CN112661699B - 一种罗沙司他中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种罗沙司他中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：酸酐开环、酯化、关环、芳构化、脱保护、氯代及甲基化共六步反应，得到罗沙司他中间体。本发明的制备方法，充分利用原子经济理论，易操作、低成本、低污染。适用于大批量工业化生产；而且仅经过一次精制，色谱纯度可达到99.5％以上，六步反应总收率在30％以上。

Description

一种罗沙司他中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种罗沙司他中间体的制备方法。

背景技术

罗沙司他(Roxadustat)是珐博进fibrogen公司首先开发，主要用于治疗肾性贫血的首个口服小分子HIF-PHI，能够在氧分压正常的情况下抑制HIF-脯氨酰羟化酶，稳定HIF-α，促进内源性促红细胞生成素Erythropoietin，EPO生成及改善铁吸收利用，综合调控促红细胞生成。在中国所进行的治疗透析依赖(DD-CKD)和非透析依赖(NDD-CKD)的慢性肾病患者贫血状况的两项III期临床试验结果均达到了主要有效终点。2017年12月18日，罗沙司他被CDE以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”纳入优先审评，中国成为全球首创药的首个上市国家。罗沙司他化学名称为：2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-甲酰氨基)乙酸，化学结构为：

罗沙司他原料药合成难点在于其关键中间体的合成，关键中间体化学名称为4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羧酸甲酯，化学结构式为：

而现有技术中，原研珐博进公司在中国专利申请CN103435546A中公开了罗沙司他中间体的另一种合成工艺，该路线方法中5-溴苯酞与苯酚成醚过程对水分要求高，容易开环生成较多副产物；第二步苯酞开环步骤以及甲基形成步骤均使用了贵金属Pd进行催化反应，成本高；形成甲基步骤使用了加压氢化还原，产业化安全性低。

北京贝美拓新药研发有限公司在中国专利申请CN104024227A中公开了一种罗沙司他中间体的合成方法，该方法生成异喹啉环的反应条件温和，但需要经过大量的实验步骤进行异喹啉环上1-位甲基的引入，且引入过程通常需要贵金属催化和超低温方法。部分反应步骤收率较低，且采用柱层析方法提纯，制备成本高，不易规模化生产。

深圳市塔吉瑞生物医药有限公司在中国专利申请CN106083720A中公开了一种罗沙司他中间体的合成方法，该专利方法反应条件温和；反应选择性高，无异构体生成，无需过柱纯化。但用到一类溶剂四氯化碳，也会有基因毒性杂质苯磺酸酯的生成；多步反应中间体未纯化直接投料，不利于质量控制；异喹啉环生成的路线基本完全参考原研路线制备得到。

上海勋和医药科技有限公司在中国专利申请CN106478503A公开了罗沙司他中间体的合成方法，该专利方法反应步骤较短，但用到的酮基丙二酸二甲酯不易获得，且环合反应中需要达到近200℃的高温，产业化操作性难度较高。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

为了解决上述问题，本发明人开发了一种新的制备罗沙司他中间体的方法，所述的方法能够简便地获得高纯度的罗沙司他中间体，符合医药中间体质量标准，适合于工业化生产。本发明提供了一种反应条件温和，重金属含量低，产品纯度和收率高、可操作性强更适用于工业化大批量生产罗沙司他中间体的方法。该方法以市售的4-苯氧基邻苯二甲酸酐、N-苄基甘氨酸甲酯为起始物料，历经酸酐开环、酯化、关环、芳构化脱保护、氯代及甲基化共六步反应得到罗沙司他中间体。该方法克服了现有技术存在的不足。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种罗沙司他中间体即4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羧酸甲酯(化合物6)的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

(1)4-苯氧基邻苯二甲酸酐与N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐反应，得化合物1；

(2)将步骤(1)得到的化合物1在酸催化剂存在下进行甲酯化反应，得化合物2；

(3)将化合物2在碱性条件下进行分子内环化反应，得化合物3；

(4)将化合物3在氧化剂存在下反应，得化合物4；

(5)将化合物4与氯代试剂反应，得到化合物5；

(6)化合物5与甲基硼酸频哪醇酯进行甲基化反应，得化合物6；

在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)的酸催化剂可为浓硫酸(可选地质量分数≥70％)、苯磺酸、或对甲苯磺酸，优选地，为对甲苯磺酸。

在本申请的一些实施方案中，所述步骤(3)的碱性条件为在低级烷醇的碱金属盐存在下，所述低级烷醇的碱金属盐可以为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。

在本申请的一些实施方案中，所述步骤(4)中的氧化剂可以为硝酸铈铵、或2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)，优选地，为2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)。

在本申请的一些实施方案中，所述步骤(5)中的氯代试剂可以为五氯化磷、或三氯氧磷，优选地，为三氯氧磷。

在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)为：在反应釜中加入丙酮和4-苯氧基邻苯二甲酸酐，搅拌溶解，加入无水碳酸钾和N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐；升温至回流，保温回流反应，每隔1h取样检测1次；反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用丙酮洗涤得白色固体化合物1的钾盐；将白色固体化合物1的钾盐溶于纯化水搅拌，滴加1M-6M盐酸调节体系pH，搅拌析晶；过滤，滤饼用纯化水洗涤；所得固体经干燥至干，得化合物1。

在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)为：将化合物1溶于甲醇，加入少量对甲苯磺酸，回流至反应完全，减压回收甲醇，加入二氯甲烷，有机相用纯化水洗涤，减压回收二氯甲烷得浓缩液，将浓缩液滴入正庚烷中析晶；过滤得化合物2粗品；在反应釜中加入甲醇、纯化水和化合物2粗品，升温回流至粗品完全溶清。趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤烘干得化合物2精品。

在本申请的一些实施方案中，所述步骤(3)为：将化合物2溶解于甲醇中，加入30重量％甲醇钠甲醇溶液，反应过夜，用1M-6M盐酸调节pH至6-7，减压浓缩甲醇后用二氯甲烷萃取得化合物3。

在本申请的一些实施方案中，所述步骤(4)为：将步骤(3)得到的有机相(即化合物3的二氯甲烷溶液)转移至反应釜内，加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)，搅拌过夜；向反应液中加入亚硫酸钠水溶液，搅拌分层，有机相用纯化水洗涤；减压回收二氯甲烷得浓缩物化合物4。

在本申请的一些实施方案中，所述步骤(5)为：将化合物4用甲苯溶解，加入三氯氧磷，回流反应。将反应液倾倒于冰水中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩甲苯得浓缩物化合物5粗品；将化合物5粗品用乙酸乙酯溶解，加入正庚烷。升温回流，待体系溶清，降温析晶，过滤烘料得化合物5精品。

在本申请的一些实施方案中，所述步骤(6)为：在反应釜中依次加入甲苯、甲醇、纯化水、化合物5、甲基硼酸频哪醇酯及无水碳酸钾。在氮气保护下加入四(三苯基膦)钯，升温至100℃±5℃，反应5小时。油水分离，有机相用硅藻土过滤，减压回收有机相中的甲苯得浓缩物化合物6粗品；将化合物6粗品用甲醇溶解，加入纯化水，升温回流至溶清，趁热过滤。滤液缓慢降温至0℃±5℃析晶过夜，过滤洗涤，滤饼鼓风干燥得化合物6精品。

在一些实例中，步骤(1)中丙酮与4-苯氧基邻苯二甲酸酐的重量比为(5～20):1，优选(8～15):1；无水碳酸钾与4-苯氧基邻苯二甲酸酐的重量比为(0.5～2):1，优选(1.0～1.5):1；N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐与4-苯氧基邻苯二甲酸酐的重量比为(0.8～1.5):1，优选(0.9～1.3):1；所述升温至回流的温度为20～60℃，优选55～60℃。

在一些实例中，步骤(1)中纯化水与化合物1的钾盐的重量比为(5～20):1，优选(8～12):1；滴加盐酸的温度为0～40℃，优选0～30℃；调节pH值为2～6，优选2～3。

在一些实例中，步骤(2)中甲酯化反应中甲醇与化合物1的重量比为(5～20):1，优选(8～12):1；对甲苯磺酸与化合物1的重量比为(0.02～0.2):1，优选(0.05～0.1):1；反应时间为2～16h，优选8～12h；正庚烷与化合物1的重量比为(10～30):1，优选(20～25):1；得化合物2粗品前的析晶温度为0～40℃，优选0～20℃；得化合物2粗品前的析晶时间为4～24小时，优选8～12小时。

在一些实例中，步骤(2)中精制化合物2粗品所用的甲醇与化合物2粗品的重量比为(15～30):1，优选(20～25):1；纯化水与化合物2粗品的重量比为(5～20):1，优选(10～15):1；回流温度为60～90℃，优选75～85℃；精制化合物2粗品的析晶时间2～20h，优选8～16h。

在一些实例中，步骤(3)中甲醇与化合物2的重量比为(5～20):1，优选(10～15):1；30重量％甲醇钠甲醇溶液与化合物2的重量比为(0.4～2.0):1，优选(0.4～0.8):1；反应温度为30～70℃，优选60～70℃。

在一些实例中，步骤(4)中2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)与化合物3的重量比为(0.5～2.0):1，优选(0.6～1.2):1；反应温度为0～40℃，优选20～30℃，亚硫酸钠与化合物3的重量比为(0.3～3):1，优选(0.3～1.2):1。

在一些实例中，步骤(5)中甲苯与化合物4的重量比为(8～25):1，优选(8～16):1；三氯氧磷与化合物4的重量比为(0.5～2.5):1，优选(0.5～1.5):1。反应时间为2～16h，优选4～6h。

在一些实例中，步骤(5)中乙酸乙酯与化合物5粗品的重量比为(8～40):1，优选(8～20):1；正庚烷与化合物5粗品的重量比为(8～40):1，优选(8～20):1；析晶温度为0～40℃，优选0～20℃；析晶时间为4～24h，优选4～8h。

在一些实例中，步骤(6)中甲基化反应中甲苯与化合物5的重量比为(5～30):1，优选(15～20):1；甲醇与化合物5的重量比(5～20):1，优选(5～10):1；纯化水与化合物5的重量比为(5～20):1，优选(5～10):1；无水碳酸钾与化合物5的重量比为(0.4～1.2):1，优选(0.4～0.8):1；甲基硼酸频哪醇酯与化合物5的重量比为(0.3～1.2):1，优选(0.4～0.6):1；四(三苯基膦)钯与化合物5的重量比为(0.08～0.7):1，优选(0.08～0.35):1；反应温度为80～110℃，优选90～100℃；反应时间为4～24h，优选8～16h；硅藻土与化合物5的重量比为(0.2～2):1，优选(0.5～1):1。

在一些实例中，步骤(6)中精制化合物6粗品所用甲醇与化合物6粗品的重量比为(10～40):1，优选(15～25):1；精制化合物6粗品所用纯化水与化合物6粗品的重量比为(5～20):1，优选(5～10):1；回流温度为50～80℃，优选60～70℃；析晶温度为0～30℃，优选0～10℃；析晶时间为4～24h，优选8～16h。

本发明的罗沙司他中间体化合物6制备方法采用了全新的反应和后处理方式，即用三类溶剂丙酮作为溶剂，反应温度降低至55-60℃，提高了原子经济效率，增强了劳动保护，降低了环境污染，反应易操作，中间产物易于分离纯化，避免了现有技术多次柱层析操作尤其适用于大批量工业化生产。

本发明只需用甲醇和水一次重结晶就可制备出高纯度罗沙司他中间体化合物6精品，减少了重结晶损失，提高了收率，降低了环境污染。

本发明制备出的罗沙司他中间体化合物6的单个杂质小于0.1％、总杂质小于0.5％，纯度达到99.5％以上，重金属含量在10ppm以下。

本发明制备方法反应条件温和、环境污染小、收率及产品纯度均较高、尤其适用于大批量工业化生产。

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。

附图说明

附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。

图1为本发明实施例1所得罗沙司他中间体化合物6的高效液相色谱图；

图2为本发明实施例2所得罗沙司他中间体化合物6的高效液相色谱图；

图3为本发明实施例3所得罗沙司他中间体化合物6的高效液相色谱图。

具体实施方式

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。

下面采用实施例来更具体地说明本发明的实施方案，对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术进行相应的改进和替换，仍属于本发明请求保护的范围。

实施例1

在100ML三口瓶中加入5g 4-苯氧基邻苯二甲酸酐和50g丙酮，搅拌溶解后，加入5.8g无水碳酸钾和5.4g N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐。缓慢升温至回流，控制温度55～60℃，反应4h，反应完毕后降温至室温过滤，滤饼用丙酮(10g×2)洗涤，抽干至无液滴滴下得10.6g化合物1钾盐湿品。

在250ML三口瓶中加入106g纯化水、10.6g化合物1钾盐湿品，搅拌溶解。控制温度0～10℃，用2M盐酸调节pH值至2～3。保温搅拌析晶2h，滤饼用纯化水(10g×2)洗涤，抽干后经50～60℃鼓风干燥8h得8.3g白色固体化合物1，收率95％。

将8.3g化合物1溶解于80g甲醇，加入0.5g对甲苯磺酸，升温回流过夜。减压浓缩甲醇至干，加入160g二氯甲烷稀释，有机相用160g纯化水洗涤，减压浓缩二氯甲烷后将浓缩液滴加至200g正庚烷中搅拌析晶。控制温度0～10℃，析晶过夜，过滤，滤饼经鼓风干燥箱干燥得化合物2粗品类白色固体7.7g，收率90％。

在250ML三口瓶中加入160g甲醇、50g纯化水、7.7g化合物2粗品，升温回流至体系溶清。趁热过滤，滤液转移至250ML三口瓶中搅拌析晶，控制温度0～10℃，析晶过夜，过滤，滤饼经鼓风干燥箱干燥得化合物2白色固体精品7.2g，收率93％。

将7.2g化合物2精品溶解于80g甲醇中，加入3.6g 30重量％甲醇钠甲醇溶液，升温至50～60℃反应过夜，用2M盐酸调节pH至6-7，减压浓缩甲醇，用二氯甲烷萃取(80g×2)，得化合物3的二氯甲烷溶液。

化合物3的二氯甲烷溶液(化合物2以100％转化化合物3计算)转移至250ML三口瓶中，加入5.6g 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)室温搅拌过夜。向反应液中100g纯化水和8g亚硫酸钠。搅拌1小时，滤除不溶物，有机相用100g纯化水洗涤。减压回收二氯甲烷至干得化合物4黄色固体4.2g，收率81％。

在100ML三口瓶中加入50g甲苯、4.2g化合物4和5g三氯氧磷，升温回流5h，将反应液倾倒于100g冰水中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩甲苯得化合物5粗品。

在250ML三口瓶中加入63g乙酸乙酯、30g正庚烷和化合物5粗品。升温回流至体系溶清，降温至0～10℃，析晶过夜，过滤，滤饼经鼓风干燥箱干燥得化合物5淡黄色固体精品3.5g，收率78％。

在250ML三口瓶中依次加入70g甲苯、30g甲醇、30g纯化水、3.5g化合物5精品、1.8g甲基硼酸频哪醇酯及2.8g无水碳酸钾。在氮气保护下加入0.35g四(三苯基膦)钯，升温至100℃±5℃，反应5小时。油水分离，有机相用3g硅藻土过滤，减压回收有机相中的甲苯得浓缩物化合物6粗品。

在250ML三口瓶中加入70g甲醇、18g纯化水、化合物6粗品，升温回流至溶清，趁热过滤。滤液缓慢降温至0℃±5℃析晶过夜，过滤洗涤，滤饼鼓风干燥得化合物6精品2.3g，收率70％，最大单个杂质0.07％，总杂0.4％，纯度99.6％，重金属含量未检出。

实施例2

在1L三口瓶中加入50g 4-苯氧基邻苯二甲酸酐和500g丙酮，搅拌溶解后，加入58g无水碳酸钾和54g N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐。缓慢升温至回流，控制温度55～60℃，反应4h，反应完毕后降温至室温过滤，滤饼用丙酮(100g×2)洗涤，抽干至无液滴滴下得119g化合物1钾盐湿品。

在2L三口瓶中加入1.2kg纯化水、119g化合物1钾盐湿品，搅拌溶解。控制温度0～10℃，用2M盐酸调节pH值至2～3。保温搅拌析晶2h，滤饼用纯化水(100g×2)洗涤，抽干后经50～60℃鼓风干燥8h得85g白色固体化合物1，收率97％。

将85g化合物1溶解于850g甲醇，加入5g对甲苯磺酸，升温回流过夜。减压浓缩甲醇至干，加入1.7kg二氯甲烷稀释，有机相用1.7kg纯化水洗涤，减压浓缩二氯甲烷后将浓缩液滴加至2kg正庚烷中搅拌析晶。控制温度0～10℃，析晶过夜，过滤，滤饼经鼓风干燥箱干燥得化合物2粗品类白色固体79g，收率89％。

在5L三口瓶中加入1.6kg甲醇、0.5kg纯化水、79g化合物2粗品，升温回流至体系溶清。趁热过滤，滤液转移至5L三口瓶中搅拌析晶，控制温度0～10℃，析晶过夜，过滤，滤饼经鼓风干燥箱干燥得化合物2白色固体精品73g，收率92％。

将73g化合物2精品溶解于0.8kg甲醇中，加入36g 30重量％甲醇钠甲醇溶液，升温至50～60℃反应过夜，用2M盐酸调节pH至6-7，减压浓缩甲醇，用二氯甲烷萃取(0.8kg×2)，得化合物3的二氯甲烷溶液。

化合物3的二氯甲烷溶液转移至250ML三口瓶中，加入56g 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)室温搅拌过夜。向反应液中1kg纯化水和80g亚硫酸钠。搅拌1小时，滤除不溶物，有机相用1kg纯化水洗涤。减压回收二氯甲烷至干得化合物4黄色固体46g，收率81％。

在1L三口瓶中加入0.5kg甲苯、46g化合物4和50g三氯氧磷，升温回流5h，将反应液倾倒于1kg冰水中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩甲苯得化合物5粗品。

在2L三口瓶中加入0.7kg乙酸乙酯、0.3kg正庚烷和化合物5粗品。升温回流至体系溶清，降温至0～10℃，析晶过夜，过滤，滤饼经鼓风干燥箱干燥得化合物5淡黄色固体精品37g，收率80％。

在2L三口瓶中依次加入0.7kg甲苯、0.3kg甲醇、0.3kg纯化水、37g化合物5精品、19g甲基硼酸频哪醇酯及29g无水碳酸钾。在氮气保护下加入3.5g四(三苯基膦)钯，升温至100℃±5℃，反应5小时。油水分离，有机相用40g硅藻土过滤，减压回收有机相中的甲苯得浓缩物化合物6粗品。

在2L三口瓶中加入0.7kg甲醇、0.2kg纯化水、化合物6粗品，升温回流至溶清，趁热过滤。滤液缓慢降温至0℃±5℃析晶过夜，过滤洗涤，滤饼鼓风干燥得化合物6精品26g，收率74％，最大单个杂质0.05％，总杂0.3％，纯度99.7％，重金属含量未检出。

实施例3

在10L双层玻璃反应釜中加入500g 4-苯氧基邻苯二甲酸酐和5kg丙酮，搅拌溶解后，加入580g无水碳酸钾和540g N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐。缓慢升温至回流，控制温度55～60℃，反应4h，反应完毕后降温至室温过滤，滤饼用丙酮(1kg×2)洗涤，抽干至无液滴滴下得1.3kg化合物1钾盐湿品。

在30L双层玻璃反应釜中加入13kg纯化水、1.3kg化合物1钾盐湿品，搅拌溶解。控制温度0～10℃，用2M盐酸调节pH值至2～3。保温搅拌析晶2h，滤饼用纯化水(1kg×2)洗涤，抽干后经50～60℃鼓风干燥8h得837g白色固体化合物1，收率95％。

将837g化合物1溶解于8.4kg甲醇，加入50g对甲苯磺酸，升温回流过夜。减压浓缩甲醇至干，加入16kg二氯甲烷稀释，有机相用16kg纯化水洗涤，减压浓缩二氯甲烷后将浓缩液滴加至20kg正庚烷中搅拌析晶。控制温度0～10℃，析晶过夜，过滤，滤饼经鼓风干燥箱干燥得化合物2粗品类白色固体781g，收率90％。

在30L双层玻璃反应釜中加入16kg甲醇、5kg纯化水、781g化合物2粗品，升温回流至体系溶清。趁热过滤，滤液转移至50L双层玻璃反应釜中搅拌析晶，控制温度0～10℃，析晶过夜，过滤，滤饼经鼓风干燥箱干燥得化合物2白色固体精品739g，收率94％。

将739g化合物2精品溶解于7.4kg甲醇中，加入0.37kg 30重量％甲醇钠甲醇溶液，升温至50～60℃反应过夜，用2M盐酸调节pH至6-7，减压浓缩甲醇，用二氯甲烷萃取(8kg×2)，得化合物3的二氯甲烷溶液。

化合物3的二氯甲烷溶液转移至30L双层玻璃反应釜中，加入0.6kg 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)室温搅拌过夜。向反应液中10kg纯化水和0.8kg亚硫酸钠。搅拌1小时，滤除不溶物，有机相用10kg纯化水洗涤。减压回收二氯甲烷至干得化合物4黄色固体512g，收率89％。

在10L双层玻璃反应釜中加入5kg甲苯、512g化合物4和500g三氯氧磷升温回流5h，将反应液倾倒于10kg冰水中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩甲苯得化合物5粗品。

在30L双层玻璃反应釜中加入7kg乙酸乙酯、3kg正庚烷和化合物5粗品。升温回流至体系溶清，降温至0～10℃，析晶过夜，过滤，滤饼经鼓风干燥箱干燥得化合物5淡黄色固体精品405g，收率75％。

在30L双层玻璃反应釜中依次加入7kg甲苯、3kg甲醇、3kg纯化水、405g化合物5精品、200g甲基硼酸频哪醇酯及250g无水碳酸钾。在氮气保护下加入40g四(三苯基膦)钯，升温至100℃±5℃，反应5小时。油水分离，有机相用400g硅藻土过滤，减压回收有机相中的甲苯得浓缩物化合物6粗品。

在30L双层玻璃反应釜中加入7kg甲醇、2kg纯化水、化合物6粗品，升温回流至溶清，趁热过滤。滤液缓慢降温至0℃±5℃析晶过夜，过滤洗涤，滤饼鼓风干燥得化合物6精品295g，收率77％，最大单个杂质0.06％，总杂0.4％，纯度99.6％，重金属含量未检出。

化合物6的液相检测方法：

有关物质照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验避光操作。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters XBridge C18，4.6mm×100mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；以20mM pH4.0醋酸盐缓冲液作为流动相A，乙腈-20mM pH4.0醋酸盐缓冲液(900:100)作为流动相B，按表1程序进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，检测波长为295nm，柱温为40℃。精密量取含量测定项下对照品溶液适量，用溶剂[磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钾0.87g和枸橼酸(C₆H₈O₇·H₂O)0.42g，加水900ml溶解后，用10％氢氧化钾溶液调节pH值至7.5±0.1，加水至1000ml)-乙腈-异丙醇-二甲基亚砜-甲酸(100:200:100:100:1)]溶解并定量稀释制成1％和0.05％的低浓度对照溶液，作为灵敏度溶液(1)和(2)。精密量取灵敏度溶液8μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，灵敏度溶液(2)主峰面积应为灵敏度溶液(1)主峰面积的4％-6％。

表1梯度洗脱表

虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (15)

1.一种罗沙司他中间体的制备方法，所述罗沙司他中间体为如下所示的化合物6即4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羧酸甲酯，所述制备方法包括如下步骤：

(1)4-苯氧基邻苯二甲酸酐与N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐反应，得化合物1；

(2)将步骤(1)得到的化合物1在酸催化剂存在下进行甲酯化反应，得化合物2；

(3)将化合物2在碱性条件下进行分子内环化反应，得化合物3；

(4)将化合物3在氧化剂存在下反应，得化合物4；

(5)将化合物4与氯代试剂反应，得到化合物5；

(6)化合物5与甲基硼酸频哪醇酯进行甲基化反应，得化合物6；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)的酸催化剂为质量分数≥70％的浓硫酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述步骤(2)的酸催化剂为对甲苯磺酸。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(3)的碱性条件为在低级烷醇的碱金属盐存在下，所述低级烷醇的碱金属盐为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中的氧化剂为硝酸铈铵、或2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中的氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(5)中的氯代试剂为五氯化磷、或三氯氧磷。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述步骤(5)中的氯代试剂为三氯氧磷。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(1)为：在反应容器中加入丙酮和4-苯氧基邻苯二甲酸酐，搅拌溶解，加入无水碳酸钾和N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐；升温至回流，保温回流反应，每隔1h取样检测1次；反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用丙酮洗涤得白色固体化合物1的钾盐；将白色固体化合物1的钾盐溶于纯化水搅拌，滴加盐酸调节体系pH，搅拌析晶；过滤，滤饼用纯化水洗涤；所得固体经干燥至干，得化合物1；

所述步骤(2)为：将化合物1溶于甲醇，加入少量对甲苯磺酸，回流至反应完全，减压回收甲醇，加入二氯甲烷，有机相用纯化水洗涤，减压回收二氯甲烷得浓缩液，将浓缩液滴入正庚烷中析晶；过滤得化合物2粗品；在反应釜中加入甲醇、纯化水和化合物2粗品，升温回流至粗品完全溶清；趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤烘干得化合物2精品；

所述步骤(3)为：将化合物2溶解于甲醇中，加入30重量％甲醇钠甲醇溶液，反应过夜，用1M-6M盐酸调节pH至6-7，减压浓缩甲醇后用二氯甲烷萃取得化合物3；

所述步骤(4)为：将步骤(3)得到的有机相转移至反应容器内，加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌，搅拌过夜；向反应液中加入亚硫酸钠水溶液，搅拌分层，有机相用纯化水洗涤；减压回收二氯甲烷得浓缩物化合物4；

所述步骤(5)为：将化合物4用甲苯溶解，加入三氯氧磷，回流反应；将反应液倾倒于冰水中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩甲苯得浓缩物化合物5粗品；将化合物5粗品用乙酸乙酯溶解，加入正庚烷；升温回流，待体系溶清，降温析晶，过滤烘料得化合物5精品；

所述步骤(6)为：在反应容器中依次加入甲苯、甲醇、纯化水、化合物5、甲基硼酸频哪醇酯及无水碳酸钾；在氮气保护下加入四(三苯基膦)钯，升温至100℃±5℃，反应5小时；油水分离，有机相用硅藻土过滤，减压回收有机相中的甲苯得浓缩物化合物6粗品；将化合物6粗品用甲醇溶解，加入纯化水，升温回流至溶清，趁热过滤；滤液缓慢降温至0℃±5℃析晶过夜，过滤洗涤，滤饼鼓风干燥得化合物6精品。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤(1)中，丙酮与4-苯氧基邻苯二甲酸酐的重量比为(5～20):1；无水碳酸钾与4-苯氧基邻苯二甲酸酐的重量比为(0.5～2):1；N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐与4-苯氧基邻苯二甲酸酐的重量比为(0.8～1.5):1；所述升温至回流的温度为20～60℃；

纯化水与化合物1的钾盐的重量比为(5～20):1；滴加1M-6M盐酸的温度为0～40℃；调节pH值为2～6。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤(2)中，甲酯化反应中甲醇与化合物1的重量比为(5～20):1；对甲苯磺酸与化合物1的重量比为(0.02～0.2):1；反应时间为2～16h；正庚烷与化合物1的重量比为(10～30):1；得化合物2粗品前的析晶温度为0～40℃；得化合物2粗品前的析晶时间为4～24小时；

精制化合物2粗品所用的甲醇与化合物2粗品的重量比为(15～30):1；纯化水与化合物2粗品的重量比为(5～20):1；回流温度为60～90℃；精制化合物2粗品的析晶时间为2～20h。

12.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤(3)中甲醇与化合物2的重量比为(5～20):1；30重量％甲醇钠甲醇溶液与化合物2的重量比为(0.4～2.0):1；反应温度为30～70℃。

13.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤(4)中2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌与化合物3的重量比为(0.5～2.0):1；反应温度为0～40℃；亚硫酸钠与化合物3的重量比为(0.3～3):1。

14.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤(5)中甲苯与化合物4的重量比为(8～25):1；三氯氧磷与化合物4的重量比为(0.5～2.5):1；反应时间为2～16h；

乙酸乙酯与化合物5粗品的重量比为(8～40):1；正庚烷与化合物5粗品的重量比为(8～40):1；析晶温度为0～40℃；析晶时间为4～24h。

15.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤(6)中，甲基化反应中甲苯与化合物5的重量比为(5～30):1；甲醇与化合物5的重量比(5～20):1；纯化水与化合物5的重量比为(5～20):1；无水碳酸钾与化合物5的重量比为(0.4～1.2):1；甲基硼酸频哪醇酯与化合物5的重量比为(0.3～1.2):1；四(三苯基膦)钯与化合物5的重量比为(0.08～0.7):1；反应温度为80～110℃；反应时间为4～24h；硅藻土与化合物5的重量比为(0.2～2):1；

精制化合物6粗品所用甲醇与化合物6粗品的重量比为(10～40):1；精制化合物6粗品所用纯化水与化合物6粗品的重量比为(5～20):1；回流温度为50～80℃；析晶温度为0～30℃；析晶时间为4～24h。

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