EA017928B1 - Способ получения дарифенацина гидробромида - Google Patents

Способ получения дарифенацина гидробромида Download PDF

Info

Publication number
EA017928B1
EA017928B1 EA201001191A EA201001191A EA017928B1 EA 017928 B1 EA017928 B1 EA 017928B1 EA 201001191 A EA201001191 A EA 201001191A EA 201001191 A EA201001191 A EA 201001191A EA 017928 B1 EA017928 B1 EA 017928B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ketone
base
darifenacin
pyrrolidine
diphenylmethyl
Prior art date
Application number
EA201001191A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001191A1 (ru
Inventor
Людмила Гейтманкова
Йосеф Йирман
Original Assignee
Зентива, К.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зентива, К.С. filed Critical Зентива, К.С.
Publication of EA201001191A1 publication Critical patent/EA201001191A1/ru
Publication of EA017928B1 publication Critical patent/EA017928B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Способ получения (3S)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил)-α,α-дифенил-3-пирролидина ацетамида гидробромида, где 3-(S)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидин или его соль с органической кислотой алкилируют в присутствии неорганического основания 5-(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофураном в гетерогенной системе растворителей воды и органического растворителя, выбранного из C-Cалифатических, алициклических или ароматических углеводородов, после разделения двух фаз выделяют сырое основание дарифенацина, которое превращают в гидробромид путем добавления C-Скетона или С-Сспирта и концентрированной бромисто-водородной кислоты.

Description

Изобретение относится к новому способу получения (38)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил]α,α-дифенил-З-пирролидинацетамида гидробромида, известного под непатентованным названием дарифенацина гидробромид и применяемого для лечения гиперактивного мочевого пузыря и недержания мочи.
Предшествующий уровень техники
Данное вещество было впервые описано в ЕР 388054. Способ его получения в соответствии с этим документом представлен на приведенной ниже схеме.
где заместители В и X представляют собой следующие:
Особенно предпочтительное воплощение представлено на схеме 2, где вещество VII алкилируют 5(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофураном (VIII) в присутствии поташа (углекислого калия) путем кипячения с обратным холодильником в ацетонитриле. Сырой дарифенацин (IX) очищают, используя колоночную хроматографию, и кристаллизуют из диизопропилового эфира.
Синтез дарифенацина путем Ν-алкилирования пирролидина VII 5-(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофураном (VIII)
Дарифенацина гидробромид получают путем осаждения очищенного основания дарифенацина, растворенного в ацетоне, добавлением концентрированного водного НВг.
Однако при повторном воспроизведении данные методы не обеспечивают продукт приемлемого качества при допустимом промышленно применимом выходе.
Обнаружили, что часть полученного дарифенацина претерпевает последовательное алкилирование до второй стадии, образуя дважды замещенное вещество X. В ходе реакции также происходят нежелательные взаимодействия 5-(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофурана VIII, а именно гидролиз с образовани
- 1 017928 ем гидроксипроизводного (XI) и отщепление с образованием винилового производного (XII). Все эти реакции снижают выход желаемого вещества и осложняют получение высококачественного АФИ (активного фармацевтического ингредиента).
Путем воспроизведения вышеупомянутого способа получали вещество с приведенным ниже содержанием составных частей в соответствии с ВЭЖХ [%]
VII 2,8 VIII 14,2 IX 57,2 X 7,8 XI 1,2 XII 8,0
Способ очистки дарифенацина был опубликован в \УО 03080599 А1.
Дарифенацин в трет-амиловом спирте нагревают с амберлитом (22 ч), твердую фракцию отфильтровывают, растворитель выпаривают из фильтрата и остаток растворяют в толуоле; сольват дарифенацина с толуолом выделяют путем охлаждения. Данный сольват можно непосредственно использовать для получения дарифенацина гидробромида (сольват растворяют в 2-бутаноле, добавляют концентрированный НВг и соль дарифенацина выделяют путем охлаждения).
Другим способом очистки дарифенацина, описанным в том же документе, является преобразование сольвата дарифенацин/толуол в гидрат дарифенацина (сольват растворяют в ацетонитриле и добавляют воду при постепенном отделении дарифенацина гидрата (схема 3)), который можно использовать для получения солей или можно непосредственно включать в фармацевтические формы. Гидрат необязательно можно преобразовать в гидробромид подобно сольвату.
Схема 3
(К.И)
Способы получения сырого дарифенацина и его преобразования в гидробромид
Во время воспроизведения способа очистки было возможно отделить часть вещества X в твердофазной форме после растворения сырого дарифенацина в толуоле. Однако попытка получить желаемый сольват дарифенацина с толуолом из раствора в толуоле была безуспешной в процессе воспроизведения. Это означает, что данный способ не приводит к получению чистого вещества.
В \УО 2007076159 (ΤΕνΑ) описано получение дарифенацина из этилхлорида дигидробензофурана и тартрата карбамоил(дифенилметил)пирролидина в водной фазе с использованием К2СО3 в качестве основания. После охлаждения реакционной смеси добавляют н-бутанол, водную и органическую фазы разделяют, добавляют ацетангидрид и проводят взаимодействие с концентрированной бромистоводородной кислотой (48%).
Данный способ позволяет получить вещество с удовлетворительным выходом, примерно 77%; однако реакция в водной фазе идет в расплаве, который является очень густым, что вызывает технологические проблемы, например, затрудненное перемешивание, прилипание смеси к стенкам сосуда, в котором протекает реакция и т.д. Во время воспроизведения этого метода обнаружили, что ацетангидрид вызывает частичное разложение продукта и образование дополнительных примесей. Сырой продукт, получен
- 2 017928 ный данным способом, невозможно преобразовать в гидробромид без дополнительной очистки. Νбутанол, упомянутый в этой методике, частично смешивается с водой, что также отрицательно влияет на выход процесса.
Содержание составных частей (ВЭЖХ [%]) в сыром продукте при воспроизведении способа в соответствии с АО 2007076159 (ТЕУА):
Взаимодействие с этилхлоридом дигидробензофурана:
VII 1,9 VIII 6,1 IX 82,0 X 6,3 XI не обнаружено XII не обнаружено.
Взаимодействие с этилбромидом дигидробензофурана:
VII 2,8 VIII 0,5 IX 77,5 X 9,5 XI 2,0 XII 2,4.
Вышеупомянутый анализ описанных методов и попыток их воспроизведения выявил, что соединение X представляет основную проблему. Во время применения никогда не было возможно получить продукт, который содержал бы менее 5% этой примеси. Это вещество подобно желаемому продукту по своим свойствам, оно имеет схожую растворимость в большинстве растворителей и, кроме того, оно также переходит в гидробромид или другие соли. В связи с этим очень трудно отделить данное вещество путем нормальной кристаллизации основания или одной из солей дарифенацина.
Хотя доказано, что толуол пригоден для этой цели в вышеописанных способах (АО 03080599 А1), после отделения части вещества X было невозможно получить желаемый сольват дарифенацина с толуолом. Оказывается, этот метод с трудом применим без дополнительной модификации, и он не приводит к желаемому чистому продукту.
Описание изобретения
Изобретение относится к новому способу получения (38)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил]α,α-дифенил-З-пирролидинацетамида гидробромида, известного под непатентованным названием дарифенацина гидробромид, формулы I
который заключается в алкилировании 3-(8)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидина или его соли с органической кислотой в присутствии неорганического основания 5-(2-бромэтил)-2,3дигидробензофураном в гетерогенной системе растворителей воды и С6-С9 алифатического, эпициклического или ароматического углеводорода, удалении остатка воды из органической фазы после разделения двух фаз и добавлении к смеси С3-С9 кетона и концентрированной бромисто-водородной кислоты.
Авторы изобретения обнаружили, что на селективность реакции влияет тип используемого растворителя. Алкилирование на атоме азота пирролидина является нуклеофильным замещением, которое идет, в основном, по механизму 8Ν2 для первичных алкилов. Как правило, эти реакции проводят в полярных апротонных растворителях, таких как ДМФ, ДМСО или ацетонитрил (см. ЕР 388054). В протонных растворителях происходит сольватация атома азота пирролидина, которая снижает его реактивность. В неполярных растворителях реакция, как правило, не обладает какой-либо наблюдаемой скоростью или идет очень медленно. Данные растворители не пригодны, поскольку в активированном комплексе образуются заряды, и, следовательно, возрастание полярности растворителя значительно ускоряет реакцию. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что при проведении реакции в неполярном растворителе ее скорость удовлетворительна, но особое преимущество состоит в том, что подавлена последующая реакция, образующая вещество X, которое существенно осложняет выделение дарифенацина гидробромида в кристаллической форме и существенно снижает выход АФИ.
Данный способ позволяет получать продукт очень высокого качества с низким содержанием примесей и относительно высоким выходом примерно 85-90% без необходимости специальной очистки сырого продукта перед его преобразованием в гидробромид.
Реакция может быть описана с помощью схемы 4.
- 3 017928
Схема 4
3-(8)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидин используют в
Для получения дарифенацина форме основания или в виде соли, выбранной из соли винной, щавелевой, малоновой, янтарной или лимонной кислоты или другой органической кислоты.
Реакцию проводят в присутствии неорганического основания, выбранного из щелочных карбонатов, гидроксидов или фосфатов.
Алкилирование проводят в гетерогенной системе растворителей воды и растворителя, выбранного из С6-С9 алифатических, алициклических или ароматических углеводородов, например толуола, бензола, гексана, циклогексана, гептана, ортоксилола, метаксилола или параксилола. Для этой цели циклогексан является особенно пригодным.
Оба промежуточных соединения поздних стадий взаимодействуют в эквимолярном соотношении таким образом, что реактивное основание вещества VII высвобождается из соответствующей соли в водном растворе неорганического основания. Затем основание VII переходит в органическую фазу, где промежуточное соединение VIII растворяется, и реакция идет в апротонной среде, где атом азота пирролидина не сольватирован и, следовательно, его реактивность не снижена. Весь процесс идет как однореак торный при температуре 80-110°С. Время реакции составляет примерно 3,5 ч. После охлаждения две фазы разделяют и продукт выделяют.
После проведения алкилирования, разделения водной и органической фаз и возможной экстракции водной фазы используемым органическим растворителем выделяют дарифенацин основание. Это выделение может происходить либо путем выпаривания растворителя, либо путем кристаллизации продукта. Возможна также комбинация обоих способов, т.е. кристаллизация после частичного выпаривания растворителя. Способ зависит от выбранного растворителя; например в случае толуола растворитель отгоняют, а в случае циклогексана сырое основание кристаллизуют после охлаждения органической фазы.
За алкилированием и выделением основания дарифенацина следует преобразование продуктадарифенацина в его гидробромид. Кристаллический дарифенацина гидробромид ((38)-1-[2-(2,3-дигидро
5-бензофуранил)этил]-а,а-дифенил-3-пирролидинацетамида гидробромид) выделяют из раствора после добавления концентрированной бромисто-водородной кислоты (48%) к раствору основания в кетоне, выбранном из диметилкетона, метилэтилкетона, диэтилкетона, дипропилкетона, диизопропилкетона, дибутилкетона, ди-трет-бутилкетона или другого С3-С9 кетона. Вместо кетонов с подобным результатом можно использовать спирты, например трет-бутанол, амиловый спирт и т.д. Для преобразования в бромид водорода и последующей кристаллизации наиболее подходящим из этих типов растворителей оказывается метилэтилкетон (2-бутанон).
С помощью способа согласно настоящему изобретению можно получить приемлемый продукт высокой чистоты с выходом примерно 85%.
Во всех воплощениях изобретения получали продукт с содержанием вещества X ниже 3%, в большинстве случаев ниже 2%. Типичный состав продукта, полученного в соответствии с данным изобретением, можно охарактеризовать приведенным ниже содержанием составных частей в соответствии с ВЭЖХ [%]:
VII 0,5-0,7 VIII 0,9-1,2 IX 89,0-90,0 X 1,4-2,0 XI 0,4-0,5 XII 1,1-1,5.
Такое основание дарифенацина можно затем преобразовать без дополнительной очистки в желаемую соль и путем ее кристаллизации можно получить вещество чистоты, требуемой для АФИ.
Изобретение продемонстрировано далее с помощью приведенных ниже примеров.
Промежуточное соединение поздних стадий VII (4,3 г; 0,01 моль) перемешивают в водном растворе фосфата калия (9,43 г; 0,041 моль в 20 мл воды) при комнатной температуре. К смеси добавляют раствор
- 4 017928 промежуточного соединения VIII (2,41 г; 0,011 моль) в толуоле (20 мл) и смесь нагревают на масляной бане при Т=90°С при перемешивании в течение 3,5 ч. После охлаждения слой толуола отделяют и водный слой экстрагируют толуолом. Объединенные толуольные экстракты встряхивают с водой и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в метилэтилкетоне и добавляют эквимолярное количество 48% бромисто-водородной кислоты. Выделенный дарифенацина гидробромид отфильтровывают и сушат.
Выход: 85% от теоретического.
Пример 2.
Промежуточное соединение поздних стадий VII (4,3 г; 0,01 моль) перемешивают в водном растворе карбоната калия (6,1 г; 0,044 моль в 20 мл воды) при комнатной температуре. К смеси добавляют раствор промежуточного соединения VIII (2,41 г; 0,011 моль) в толуоле (20 мл) и смесь нагревают на масляной бане при Т=90°С при перемешивании в течение 3,5 ч. После охлаждения слой толуола отделяют и водный слой экстрагируют толуолом. Объединенные толуольные экстракты встряхивают с водой и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в метилэтилкетоне и добавляют эквимолярное количество 48% бромисто-водородной кислоты. Выделенный дарифенацина гидробромид отфильтровывают и высушивают.
Выход: 86% от теоретического.
Пример 3.
Промежуточное соединение поздних стадий VII (4,3 г; 0,01 моль) перемешивают в водном растворе фосфата калия (9,43 г; 0,041 моль в 20 мл воды) при комнатной температуре. К смеси добавляют раствор промежуточного соединения VIII (2,41 г; 0,011 моль) в циклогексане (20 мл) и смесь нагревают в масляной бане Т=90°С при перемешивании в течение 3,5 ч. Слои разделяют горячими. Циклогексановый раствор охлаждают до комнатной температуры при интенсивном перемешивании. Таким образом, выделяют основание дарифенацина. Продукт отфильтровывают и сушат. Основание растворяют в метилэтилкетоне и добавляют эквимолярное количество 48% бромисто-водородной кислоты. Выделенный дарифенацина гидробромид отфильтровывают и сушат.
Выход: 85% от теоретического.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения (38)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил]-а,а-дифенил-3- пирролидинацетамида гидробромида, отличающийся тем, что 3-(8)-(1-карбамоил-1,1дифенилметил)пирролидин или его соль с органической кислотой алкилируют в присутствии неорганического основания 5-(2-бромэтил)-2,3-дигидробензофураном в гетерогенной системе растворителей воды и органического растворителя, выбранного из С6-С9 алифатических, алициклических или ароматических углеводородов, после разделения двух фаз выделяют сырое основание дарифенацина, которое преобразуют в гидробромид путем добавления С3-С9 кетона или С3-С9 спирта и концентрированной бромистоводородной кислоты.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 3-(8)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидин используют в форме основания.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что 3-(8)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидин используют в форме соли, выбранной из солей с винной, щавелевой, малоновой, янтарной или лимонной кислотами.
  4. 4. Способ по п.1 или 3, отличающийся тем, что 3-(8)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)пирролидин используют в форме соли с винной кислотой.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что неорганическое основание выбрано из щелочных карбонатов, гидроксидов или фосфатов.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что основание представляет собой фосфат калия или его гидрат.
    - 5 017928
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что гетерогенная система растворителей представляет собой воду и органический растворитель, выбранный из толуола, бензола, гексана, циклогексана, гептана, ортоксилола, метаксилола и параксилола.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой циклогексан.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что растворитель для преобразования основания (38)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил]-а,а-дифенил-3-пирролидинацетамида в его гидробромид выбран из диметилкетона, метилэтилкетона, диэтилкетона, дипропилкетона, диизопропилкетона, дибутилкетона и ди-трет-бутилкетона.
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что растворитель представляет собой метилэтилкетон.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201001191A 2008-01-28 2009-01-14 Способ получения дарифенацина гидробромида EA017928B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20080045A CZ200845A3 (cs) 2008-01-28 2008-01-28 Zpusob prípravy Darifenacinu
PCT/CZ2009/000003 WO2009094957A1 (en) 2008-01-28 2009-01-14 A method for the preparation of darifenacin hydrogen bromide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001191A1 EA201001191A1 (ru) 2010-12-30
EA017928B1 true EA017928B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=40512484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001191A EA017928B1 (ru) 2008-01-28 2009-01-14 Способ получения дарифенацина гидробромида

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100317871A1 (ru)
EP (1) EP2238129B1 (ru)
AT (1) ATE520688T1 (ru)
CZ (1) CZ200845A3 (ru)
EA (1) EA017928B1 (ru)
PL (1) PL2238129T3 (ru)
UA (1) UA99640C2 (ru)
WO (1) WO2009094957A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011070419A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of darifenacin hydrobromide
CN107721955B (zh) * 2016-11-30 2019-10-11 内蒙古京东药业有限公司 达非那新中间体2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的制备新方法
CN107721954B (zh) * 2016-11-30 2020-02-14 内蒙古京东药业有限公司 达非那新中间体2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的制备新方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0388054A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-19 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives
RU2163803C2 (ru) * 1995-09-15 2001-03-10 Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А. Фармацевтические композиции, содержащие дарифенацин
WO2003080599A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-02 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
RU2004121780A (ru) * 2001-12-14 2005-08-10 Новартис Интернешнл Фармасьютикал Лтд. (Bm) Способ лечения
WO2007076159A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pure darifenacin hydrobromide substantially free of oxidized darifenacin and salts thereof and processes for the preparation thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0388054A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-19 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives
RU2015965C1 (ru) * 1989-03-17 1994-07-15 Пфайзер, Инк. Способ получения 3-(s)-(-)- (1-карбамоил- 1,1 -дифенилметил) -1- [2-(2,3- дигидробензофуран -5-ил)этил] -пирролидина или его соли
RU2163803C2 (ru) * 1995-09-15 2001-03-10 Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А. Фармацевтические композиции, содержащие дарифенацин
RU2004121780A (ru) * 2001-12-14 2005-08-10 Новартис Интернешнл Фармасьютикал Лтд. (Bm) Способ лечения
WO2003080599A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-02 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
WO2007076159A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pure darifenacin hydrobromide substantially free of oxidized darifenacin and salts thereof and processes for the preparation thereof
WO2007076157A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Processes for preparing darifenacin hydrobromide
WO2007076158A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing darifenacin hydrobromide

Also Published As

Publication number Publication date
ATE520688T1 (de) 2011-09-15
CZ300895B6 (cs) 2009-09-02
UA99640C2 (ru) 2012-09-10
PL2238129T3 (pl) 2011-12-30
EA201001191A1 (ru) 2010-12-30
EP2238129B1 (en) 2011-08-17
US20100317871A1 (en) 2010-12-16
CZ200845A3 (cs) 2009-09-02
WO2009094957A1 (en) 2009-08-06
EP2238129A1 (en) 2010-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100706567B1 (ko) Ｎ-카바메이트-보호된 β-아미노알콜의 제조방법 및Ｎ-카바메이트 보호된 β-아미노에폭사이드의 제조방법
JP2635213B2 (ja) 化学工程
CN111170855A (zh) 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法
WO2013079866A1 (fr) Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
Alcaraz et al. Asymmetric syntheses of 1-amino-2-phenyl (alkyl) cyclopropanecarboxylic acids by diastereoselective cyclopropanation of highly functionalized monochiral olefines
EA017928B1 (ru) Способ получения дарифенацина гидробромида
CN117886738A (zh) 5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法
EP1136470A1 (en) Process for the preparation of a piperazine derivative
TW200831478A (en) Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto
TWI383974B (zh) 用於製備（３ｓ，４ｓ）－４－（（ｒ）－２－（苯甲氧基）十三基）－３－己基－２－氧雜環丁酮之方法以及用於該方法之新穎中間產物
KR20150126876A (ko) 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 이의 염의 제조방법
AU2007267371B2 (en) New synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
EP2331549B1 (fr) Procede de preparation du 1,6:2,3-dianhydro-beta-d-mannopyranose
WO2008003637A2 (en) Isolation and use of amine salts of mycophenolic acid
Hernández et al. Fragmentation of peroxyhemiacetals. Stereoselective synthesis of 1, 2-dioxolanes
IE50092B1 (en) Tetrahydro furanone derivatives
AU2007284927A1 (en) Process for making lactam tachykinin receptor antagonists
JP5212953B2 (ja) 光学活性γ−ラクトンの製造法
RU2471790C1 (ru) Способ получения (3s,4s)-4-((r)-2-(бензилокси)тридецил)-3-гексил-2-оксетанона и используемого для этого нового промежуточного соединения
JP4081619B2 (ja) 光学活性な５−ヒドロキシ−２−デセン酸の製造方法および光学活性なマソイヤラクトンの製造方法
CN107674046B (zh) 一种阿扎那韦环氧化物中间体的纯化方法
CA3149131A1 (en) Process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin
SU294330A1 (ru) Способ получения ы-замещенных 1,2-ди гидрохино- линов или их 5-, 6- или 7-производных
KR19990085334A (ko) 벤질옥시칼콘 유도체의 제조방법 및 그의 정제방법
WO2002044136A1 (fr) Procede de preparation de beta-amino alcools n-protege et de beta-amino epoxydes n-protege-

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ