甲醇母液１。　

往1000ml的反应瓶中加入400 ml异丙醇，然后加入上述45 g白色固体湿料，升温到70℃左右，溶解后，保温30分钟，缓慢降温至-10~30℃，保温5小时，抽滤，干燥得第一批(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）28.5 g纯品和母液2。　

将上述的母液1和母液2合并减压蒸馏，蒸馏到基本蒸干为止，再往反应瓶内加入150 g乙酸乙酯，升温到80℃左右溶解，保温30分钟，再缓慢降温到0～5℃左右，保温析晶2小时, 抽滤得固体，干燥，得第二批4g (2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ），第一批和第二批产品合计共得32.5g (2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）,收率为64.5%。取样检测产品（Ⅱ）的HPLC纯度为99.8%。

再将母液转移到1000 ml的反应瓶中，控制温度在70 ℃以下，减压蒸馏回收溶剂，将溶剂蒸干后，趁热加入100 g正庚烷，再缓慢升温到65℃左右溶清，保温30分钟，再缓慢降温到-10~30℃，保温析晶2小时，抽滤，得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）湿品，烘干后可得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）约16g。收率31.8%，取样检测HPLC纯度约为99.6%，总收率为96.3%。

实施例2

往1000 ml反应瓶中加入400 ml无水甲醇，然后加入50 g氯酮（Ⅰ）和5 g氯化钙，将温度控制在20～60℃之间，缓慢加入10g硼氢化钠；加料完毕后，再继续搅拌反应5～10小时，反应完成后，将温度降至0～5℃保温1～5小时，抽滤得白色固体湿料50g和甲醇母液１。精制方法同实施例１，得(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）约33.0g，收率65.5%，HPLC纯度约为99.7%，得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）约14.0 g ，收率27.8%，HPLC纯度约为99.5%，总收率为93.3%。

实施例3

往1000 ml反应瓶中加入400 ml无水甲醇，然后加入50 g氯酮（Ⅰ）和5 g氯化锌，将温度控制在20～60℃左右，缓慢加入10g硼氢化钠；加料完毕后，再继续搅拌反应8小时，反应完成后，将温度降至0～5℃保温5小时，抽滤得白色固体湿料49g和甲醇母液１。精制方法同实施例１，得(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）35.0g，收率69.5 %， HPLC检测纯度约为99.5%，得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）约11.5g，收率22.8%，检测HPLC纯度约为99.5%，总收率为92.3%。

实施例4

往1000 ml反应瓶中加入400 ml无水甲醇，然后加入50 g氯酮（Ⅰ）和5g氯化铜，将温度控制在20～60℃左右，缓慢加入10g硼氢化钠；加料完毕后，再继续搅拌反应10小时，反应完成后，将温度降至0～5℃保温5小时，抽滤得白色固体湿料51g和甲醇母液１。精制方法同实施例１得(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）约36.5g，收率72.5%，检测HPLC纯度约为99.6%，得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）10g ，收率19.8%，检测HPLC纯度约为99.6%，总收率为92.3%。

实施例5

往1000ml反应瓶中加入400 ml乙醇，然后加入50 g氯酮（Ⅰ）和5 g氯化钙，将温度控制在20～60℃之间，缓慢加入10g硼氢化钠；加料完毕后，再继续搅拌反应5小时，反应完成后，将温度降至0～5℃保温4小时，抽滤得白色固体53g和乙醇母液１。　

往1000ml的反应瓶中加入400 ml乙醇，然后加入上述53g白色固体湿料，升温到回流溶解后，保温30分钟，缓慢降温至0℃，保温2小时，抽滤得 (2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）湿品和母液2，湿品烘干后得(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）34.5g。　

将上述的乙醇母液1和母液2合并减压蒸馏，蒸馏到基本蒸干为止，再往反应瓶内加入150g甲苯，升温到80℃左右溶清，保温30分钟，再缓慢降温到5℃左右，保温析晶2小时，过滤，烘干，得3.5g (2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）,与上步合计共得38g (2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ），收率75.5%。HPLC纯度约为99.7%。

再将甲苯母液转移到500 ml的反应瓶中，控制温度在60℃以下，减压蒸馏回收甲苯，将甲苯蒸干后，趁热加入100 g正庚烷，再缓慢升温到65℃左右溶解，保温30分钟，再缓慢降温到0℃左右，保温析晶2小时，抽滤，得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）湿品，湿品烘干，得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）约10.5g。收率为20.8%, HPLC纯度约为99.5%。总收率为96.3%。

实施例6

往1000 ml反应瓶中加入400 ml四氢呋喃，然后加入50 g氯酮（Ⅰ）和20 g氯化铈，将温度控制在20～60℃左右，缓慢加入10g硼氢化钠；加料完毕后，再继续搅拌反应5小时，反应完成后，减压回收四氢呋喃，再往反应瓶加入400ml乙醇，将温度降至0～5℃保温2小时，放料得白色固体湿料45g和乙醇母液１。

精制方法同实施例5, 得(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）31g，收率为61.5%, 检测HPLC纯度约为99.5%; 得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）约17.5g ，收率为34.7%。检测HPLC纯度约为99.6%，总收率为96.2%。

实施例7

往1000 ml反应瓶中加入400 ml无水甲醇，然后加入50 g氯酮（Ⅰ）和10 g氯化钙，将温度控制在20～60℃之间，缓慢加入10g硼氢化钾；加料完毕后，再继续搅拌反应6小时，反应完成后，将温度降至0～5℃保温2小时，抽滤得白色固体湿料47.5g和甲醇母液１。

精制方法同实施例5, 得(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）约34.8g，收率为69.1%。检测HPLC纯度约为99.6%，得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）约12.5g ，收率为24.8%。检测HPLC纯度约为99.6%，总收率为93.9%。

实施例8

往1000 ml反应瓶中加入400 ml无水甲醇，然后加入50 g氯酮（Ⅰ）和5g氯化钙，将温度控制在20～60℃之间，缓慢加入10g硼氢化钾；加料完毕后，再继续搅拌反应10小时，反应完成后，将温度降至0～5℃保温4小时，抽滤得白色固体湿料47.5g和甲醇母液１。

精制方法同实施例1, 得(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）约32.5g，收率为64.5%。检测HPLC纯度约为99.6%，得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）约13.0g ，收率为25.8%。检测HPLC纯度约为99.6%，总收率为90.3%。

实施例9

往1000 ml反应瓶中加入400 ml无水甲醇，然后加入50 g氯酮（Ⅰ）和5 g氯化钙，将温度控制在20～60℃之间，缓慢加入10g硼氢化锂；加料完毕后，再继续搅拌反应10小时，反应完成后，将温度降至0～5℃保温3小时，抽滤得白色固体湿料50g和甲醇母液１。精制方法同实施例１，得(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）约32.5g，收率64.5%，HPLC纯度约为99.7%；得(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）约13.0 g，收率25.8%，HPLC纯度约为99.5%；总收率为90.3%。

需要理解到的是：以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可作若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明保护范围之内。

Claims

1.抗艾滋病药物中间体的制备方法，所述抗艾滋病药物中间体为(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和化合物(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷，其特征是，具体包括以下步骤：

（a）产物的合成：以(3S)-1-氯-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基-2-丁酮为原料，加入相对于原料重量5%～40%的还原剂和相对于原料重量10%～40%的添加剂，并加入溶剂A在0℃～65℃下还原1 ~20h，得到上述抗艾滋病药物中间体，其中(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷的质量比例为50~80：50~20；所述的还原剂选自硼氢化钾；所述添加剂选自氯化铜，氯化锌或氯化钙；所述溶剂A选自丙醇、异丙醇、甲醇或乙醇；

（b）产物的分离和提纯：当步骤（a）的合成反应完成后，将反应体系降温到-10~30℃，过滤，得到(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷粗品和母液1，在粗品中加入醇溶剂升温回流，保温0.5~5小时，再降温到-10~30℃，保温0.5~5小时，析晶，过滤，即可得到第一批(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷纯品和母液2；母液1和母液2合并，将醇减压蒸干，再加入溶剂B, 升温回流，保温0.5~3小时，再降温到-10~30℃，保温0.5~5小时，析晶，过滤，干燥得第二批纯品(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷；然后将上述母液中的溶剂B减压蒸干，再加入5-8个碳的烷烃溶剂，升温回流，保温0.5~3小时，再降温到-10~30℃，保温0.5~5小时，析晶，过滤，即得(2R,3S) -1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷纯品；所述醇溶剂为异丙醇或乙醇；所述溶剂B为乙酸乙酯或甲苯；所述5-8个碳的烷烃溶剂为正庚烷。

2.根据权利要求1所述抗艾滋病药物中间体的制备方法，其特征是，步骤（a）中所述溶剂A为异丙醇和乙醇。

3.根据权利要求1或2所述抗艾滋病药物中间体的制备方法，其特征是，步骤（a）中所述(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷的质量比例为65~80：35~20。