KR100706567B1 - Ｎ-카바메이트-보호된 β-아미노알콜의 제조방법 및Ｎ-카바메이트 보호된 β-아미노에폭사이드의 제조방법 - Google Patents

Ｎ-카바메이트-보호된 β-아미노알콜의 제조방법 및Ｎ-카바메이트 보호된 β-아미노에폭사이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고도로 순수한 (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드(결정) 또는 (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 산업적으로 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드 결정의 제조방법은
적어도 부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 방향족 탄화수소 용매, 포화 탄화수소 용매, 수성 혼합물 용매, 아세톤 및 2-프로판올로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 용매에 용해시켜 불용성 물질을 제거하는 단계(a),
(2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 염기로 처리하여, N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드로 전환시키는 단계(b),
적어도 부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드를 산으로 처리하여, 불순물로서의 부분입체이성체를 (4S, 5R)- 또는 (4R, 5S)-옥사졸리딘-2-온 유도체로 전환시키고, 임의로, 생성된 옥사졸리딘-2-온 유도체를 물 또는 수성 혼합물 용매 속에서 분리 제거하는 단계(c) 및
(2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드를 물과 수혼화성 유기 용매와의 혼합물 용매 속에서 결정화하는 단계(d)를 포함한다.
에폭사이드 결정, (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 입체 배위, N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드, N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜, 약제학적 중간체

Description

Ｎ-카바메이트-보호된 β-아미노알콜의 제조방법 및 Ｎ-카바메이트 보호된 β-아미노에폭사이드의 제조방법{Method for producing N-carbamate-protected β-aminoalcohol and N-carbamate-protected β-aminoepoxide}
본 발명은 특정 입체 배위[(2R, 3S) 또는 (2S, 3R)]를 나타내는 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드의 제조 및 정제 방법과 결정의 제조방법에 관한 것이고, 또한 본 발명은 특정 입체 배위[(2R, 3S) 또는 (2S, 3R)]를 나타내는 N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다.
화학식 2의 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드는 약제학적 중간체로서 유용한 화합물이다.
Figure 112006072006555-pat00001
위의 화학식 2에서,
R은 저급 알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 플루오레닐메틸 그룹이고,
A는 탄소수 1 내지 10의 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이거나, 하나 이상의 헤테로 원자를 이들 탄소 골격에 함유하는 그룹이고,
*는 비대칭 탄소원자이고,
2위치와 3위치에서의 입체 배위는 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R)이다.
예를 들어, (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드는 HIV 프로테아제 억제제와 레닌 억제제의 중간체로서 유용한 것으로 알려져 있다[참조: Raddatz et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34, 11, 3269 또는 T. Archibald et al., Scientific Update Conference Manual, Chiral USA 99, Full Scale Chiral Separations Using SMB, 4th May 1999, San Francisco, Scientific Update].
화학식 2의 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드는 반응식 1의 경로에 따라 합성될 수 있는 것으로 알려져 있다.
Figure 112006072006555-pat00002
위의 반응식 1에서,
R, A 및 *는 위에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐 원자이다.
화학식 4의 화합물로서의 (3S)-N-카바메이트-보호된 α-할로메틸케톤이 출발 물질로서 사용되는 경우, 예를 들어, 출발 물질은 환원되어 (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 생성한 다음, 염기로 처리되어 (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드를 생성한다.
(3R)-N-카바메이트-보호된 α-할로메틸케톤이 출발 물질로서 사용되는 경우, 유사하게, 출발 물질은 환원되어 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 생성한 다음, 염기로 처리되어 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드를 생성한다.
이때, 적합한 환원제를 사용한 N-카바메이트-보호된 α-할로메틸케톤의 환원으로 부산물로서 부분입체이성체가 생성된다.
예를 들어, 화학식 13의 (3S)-N-카바메이트-보호된 α-할로메틸케톤의 환원으로 부산물로서 부분입체이성체 (2S, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜(7)이 생성된다.
염기로 처리하기 위한 다음 공정에서, 부산물은 목적 화합물의 부분입체이성체로서의 (2S, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드(11)로 전환된다(다음 반응식 2 참조).
Figure 112006072006555-pat00003
위의 반응식 2에서,
R, A 및 X는 위에서 정의한 바와 같다.
보다 구체적으로, 예를 들어, 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드를 사용한 에테르 중의 (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-할로-4-페닐-2-부탄의 환원으로 목적 (2R, 3S) 화합물 5 내지 8몰 당량에 대해 약 1몰 당량의 비로 부분입체이성체 (2S, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-할로-2-하이드록시-4-페닐부탄이 생성되는 것으로 보고되어 있다[참조: P. Raddatz et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 11, 3269 또는 T. Archibald et al., Scientific Update Conference Manual, Chiral USA 99, Full Scale Chiral Separation Using SMB, 4th May 1999, San Francisco, Scientific Update]. 또한, 염기로 추가 처리하여 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄은 부분입체이성체를 거의 동일한 비로 함유한다.
참조 문헌에는 (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜 또는 (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드를 실리카 겔 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하는 방법이 기재되어 있으나, 당해 방법은 방 대한 양의 고가 담체와 용매의 사용을 필요로 하며 복잡한 과정으로 인해 많은 시간이 소요된다. 따라서, 당해 방법은 산업적으로 적합하지 않다.
후자의 참조 문헌의 제3면에는, (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜 또는 (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드가 부분입체이성체보다 융점이 낮고 용해도가 높으므로 부분입체이성체 대 목적 화합물의 비는 결정화를 사용한 정제로 최대 94:6까지 감소될 수 있으며, 재결정화에 의한 이의 정제는 더 이상 불가능하다고 기재되어 있다.
또한, 다른 불순물을 회수하기 위한 기술은 반드시 만족스러운 것은 아니다. 따라서, 고도로 순수한 (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드를 제조하기 위한 산업적 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드(결정 포함) 및 N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 제조하기 위한 산업적 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 당해 문제를 해결하기 위해 연구를 실시하였다. 그 결과, 다음을 밝혀냈다.
1) 적어도 부분입체이성체를 불순물 또는 이의 광학 이성체로서 함유하는 (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 방향족 탄화수소 용매, 아릴 할라이드 용매, 포화 탄화수소 용매, 수성 혼합물 용매, 아세톤 및 2-프로판올로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 용매에 용해시켜 불용성 물질을 제거함으로써, 불순물로서의 부분입체이성체가 고도로 분리 제거된다.
2) 적어도 부분입체이성체를 불순물 또는 이의 광학 이성체로서 함유하는 (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드를 산으로 처리하여 불순물로서의 부분입체이성체를 옥사졸리딘-2-온 유도체로 전환시키고, 생성된 유도체를 물 또는 수성 혼합물 용매 속에서 분리 제거함으로써, 불순물로서의 부분입체이성체가 고도로 분리 제거된다.
3) (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드 또는 이의 광학 이성체를 수성 혼합물 용매 속에서 결정화함으로써, 에폭사이드의 보다 고도로 순수한 결정이 수득될 수 있다.
상술한 발견을 기본으로 하여, 본 발명자들은 본 발명에 이르게 되었다.
다음의 내용은 본 발명의 범주에 속한다:
적어도 부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 화학식 1의 N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 방향족 탄화수소 용매, 아릴 할라이드 용매, 포화 탄화수소 용매, 수성 혼합물 용매, 아세톤 및 2-프로판올로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 용매에 용해시켜 불용성 물질을 제거하는 단계(a),
화학식 1의 N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 염기로 처리하여, N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 화학식 2의 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사 이드로 전환시키는 단계(b),
적어도 부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 화학식 2의 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드를 산으로 처리하여, 불순물로서의 부분입체이성체를 화학식 3의 옥사졸리딘-2-온 유도체로 전환시키고, 필요에 따라, 생성된 옥사졸리딘-2-온 유도체를 물 또는 수성 혼합물 용매 속에서 분리 제거하는 단계(c) 및
화학식 2의 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드를 수성 혼합물 용매 속에서 결정화하는 단계(d)를 포함하는, N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드 결정의 제조방법.
Figure 112006072006555-pat00004
화학식 2
Figure 112006072006555-pat00005
Figure 112006072006555-pat00006
위의 화학식 1 내지 화학식 3에서,
R은 저급 알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 플루오레닐메틸 그룹이고,
A는 탄소수 1 내지 10의 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이거나, 하나 이상의 헤테로 원자를 이들 탄소 골격에 함유하는 그룹이고,
X는 할로겐 원자이고,
*는 비대칭 탄소원자이고,
화학식 1과 화학식 2에서 2위치와 3위치에서의 입체 배위는 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R)이고,
화학식 3에서 4위치와 5위치에서의 입체 배위는 (4S, 5R) 또는 (4R, 5S)이다.
본 발명은 다음에 상세히 설명될 것이다.
본원에서, (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜은 종종 화학식 5의 (2R, 3S) 알콜로 약칭되고, 불순물로서의 부분입체이성체는 종종 화학식 6의 (2S, 3S) 알콜로서 약칭된다.
Figure 112006072006555-pat00007
(2R, 3S) 알콜
Figure 112006072006555-pat00008
(2S, 3S) 알콜
또한, (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜은 종종 화학식 7의 (2S, 3R) 알콜로 약칭되고, 불순물로서의 부분입체이성체는 종종 화학식 8의 (2R, 3R) 알콜로 약칭된다.
Figure 112006072006555-pat00009
(2S, 3R) 알콜
Figure 112006072006555-pat00010
(2R, 3R) 알콜
또한, (2R, 3S)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드는 종종 화학식 9의 (2R, 3S) 에폭사이드로 약칭되고, 불순물로서의 부분입체이성체는 종종 화학식 10의 (2S, 3S) 에폭사이드로 약칭된다.
Figure 112006072006555-pat00011
(2R, 3S) 에폭사이드
Figure 112006072006555-pat00012
(2S, 3S) 에폭사이드
추가로, (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드는 종종 화학식 11의 (2S, 3R) 에폭사이드로 약칭되고, 불순물로서의 부분입체이성체는 종종 화학식 12의 (2R, 3R) 에폭사이드로 약칭된다.
Figure 112006072006555-pat00013
(2S, 3R) 에폭사이드
Figure 112006072006555-pat00014
(2R, 3R) 에폭사이드
본 발명에 따르는 화학식에서, X는 할로겐 원자를 나타낸다. 할로겐 원자로서는, 염소원자와 브롬 원자가 바람직하고, 염소원자가 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 화학식에서, R은 저급 알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 플루오레닐메틸 그룹을 나타낸다. R로서는, 저급 알킬 그룹이 바람직하다. 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹을 포함한다. 예를 들어, 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 3급-부틸 그룹이 기재된다.
R로서는, 3급-부틸 그룹이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 화학식에서, A는 탄소수 1 내지 10의 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹을 나타내거나, 하나 이상의 헤테로 원자를 이들 탄소 골격에 함유하는 그룹을 나타낸다. A가 상술한 바와 같이 치환된 하나 이상의 그룹인 경우, 치환체는 특히 본 발명의 반응에 영향을 미치지 않는다면 특별히 제한되지 않는다. 치환체는, 예를 들어, 알콕실 그룹(바람직하게는, 탄소수 1 내지 7), 니트로 그룹, 알킬 그룹(바람직하게는, 탄소수 1 내지 6) 및 할로겐 원자를 포함한다.
하나 이상의 헤테로 원자를 이들 탄소 골격에 함유하는 그룹은, 예를 들어, 메틸티오에틸 그룹, t-부틸티오메틸 그룹, 트리틸티오메틸 그룹, (p-메틸벤질)티오메틸 그룹, (p-메톡시벤질)티오메틸 그룹, t-부톡시메틸 그룹, 벤질옥시메틸 그룹, t-부톡시에틸 그룹, 벤질옥시에틸 그룹, 4-(t-부톡시)페닐메틸 그룹, 4-벤질옥시페닐메틸 그룹 및 페닐티오메틸 그룹을 포함한다.
이러한 그룹은, 예를 들어, 아미노산을 원료로서 사용함으로써 도입될 수 있다. A가 메틸 그룹인 경우, 예를 들어, 알라닌이 원료로서 사용되고, A가 이소프로필 그룹인 경우, 발린이 원료로서 사용되고, A가 2-메틸프로필 그룹인 경우, 루신이 원료로서 사용되고, A가 1-메틸프로필 그룹인 경우, 이소루신이 원료로서 사용되고, A가 벤질 그룹인 경우, 페닐알라닌이 원료로서 사용되고, A가 메틸티오에틸 그룹인 경우, 메티오닌이 원료로서 사용된다.
또한, A는 만족스럽게는 아미노산의 측쇄 중에 작용기를 갖는 원료 아미노산, 예를 들어, S-t-부틸시스테인, S-트리틸시스테인, S-(p-메틸벤질)시스테인, S-(p-메톡시벤질)시스테인, O-t-부틸세린, O-벤질세린, O-t-부틸트레오닌, O-벤질트레오닌, O-t-부틸티로신 및 O-벤질티로신으로부터 보호하에 도입된 그룹일 수 있다.
추가로, A는 천연 아미노산으로부터 유도된 원료로부터 도입된 그룹으로 제한되지 않으나, 만족스럽게는 비천연 아미노산으로부터 유도된 원료로부터 도입된 그룹(예를 들어, 페닐 그룹 및 페닐티오메틸 그룹)일 수 있다.
본 발명에 따라, A가 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 헤테로 원자를 이들 탄소 골격에 함유하는 그룹인 화합물이 바람직하고, 또한 A가 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹이거나 헤테로 원자를 이들 탄소 골격에 함유하는 그룹인 화합물이 바람직하다. 보다 구체적으로는, A가 벤질 그룹, 페닐티오메틸 그룹, 4-벤질옥시페닐메틸 그룹, 이소프로필 그룹, 2-메틸프로필 그룹 및 1-메틸프로필 그룹인 화합물이 바람직하고, A가 벤질 그룹, 페닐티오메 틸 그룹 및 4-벤질옥시페닐메틸 그룹인 화합물이 보다 더 바람직하다. A가 벤질 그룹인 화합물이 특히 바람직하다.
공정(a)가 다음에 기재되어 있다.
적어도 부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 화학식 1의 N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜, 즉 (2R, 3S) 알콜 또는 (2S, 3R) 알콜은 화학식 13의 (3S)-N-카바메이트-보호된 α-아미노할로메틸케톤 또는 화학식 14의 (3R)-N-카바메이트-보호된 α-아미노할로메틸케톤을 환원시켜 수득될 수 있다.
Figure 112006072006555-pat00015
Figure 112006072006555-pat00016
위의 화학식 13 및 화학식 14에서,
R, A 및 X는 위에서 정의한 바와 같다.
환원을 통해 생성된 (2R, 3S) 알콜과 (2S, 3S) 알콜의 비는 환원제의 유형에 따라 다양한 것으로 알려져 있다. 적합한 환원제를 선택함으로써, 불순물로서의 부분입체이성체의 비는 어느 정도로 억제할 수 있다[참조: T. Archibald et al., Scientific Update Conference Manual, Chiral USA 99, Full Scale Chiral Separations Using SMB, 4th May 1999, San Francisco, Scientific Update]. 이는 (3R)-N-카바메이트-보호된 α-아미노할로메틸케톤의 환원의 경우에서의 (2S, 3R) 알콜과 (2R, 3R) 알콜의 비와 동일하다.
바람직한 당해 환원제는, 예를 들어, 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드, (+)-B-클로로디이소피노캄페닐보란과 붕소 칼륨 트리-2급-부틸하이드라이드를 포함하며, 특히 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드가 바람직하다.
이때, (3S)-N-보호된 α-아미노할로메틸케톤과 (3R)-N-보호된 α-아미노할로메틸케톤은 공지된 방법, 예를 들어, 보호하에 아미노 그룹을 갖는 아미노산 에스테르를 α-할로아세트산으로부터 제조된 금속 에놀레이트와 반응하도록 하여 카보네이트를 제거함을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다[참조: 국제 특허공개공보 제96/23756호].
당해 방법으로 회수된 반응 혼합물이, 예를 들어, 본 발명의 공정(a)에 대해 적용되는 경우, 목적 (2R, 3S) 알콜 또는 (2S, 3R) 알콜의 비가 바람직하게는 높다는 것은 말할 필요가 없다. 심지어는 (2R, 3S) 알콜 또는 (2S, 3R) 알콜에 대한 이들 부분입체이성체의 각각의 비가 높은 경우에도 본 발명의 방법은 적용 가능하다.
본 발명의 방법은 100 이하, 바람직하게는 1 이하, 보다 바람직하게는 1/2 이하, 특히 바람직하게는 1/3 이하의 (2S, 3S) 알콜/(2S, 3R) 알콜 또는 (2R, 3R) 알콜/(2S, 3R) 알콜의 몰 비로 혼합물에 적용 가능하다.
공정(a)에서 사용되는 방향족 탄화수소 용매는, 예를 들어, 벤젠, 크실렌, 톨루엔 및 이들 용매의 적합한 혼합물 용매를 포함한다. 특히, 크실렌, 톨루엔 및 이들 용매의 적합한 혼합물 용매가 바람직하고, 톨루엔이 특히 바람직하다.
공정(a)에서 사용되는 아릴 할라이드 용매는, 예를 들어, 클로로벤젠, 브로모벤젠 및 이들 용매의 적합한 혼합물 용매를 포함한다. 특히, 클로로벤젠이 바람직하다.
공정(a)에 사용되는 포화 탄화수소 용매는, 예를 들어, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난, n-데칸, 이소헥산, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르 및 이들 용매의 적합한 혼합물 용매를 포함한다. 특히, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 및 이들 용매의 적합한 혼합물 용매가 바람직하다. 특히, n-헵탄이 바람직하다.
공정(a)에서의 수성 혼합물 용매는 수혼화성 유기 용매와 물과의 혼합물 용매를 의미하고, 물과 혼화성인 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤, 2-부탄온, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란을 포함한다. 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 이들 용매의 적합한 혼합물 용매가 바람직하고, 추가로 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 이들 용매의 적합한 혼합물 용매가 보다 바람직하고, 특히 2-프로판올이 바람직하다. 아세톤 및 2-프로판올은 단독으로 사용될 수 있으나, 바람직하게는 물과의 혼합물 용매의 형태로 사용된다.
물과 유기 용매의 조성비는 특별히 제한되지 않으나, 당해 비는 바람직하게는 5 내지 95%, 보다 바람직하게는 25 내지 90%이다(%는 혼합물 용매 중의 유기 용매의 용적비로서 표현된다).
공정(a)에서 사용하기 위한 용매 중에서 방향족 탄화수소 용매와 수성 혼합물 용매가 보다 바람직하다. 특히, 방향족 탄화수소 용매가 바람직하다. 이 중에서, 톨루엔, 크실렌, 및 2-프로판올과 물과의 혼합물 용매가 보다 바람직하고, 특히 톨루엔이 바람직하다.
본 발명의 잇점이 악영향을 미치지 않는 한, 다른 용매가 공정(a)에서의 용매로서 사용하기 위해 용매에 첨가될 수 있다.
본 발명의 공정(a)에서, 적어도 부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 (2R, 3S) 알콜 또는 (2S, 3R) 알콜은 방향족 탄화수소 용매, 아릴 할라이드 용매, 포화 탄화수소 용매, 아세톤, 2-프로판올 또는 수성 혼합물 용매에 용해되어 불용성 물질을 제거한다. 보다 구체적으로, 부분입체이성체가 불용성 물질로서 존재하는 동안 목적 (2R, 3S) 알콜 또는 (2S, 3R) 알콜이 이들 용매에 용해됨과 같은 상황은, 임의의 과정이 채택됨에도 불구하고, 실현될 수 있다.
예를 들어, 방향족 탄화수소 용매, 아릴 할라이드 용매, 포화 탄화수소 용매, 수성 혼합물 용매, 아세톤 및 2-프로판올로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 용매는 교반을 위해 적어도 부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 (2R, 3S) 알콜 또는 (2S, 3R) 알콜에 첨가된다. 이어서, (2R, 3S) 알콜 또는 (2S, 3R) 알콜은 이들 용매에 비교적 신속하게 용해되는 반면, 이의 부분입체이성체는 약간 가용성이고, 형태가 불순물 함량, 용매 용적 및 온도에 좌우될 지라도, 불용성 물질을 일반적으로 슬러리의 형태로 제조되도록 한다. 예를 들어, 주위 온도 이상의 고온에서, 슬러리 형태는 용액 상태로 변형된 다음, 적합한 온도로 냉각되어 부분입체이 성체를 불순물로서 침전시킨다.
예를 들어, 환원시켜 수득한 반응 혼합물을 본 발명의 공정(a)에 적용시키기 위해, 반응 용매는 바람직하게는 농축되거나 보다 바람직하게는 환원이 종료된 후에 충분히 증발된 다음, 상술한 용매는 정제 효능과 관련하여 생성된 잔사에 첨가된다.
첨가된 용매의 양은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 공정(a)에 적용되는 혼합물 중량의 1 내지 50배 중량이다. 교반 온도는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, -20℃ 내지 사용된 용매의 비점 이하의 온도이다. 바람직한 온도는 사용되는 용매의 유형과 양에 따라 다양하다. 목적 화합물의 손실을 감소시키기 위해, 예를 들어, 포화 탄화수소 용매가 사용되는 경우, 용매는 바람직하게는 불용성 물질이 자체 가열하에 여과되는 동안 주위 온도 이상 비점 이하의 적합한 온도(바람직하게는, 35 내지 70℃)로 가열된다. 방향족 탄화수소 용매 또는 아릴 할라이드 용매가 사용되는 경우, 바람직하게는 불용성 물질이 여과되는 동안, 예를 들어, 용매의 온도는 주위 온도 이하에서 적합한 온도(예를 들어, 약 -20℃)로 조절된다. 수성 혼합물 용매가 사용되는 경우, 예를 들어, 불용성 물질은 약 0 내지 50℃ 범위에서 만족스럽게 여과되며, 이는 물과 용매와의 혼합비에 따라 다양하다. 교반 시간은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 10분 내지 6시간이다.
당해 기술 분야의 숙련인은 본원의 설명을 기본으로 하여, 사용되는 용매에 따라 바람직한 조건을 용이하게 결정할 수 있다.
이어서, 불용성 물질은 여과하에 제거된다. 이어서, 불순물로서의 (2S, 3S) 알콜 또는 (2R, 3R) 알콜은 고체로서 제거된다. 여액 중의 용매를 증발시킴으로써, (2R, 3S) 알콜 또는 (2S, 3R) 알콜이 수득될 수 있다. 여액을 냉각시킴으로써, 목적 화합물이 결정화에 의해 만족스럽게 분리될 수 있다. 필요에 따라, 여액의 용매는 다음의 반응 과정 동안 공비 증류로 제거된다. 또한, 필요에 따라, 여액은 농축되거나 그 자체로 다음의 반응 과정에 사용된다.
상술한 정제 과정은, 필요에 따라, 불순물 함량이 높은 혼합물이 정제되는 경우, 만족스럽게는 수 회 반복될 수 있다. 또한, 필요에 따라, 정제 과정은 만족스럽게는 당해 기술 분야의 숙련인에게 공지된 다른 정제 과정과 병행하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 환원을 통한 목적 화합물의 합성을 위해, 상술한 바와 같이, 불순물로서의 부분입체이성체의 비는 적합한 환원제를 선택함으로써 특정 정도로 억제될 수 있으므로, 단독 정제 과정은 고도로 정제된 목적 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 공정(a)에 따르면, 목적 화합물로서의 (2R, 3S) 알콜 또는 (2S, 3R) 알콜은 간단한 과정으로 효과적으로 정제되고 분리될 수 있으며, 불순물로서의 부분입체이성체의 함량은 6% 이하로 감소될 수 있으나, 이는 참조 문헌에는 불가능한 것으로 기재되어 있다.
보다 구체적으로, 불용성 물질로서 분리된 고체는 일반적으로 특정 함량의 (2R, 3S) 알콜 또는 (2S, 3R) 알콜을 함유함에도 불구하고, 이론상의 성분으로서 (2S, 3S) 알콜 또는 (2R, 3R) 알콜을 함유하는 고체이다. 당해 고체는 공지된 정제 방법, 예를 들어, 속슬렛 추출법(Soxhlet extraction), 본 발명의 공정(a) 또는, 필요에 따라, 이들 공정의 조합을 사용하여 정제되며, 달리 이들 정제법은, 필요에 따라, 반복되어 고도로 정제된 (2S, 3S) 알콜 또는 (2R, 3R) 알콜을 생성한다.
공정(b)가 다음에 기재되어 있다.
화학식 1의 N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 염기로 처리함으로써, N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜은 진행 단계에서 중간체로서의 화학식 2의 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드로 전환될 수 있다(상술한 관련 문헌 참조).
염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 및 수소화나트륨을 포함하고, 특히 수산화나트륨 및 탄산칼륨이 바람직하다.
반응 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1,2-디메틸프로판올 및 물과 같은 양자성 용매, 또는 아세톤, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴과 같은 비양자성 용매를 단독으로 포함하거나 혼합하여 포함하고, 특히, 에탄올, 에탄올과 물과의 혼합물 용매, 2-프로판올과 물과의 혼합물 용매 및 아세톤과 물과의 혼합물 용매가 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 사용되는 염기의 유형과 용매의 배합에 따라 다양하나, 일반적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다. 반응 온도는 염기의 유형과 용매의 배합에 따라 다양하나, 일반적으로 -10 내지 80℃, 바람직하게는 0 내지 60℃이다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 약 10분 내지 약 50시간이다.
반응은 일반적으로 교반하에 수행되며, 반응 종료 후, 산은 만족스럽게는 첨가되어 반응을 급냉시킨다. 바람직하게는, 산은 염산, 황산, 아세트산, 시트르산 및 황산수소칼륨 수용액을 포함한다.
(2R, 3S) 에폭사이드 또는 (2S, 3R) 에폭사이드는 추출과 같은 방법으로 반응 용매로부터 분리될 수 있으나, 바람직하게는 다음에 기재되어 있는 공정(d)에서의 결정화 방법으로 분리될 수 있다. 또한, 불순물 부분입체이성체를 추가로 제거하기 위해, 다음에 기재되어 있는 공정(c)가 바람직하게는 수행된다.
공정(b)에 이어서 공정(c) 또는 공정(d)를 수행하기 위해, 반응 용매는 후속 공정에 사용하기 위해, 필요에 따라, 추출 없이, 농축되거나 적합한 용매로 치환된다. 또한, 결정화는 공정(b)에 이어 공정(d), 다음에 공정(c)의 방법으로 수행되어, 다시 공정(d)에서 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드 결정을 수득할 수 있다. 이러한 방식으로, 동일 공정이 필요에 따라 수 회 수행될 수 있다.
공정(c)가 다음에 기재되어 있다.
부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 화학식 2의 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드는 산으로 처리되어 불순물 부분입체이성체를 화학식 3의 옥사졸리딘-2-온으로 전환시킨 다음, 필요에 따라, 물 또는 수성 혼합물 용매 속에서 분리 제거된다.
화학식 2의 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드, 즉 (2R, 3S) 에폭사이드 또는 (2S, 3R) 에폭사이드가 산으로 처리되는 경우, 부분입체이성체 (2S, 3S) 에폭사이드 또는 (2R, 3R) 에폭사이드는 비교적 신속하게 화학식 3의 옥사졸리딘-2-온 유도체로 전환된다(다음에 기재되어 있는 참조예 4와 참조예 5 참조). (2R, 3S) 에폭사이드 또는 (2S, 3R) 에폭사이드의 반응 속도가 느리므로, 불순물로서의 부분입체이성체는 수득한 옥사졸리딘-2-온 유도체를 시스템으로부터 제거함으로써 우선적으로 제거될 수 있다[참조: Tetrahedron Letters, Vol. 35, No. 28, pp. 4939-4942, 1994].
산으로서는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 산성 이온 교환 수지(이온 교환 수지 산 촉매), 산 알루미나(알루미나 산 촉매), 산 제올라이트(제올라이트 산 촉매) 및 산 고령토가 바람직하고, 용매에 불용성인 고체 산, 예를 들어, p-톨루엔설폰산, 산 이온 교환 수지, 산 제올라이트 및 산 고령토가 바람직하다. 반응에 적합한 용매에 불용성인 고체 산, 예를 들어, 산 이온 교환 수지, 산 알루미나, 산 제올라이트 및 산 고령토는 용이하게 제거되는 반면, 에폭사이드와 산과의 반응을 통해 생성된 부산물은 여과하에 동시에 제거될 수 있다. 따라서, 이들 고체 산이 특히 바람직하다.
반응 용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1,2-디메틸프로판올, 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 헵탄 단독 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 특히 비양자성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 톨루엔, 아세톤 및 아세토니트릴이 바람직하다.
산의 양은 사용되는 산의 유형에 따라 다양하나, 특별히 제한되지 않는다. 목적 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드의 양(순도)과 수율에 대해, 당해 기술 분야의 숙련인은 실험시 적정량을 적합하게 결정할 수 있다.
p-톨루엔설폰산이 사용되는 경우, 예를 들어, 불순물로서 함유된 (2S, 3S) 또는 (2R, 3R) 에폭사이드에 대해 약 1 내지 5당량의 산이 바람직하게는 사용된다. 강산 이온 교환 수지와 산 제올라이트가 사용되는 경우, 추가로 1 내지 200중량%의 산이 바람직하게는 처리되는 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드에 대해 사용되기도 한다.
반응 온도는 산과 용매와의 배합물에 따라 다양하나, 일반적으로는 -10 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 약 10분 내지 50시간이나, 특별히 제한되지 않는다. 목적 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드는 이러한 산과 아주 느리게 반응하고 옥사졸리딘-2-온으로 전환되므로, 필요 이상의 시간 동안 반응시키는 것은 바람직하지 않다. 사용되는 산의 양처럼, 적합한 반응 시간은 목적 화합물의 요구되는 양(순도)과 수율과 관련하여, 반응액 중의 부분입체이성체의 농도를 관찰함으로써 당해 기술 분야의 숙련인에 의한 실험에서 용이하게 결정될 수 있다.
상술한 산 처리를 통해, 불순물로서 함유된 부분입체이성체는 우선적으로 옥사졸리딘-2-온 유도체로 전환된다.
Figure 112006072006555-pat00017
Figure 112006072006555-pat00018
옥사졸리딘-2-온 유도체는 수용성이므로, 옥사졸리딘-2-온 유도체는 물 또는 수성 혼합물 용매에 용해시킴으로써 용이하게 분리 제거될 수 있다. 수성 혼합물 용매는 수혼화성 유기 용매와 물과의 혼합물 용매를 의미하며, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤, 2-부탄온, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란을 포함한다.
옥사졸리딘-2-온 유도체를 물 또는 수성 혼합물 용매 속에서 분리 제거하는 방법은 추출 또는 결정화를 포함하나, 특별히 제한되지 않는다. 공정(d)가 공정(c)에 이어 수행되는 경우, 결정화는 수성 혼합물 용매 속에서 수행되므로, 옥사졸리딘-2-온 유도체는 모액 속에서 분리 제거된다. 따라서, 일반적으로 공정(d) 이전에 옥사졸리딘-2-온 유도체를 추출 등으로 우선 제거할 필요는 없다.
추출 경우는 다음에 기재되어 있다. 당해 경우, 옥사졸리딘-2-온 유도체를 용해시키기 위한 용매로서 물이 특히 바람직하다.
용매에 용해 가능한 산, 예를 들어, p-톨루엔설폰산이 산 처리 방법에 사용되는 경우, 예를 들어, 수성 염기성 용액, 예를 들어, 탄산수소나트륨은 교반하에, 필요에 따라, 적합한 반응 시간 후에 첨가되어 반응을 종료시킨다.
이어서, 필요에 따라, 유기 층을 증발시켜, 유기 층을 추출에 바람직한 용매로 치환시킨다. 추출 용매는 톨루엔, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 디클로로메탄을 포함하고, 옥사졸리딘-2-온의 수성 상으로의 분리 및 제거 효능과 관련하여, 톨루엔이 특히 바람직하다. 추출을 위해, 바람직하게는, 유기 층 또는 수성 상에 절대 불용성인 불용성 물질이 우선적으로 여과 제거된다. 추출 후, 유기 층은 분리되고 바람직하게는 물에서 추가로 세정되어 (4S, 5R) 또는 (4R, 5S) 옥사졸리딘-2-온을 효과적으로 제거한다.
용매에 불용성인 산, 예를 들어, 이온 교환 수지 및 산 제올라이트가 사용되는 경우, 이들 산은 여과하에 제거되어 반응을 종료시킬 수 있다. 이어서, 필요에 따라, 유기 용매를 증발시켜 유기 용매를 추출에 바람직한 용매로 치환시킨다. 추출 용매는 톨루엔, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 디클로로메탄을 포함하고, 옥사졸리딘-2-온의 수성 상으로의 분리 및 제거 효능과 관련하여, 톨루엔이 특히 바람직하다. 이어서, 물 또는 수성 혼합물 용매가 추출을 위해 첨가된 다음, 바람직하게는 유기 층 또는 수성 층에 절대 불용성인 불용성 물질이 우선적으로 여과 제거된다. 추출 후, 유기 층은 분리되고 바람직하게는 물로 추가로 세정되어 (4S, 5R) 또는 (4R, 5S) 옥사졸리딘-2-온을 효과적으로 제거한다.
상술한 공정(c)에서의 방법으로, 불순물로서의 부분입체이성체가 매우 효과적으로 제거될 수 있다. 부분입체이성체를 우선적으로 제거하는 공정(a)에서의 방법 후, 부분입체이성체가 고도로 제거되는 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드는 공정(c)에서 수득될 수 있다. 본 발명의 공정(a)와 공정(c) 또는 이들 공정에 이은 공정(d)를 통해, (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드는 3% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 보다 바람직하게는 1% 이하의 불순물로서의 부분입체이성체의 함량으로 수득될 수 있다. 이렇게 수득된 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드는 감압하에 유기 층을 증발시킴으로써 고체로서 수득될 수 있다. 또한, 필요에 따라, 수득된 고체가 흡착 수지 등으로 정제될 수 있다. 다음에 기재되어 있는 공정(d)에서, 순도가 높은 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드의 결정이 이러한 산업적으로 유리한 방법으로 회수될 수 있다.
공정(d)가 다음에 기재되어 있다.
수성 혼합물 용매 속에서의 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드의 결정화를 통해, 순도가 높은 결정이 수득될 수 있다.
먼저, 수성 혼합물 용매가 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드에 첨가된다. 수성 혼합물 용매는 수혼화성 유기 용매와 물과의 혼합물 용매를 의미하고, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤, 2-부탄온, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란을 포함한다. 특히, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 및 아세톤이 바람직하다. 물과 유기 용매의 조성비는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 5 내지 95%, 보다 바람직하게는 25 내지 85%이다(%는 혼합물 용 매 중의 유기 용매의 비로서 표현된다).
사용되는 수성 혼합물 용매의 용적은 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드 1g당 2 내지 20㎖ 용적의 용매가 사용될 수 있다.
혼합물을 후속적으로 냉각시킴으로써, (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드가 결정화된다.
결정화를 위한 온도는 바람직하게는 -40 내지 25℃, 특히 바람직하게는 -20내지 10℃이다. 이어서, 결정화는 만족스럽게는 교반하에 수행되거나 단독으로 정치되도록 남겨진다. 그러나, 결정화는 바람직하게는 교반하에 수행된다. 일반적으로, (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드는 심지어는 다른 용매와 비교하여 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드를 결정화하는 데 비교적 양호한 용매인 수성 혼합물 용매에서도 용이하게 결정화되지 않는다. 그러나, 결정화는 수성 혼합물 용매하에 시드(seed) 결정을 첨가함으로써 용이하게 수행될 수 있다.
정제 효과를 증대시키기 위해, 필요에 따라, 수득한 결정을 약 10 내지 약 40℃로 가열하여 결정을 부분적으로 용해시키고, 이는 다시 결정화를 위해 -20 내지 10℃로 냉각시킨다. 수득한 결정은 바람직하게는 물 등으로 세척한다. 공정(d)는 매우 극성인 불순물을 모액으로 효과적으로 제거할 수 있다. 따라서, 고도로 순수한 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드가 수득될 수 있다.
부분입체이성체 (2S, 3S) 또는 (2R, 3R) 에폭사이드는 심지어는 결정화로도 거의 제거되지 않으므로, 상술한 바와 같이, 보다 고도로 순수한 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R) 에폭사이드가 공정(a)와 공정(b), 또는 공정(c), 또는 공정(a), 공정(b) 및 공정(c)의 조합을 수행함으로써 회수될 수 있다. 필요에 따라, 공정(d)가 만족스럽게는 수 회 수행될 수도 있다.
본 발명은 다음의 실시예에서 상세히 기재될 것이다. 본 발명을 당해 실시예로 제한하고자 함이 결코 아님은 말할 필요가 없다. 실시예에 기재되어 있는 바와 같은 목적 화합물과 부분입체이성체의 비는 모두 몰 비로 표현된다.
실시예
참조예 1
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 제조
탈수시킨 디에틸 에테르(29.3㎖)에 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드(999mg)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이어서, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(1.06g)의 디에틸 에테르 용액(10㎖)을 0℃에서 2시간 20분 동안 교반하는 동안, 수득한 혼합물에 적가한다. 반응액에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여, 반응을 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트에서 2회 추출하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 황산마그네슘을 제거한 후, 수득한 에틸 아세테이트 용액을 HPLC로 분석한다. 3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 부분입체이성체 혼합물이 95% 수율로 수득됨이 확인되었다. 목적 (2R, 3S) 화합물과 부분입체이성체 (2S, 3S)의 비는 (2R, 3S):(2S, 3S)=84.7:15.3이다.
수득한 용액을 감압하에 증발시켜 조 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(1.01g)을 수득한다.
실시예 1
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
참조예 1에서 수득한 조 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[199.5mg; (2R, 3S):(2S, 3R)=84.7:15.3]에 n-헵탄(4㎖)을 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 슬러리 용액을 55℃에서 가열하에 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액으로부터 감압하에 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 감압하에 40℃에서 추가로 건조시켜 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 결정[(2R, 3S) 및 (2S, 3R)의 총 수율: 148.4mg(85.2%)]을 수득한다. 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=97.7:2.3.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm: 1.38(s, 9H), 2.91(dd, J=8.1, 13.2Hz, 1H), 3.01(dd, J=7.1, 13.2Hz, 1H), 3.14(d, J=4.0Hz, 1H), 3.53(s, 1H), 3.55(d, J=2.3Hz, 1H), 3.70-3.77(m, 1H), 3.79-3.89(m, 1H), 4.88(bd, 1H), 7.19-7.35(m, 5H)
질량 스펙트럼 m/e: 322(M+Na+)
실시예 2
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
참조예 1에서 수득한 조 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[199.7mg; (2R, 3S):(2S, 3S)=84.7:15.3]에 n-헥산(4㎖)을 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 슬러리 용액을 55℃에서 가열하에 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액으로부터 감압하에 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 감압하에 40℃에서 추가로 건조시켜 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 결정[(2R, 3S) 및 (2S, 3S)의 총 수율: 145.0mg(76.1%)]을 수득한다. 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=96.0:4.0.
실시예 3
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
참조예 1에서 수득한 조 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[161.18mg; (2R, 3S):(2S, 3S)=84.7:15.3]에 사이클로헥산(3.2㎖)을 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반하고 주위 온도로 냉각시킨 후, 1시간 동안 교반한다. 슬러리 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액으로부터 감압하에 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 감압하에 40℃에서 추가로 건조시켜 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드 록시-4-페닐부탄의 결정[(2R, 3S) 및 (2S, 3S)의 총 회수량: 112.6mg; 총 수율: 77.2%]을 수득한다. 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=96.7:3.3.
실시예 4
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
참조예 1에서 수득한 조 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[200.6mg; (2R, 3S):(2S, 3S)=84.7:15.3]에 메틸사이클로헥산(4㎖)을 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 슬러리 용액을 55℃에서 가열하에 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액으로부터 감압하에 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 감압하에 40℃에서 추가로 건조시켜 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 결정[(2R, 3S) 및 (2S, 3S)의 총 수율: 155.0mg(88.9%)]을 수득한다. 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=96.3:3.7.
참조예 2
(2S, 3R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 제조
탈수시킨 디에틸 에테르(12.6㎖)에 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드(457mg)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, (3R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(500mg)의 디에틸 에테르 용액(5.3㎖) 을 적가한다. 수득한 혼합물을 -20℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응액에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트에서 2회 추출하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 황산마그네슘을 제거한 후, 수득한 에틸 아세테이트 용액을 HPLC로 분석한다. 3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부타존의 부분입체이성체 혼합물이 90% 수율로 수득됨이 확인되었다. 목적 (2S, 3R) 화합물과 이성체 (2R, 3R)의 비는 (2S, 3R):(2R, 3R)=76.9:23.1이다.
용매를 수득한 용액으로부터 감압하에 증발시켜, 다음의 실시예 5에서 원료로서 사용하기 위한 고체 형태의 조 (2S, 3R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(0.502g)을 수득한다.
실시예 5
(2S, 3R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
참조예 2에서 수득한 조 (2S, 3R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[502mg; (2S, 3R):(2R, 3R)=76.9:23.1]에 n-헥산(10㎖)을 첨가하여 슬러리를 제조하고, 수득한 슬러리를 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 슬러리를 55℃에서 가열하에 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액으로부터 감압하에 용매를 증발시킨 다음, 감압하에 40℃에서 건조시켜 (2S, 3R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄온[(2S, 3R) 수율: 375.5mg(94.3%)]을 결정으로 수득한다. 수득한 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2S, 3R):(2R, 3R)=97.7:2.8.
실시예 6
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(100mg)과 탄산칼륨(91.5mg)을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하는 동안 메탄올(2.0㎖)에 첨가한다. 10% 시트르산 수용액(0.204㎖)과 물(0.408㎖)을 수득한 혼합물에 첨가하고, 감압하에 이로부터 용매를 증발시킨다. 잔사에 물(1㎖)과 에틸 아세테이트(1㎖)를 추출을 위해 첨가하고, 유기 상을 감압하에 농축시켜 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 수율: 81.4mg(93.5%)]을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm: 1.38(s, 9H), 2.59(bs, 1H), 2.69(t, J=4.4Hz, 1H), 2.83-3.04(m, 3H), 4.12(bs, 1H), 4.48(bs, 1H), 7.17-7.37(m, 5H)
질량 스펙트럼 m/e: 286(M+Na+)
실시예 7
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조
실시예 1에서와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 300mg: (2S, 3S) 함량 6.67mg]에, 에탄올(3.40㎖), 물(0.109㎖) 및 탄산칼륨(755mg)을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하는 동안 첨가하고 30℃에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 5℃로 냉각시킨 다음, 17.5% 시트르산 수용액(3.99g)을 첨가한다. 0℃에서 상을 분리한 후, 에탄올 층을 -10℃로 냉각시킨 다음, 시드 결정을 첨가하고 밤새 교반하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정화한다. 수득한 슬러리를 여과하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 수득한다. [(2R, 3S) 수율: 191mg(71.6%)]. 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=96.8:3.2.
실시예 8
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조
아세톤(0.8㎖)과 2.5몰/ℓ 수산화나트륨 수용액(0.2㎖)을 주위 온도에서 2시간 50분 동안 교반하는 동안, 실시예 1과 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 97.8mg; (2S, 3S) 함량 2.2mg]에 첨가한다. 수득한 혼합물을 상으로 분리시킨다. 수득한 아세톤 층에 물(1.18㎖)을 첨가한 다음, -10℃로 냉각시킨 후, 시드 결정을 첨가하고 밤새 교반하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정화한다. 수득한 슬러리를 여과하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 결정[(2R, 3S) 수율: 64.2mg(75%)]을 회수한다. 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=97.9:2.1.
실시예 9
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조
2-프로판올(342㎖)과 2.5몰/ℓ 수산화나트륨 수용액(85.8㎖)을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하는 동안, 실시예 1과 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 40.6g: (2S, 3S) 함량 1.66g]에 첨가한다. 13.8% 시트르산 수용액(99.5g)을 수득한 혼합물에 첨가한 다음, 2-프로판올을 감압하에 증발시킨다. 수득한 잔사에 추출을 위해 톨루엔(342㎖)을 첨가하고, 유기 층을 감압하에 농축시켜 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄(37.2g)[(2R, 3S) 및 (2S, 3S)의 총 수율: 98.3%]을 수득한 다음, HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=96.1:3.9.
실시예 10
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 정제
톨루엔(5.4㎖)과 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(25.9mg)를 18℃에서 2시간 동안 교반하는 동안, 실시예 9와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 443.3mg; (2S, 3S) 함량 11.9mg]에 첨가한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 급냉시킨 다음, 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=99.6:0.4이고, 또한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 회수 수율은 77.5%이다.
여액[(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄 229.4mg 함유]의 일부를 충전시키고 농축시킨 다음, 합성 흡착 수지 CHP20P[29㎖; 미쓰비시 케미칼(Mitsubishi Chemical)]로 충전된 칼럼에서 분리 정제시킨다. 수득한 분획을 농축시키고 n-헵탄에서 추출한다. 유기 층을 농축시켜 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 고체로 수득한다[(2R, 3S) 수율: 198mg(86.5%)]. 고체를 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=99.6:0.4.
실시예 11
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 산 처리
실시예 9에서 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 35.7g; (2S, 3S) 함량 1.45g]에 디클로로메탄(416㎖)과 앰벌리스트(AmberlystR)[제조원: 알드리히(Aldrich); 15 이온 교환 수지; 25.0g]를 첨가하고, 당해 혼합물을 주위 온도에서 2시간 50분 동안 교반한다. 앰벌리스트R를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거한다. 톨루엔(200㎖)과 물(200㎖)을 수득한 잔사에 첨가하여 불용성 물질을 여과하에 제거한다. 여액을 상 분리시키고, 무수 황산나트륨을 사용하여 이를 건조시킨다. 수득한 층으로부터 용매를 감압하에 증발시킨다. 또한, n-헵탄(20㎖)을 잔사에 첨가하고, 감압하에 이로부터 용매를 제거하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 수율: 23.4g(66%)]을 수득한다. HPLC 분석은 (2R, 3S):(2S, 3S)=99.2:0.8임을 나타낸다.
실시예 12
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 산 처리
실시예 9와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 92.8mg; (2S, 3S) 함량 2.2mg]에 톨루엔(2㎖)과 앰벌리스트R(알드리히; 15 이온 교환 수지; 28.9mg)를 첨가하고, 당해 혼합물을 40℃에서 29시간 동안 교반한 다음, 앰벌리스트R(29.5mg)를 첨가하고 60℃에서 19시간 동안 교반한다. 반응액을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=99.5:0.5. (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 회수 수율은 81.3%이다.
실시예 13
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 정제
디클로로메탄(0.6㎖)과 제올라이트[제올리스트 인터내셔날(Zeolyst International); 제올리스트(ZeolystR) CBV90A; 71mg]를 실시예 9와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함 량 20.7mg; (2S, 3S) 함량 0.7mg]에 주위 온도에서 6.5시간 동안 교반하는 동안 첨가한다. 반응액을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=99.6:0.4이고, 또한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 회수 수율은 80.9%이다.
실시예 14
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄 결정의 제조
메탄올(30.5㎖)과 물(20.5㎖)을 실시예 11에서와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 11.1g; (2S, 3S) 함량 75.5mg; (2R, 3S) 순도=95.3%; HPLC 면적비]에 첨가한다. 수득한 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, 시드 결정을 밤새 교반하는 동안 첨가하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정화한다. -10℃에서 메탄올(17.3㎖)을 첨가한 후, 1시간 동안 교반하는 동안 온도를 0℃로 승온시킨 다음, 다시 -10℃로 냉각시킨다. 수득한 슬러리를 여과하고 -10℃에서 70% 메탄올(5㎖)로 세척하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정(6.78g)으로 수득한다[(2R, 3S) 및 (2S, 3S)의 총 수율은 61.1%이다]. HPLC 분석은 (2R, 3S):(2S, 3S)=99.5:0.5임을 나타낸다. 또한, 순도는 98.0%(HPLC 면적비)이다.
실시예 15
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄 결정의 제조
메탄올(7.7㎖)과 물(5.1㎖)을 실시예 14에서 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 2.94g; (2S, 3S) 함량 14.8mg; (2R, 3S) 순도=98.0%; HPLC 면적비]에 첨가한다. 수득한 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, 시드 결정을 교반하는 동안 첨가하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정화한다. 온도를 주위 온도로 승온시킨 다음, 메탄올(6.4㎖)과 물(0.9㎖)을 첨가하고 15분 동안 추가로 교반하고, 수득한 혼합물을 다시 -10℃로 냉각시킨다. 수득한 슬러리를 여과하고 -10℃에서 70% 메탄올(6㎖)로 세척하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정(2.03g)으로 수득한다[(2R, 3S) 및 (2S, 3S)의 총 수율은 67.2%이다]. HPLC 분석은 (2R, 3S):(2S, 3S)=99.6:0.4임을 나타낸다. 또한, 순도는 HPLC로 99.3%(HPLC 면적비)이다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ ppm: 1.38(s, 9H), 2.59(bs, 1H), 2.69(t, J=4.4Hz, 1H), 2.83-3.04(m, 3H), 4.12(bs, 1H), 4.48(bs, 1H), 7.17-7.37(m, 5H)
질량 스펙트럼 m/e: 286(M+Na+)
[α]D 20=-15.2°(c=1.0, MeOH)
융점: 46 내지 47℃
참조예 3
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 제조
탈수시킨 디에틸 에테르(600㎖)에 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드(28.2g)를 아르곤 대기에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(30.0g)을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하는 동안 첨가한다. 반응액에 1N 염산 수용액(222㎖)을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 유기 층을 1N 염산 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 수득한 유기 층을 HPLC로 분석한다. 3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 부분입체이성체 혼합물이 92.0% 수율로 수득됨이 확인되었다. 생성된 목적 (2R, 3S)와 부분입체이성체 (2S, 3S)의 비는 (2R, 3S):(2S, 3S)=87.4:12.6이다.
수득한 용액으로부터 용매를 감압하에 증발시켜 조 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(33.2g)을 수득한다.
실시예 16
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제 및 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 정제
참조예 3에서 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(33.2g)[(2R, 3S):(2S, 3S)=87.4:12.6]에 2-프로판올(62.1㎖)과 물(20.7㎖)을 70℃에서 1시간 동안 교반하는 동안 첨가한다. 수득한 용액을 10시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨다. 냉각하에 생성된 불용성 물질을 20℃에서 여과하에 제거한다. 2-프로판올(143㎖)과 3.26몰/ℓ 수산화나트륨 수용액(42.3㎖)을 수득한 모액에 첨가한 다음, 4℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 HPLC로 분석한다. 목적 (2R, 3S) 화합물은 93.9%(HPLC 면적비)이다. 1.06% 시트르산 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시킨 후, 물(73.2㎖)을 첨가한다. 2.5시간에 걸쳐 27℃에서 -10℃로 냉각시킨 후, 시드 결정을 첨가하고 밤새 교반하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정화할 수 있다. 수득한 슬러리를 여과하여, (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 결정(20.4g)을 수득한다[(2R, 3S) 수율: 85.0%]. 이어서, 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=97.9:2.1. 또한, (2R, 3S)의 순도는 96.4%이다(HPLC 면적비).
실시예 17
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
2-프로판올(8.1㎖)과 물(2.7㎖)을 60℃에서 1시간 동안 교반하는 동안, 참조예 3과 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 3.05g; (2S, 3S) 함량 0.55g; (2R, 3S):(2S, 3S)=84.7:15.3]에 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 1.3시간에 걸쳐 24℃로 냉각시킨다. 슬러리를 24℃에서 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(2.8g)을 91.3% 회수 수율로 수득한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=97.1:2.9 . 또한, (2R, 3S)의 순도는 94.4%이다(HPLC 면적비).
실시예 18
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조
실시예 17에서 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 2.79g: (2S, 3S) 함량 83.9mg]을 함유하는 용액에, 2-프로판올(12.9㎖)과 6.08몰/ℓ 수산화나트륨 수용액(2.94g)을 4℃에서 15시간 동안 교반하는 동안 첨가한다. 수득한 용액을 HPLC로 분석하면, 목적 (2R, 3S) 화합물이 94.0%(HPLC 면적비)인 것으로 나타난다. 4.4% 시트르산 수용액(20.9g)을 첨가하여 반응을 급냉시킨 후, 반응액을 2.3시간에 걸쳐 25℃에서 -10℃로 냉각시킨 다음, 시드 결정을 첨가한 후, 밤새 교반하는 동안 물(19.2㎖)을 첨가하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정화한다. 수득한 슬러리를 여과하여 목적 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 결정을 수득한다[(2R, 3S) 수율: 2.4g(96.2%)]. 이어서, 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=97.9:2.1. 또한, (2R, 3S)의 순도는 95.4%(HPLC 면적비)이다.
실시예 19
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
아세톤(4.68㎖)과 물(1.56㎖)을, 참조예 3에서와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 1.33g; (2S, 3S) 함량 0.34g]에 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반한다. 슬러리를 주위 온도에서 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 회수 수율은 74.5%(0.99g)이다. (2R, 3S):(2S, 3S)=96.6:3.4.
실시예 20
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제 및 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조
2-프로판올(25.3㎖)과 물(8.5㎖)을, 참조예 3에서와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 11.28g; (2S, 3S) 함량 1.55g]에 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 70℃에서 염화칼륨(329mg)을 첨가한 후, 15시간 동안 교반하고 2.5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨다. 슬러리를 20℃에서 여과시켜 불용성 물질을 제거한다. 2-프로판올(58.7㎖)과 물(3.2㎖)을 수득한 모액에 첨가한 다음, 4℃에서 냉각시키고, 4℃에서 2.5시간 동안 교반하는 동안, 4몰/ℓ 수산화나트륨 수용액(14.1㎖)을 첨가한다. 반응액을 HPLC로 분석한다. 목적 (2R, 3S) 화합물은 93.6%(HPLC 면적비)이다. 0.85% 시트르산 수용액(142g)을 첨가하여 반응을 급냉시킨다. 2.5시간 동안 27℃에서 -10℃로 냉각시킨 후, 시드 결정을 첨가하고 밤새 교반하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정화할 수 있다. 수득한 슬러리를 여과 하고, 수득한 결정에 물(56.4㎖)을 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 슬러리를 여과하고 건조시켜 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 결정[(2R, 3S) 회수 수율 7.94g(80.2%)]을 수득한다. 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=98.1:1.9. 또한, (2R, 3S) 순도는 97.6%(HPLC 면적비)이다.
실시예 21
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 정제
아세토니트릴(48.5㎖)과 제올라이트(제올리스트 인터내셔날; 제올리스트R CBV600; 4.05g)를 주위 온도에서 24시간 동안 교반하는 동안, 실시예 20에서 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 7.94g; (2S, 3S) 함량 154mg]에 첨가한다. 반응액을 HPLC로 분석한다. 목적 (2R, 3S) 화합물은 87.0%(HPLC 면적비)이다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 수득한 모액에 물(161㎖)을 첨가한 다음, 혼합물을 5시간에 걸쳐 25℃에서 -5℃로 냉각시킨다. 시드 결정을 첨가하고 밤새 교반하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정화할 수 있다. 슬러리를 여과하고 건조시켜 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 결정[(2R, 3S) 수율: 5.56g(68.7%)]을 수득한다. 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=99.5:0.5이고, 또한 (2R, 3S)의 순도는 97.5%(HPLC 면적비)이다.
참조예 4
(4S, 5R)-5-하이드록시메틸-4-페닐메틸옥사졸리딘-2-온의 제조
에탄올(27.5㎖)을 (2S, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄(2.75g)에 첨가한 다음, 6.8% 시트르산 수용액(29.5g)을 첨가하고 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 에탄올을 감압하에 제거한다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 또한, 헥산(2.5㎖)과 에틸 아세테이트(2.5㎖)와의 혼합물 용매를 첨가하여 결정을 생성한다. 결정을 여과한 다음, 결정을 헥산/에틸 아세테이트(1/1)의 혼합물 용액을 사용하여 2회 세정한다. 수득한 결정을 건조시켜 목적 (4S, 5R)-5-하이드록시메틸-4-페닐메틸옥사졸리딘-2-온(1.79g)을 80% 수율로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ ppm: 2.73-2.86(m, 2H), 3.20(dt, 1H, J=12.3, 5.1Hz), 3.30-3.41(m, 1H), 3.80(ddd, 1H, J=5.7, 5.7, 5.7Hz), 4.13-4.18(ddd, 1H, J=5.7, 5.7, 5.7Hz), 5.01(dd, 1H, J=5.7, 5.7Hz), 7.17-7.37(m, 5H)
13C-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ ppm: 40.4, 54.1, 61.9, 80.5, 126.7, 128.5, 129.7, 136.6, 158.1
질량 스펙트럼 m/e: 208(M+Na+)
[α]D 20=-47.2°(c=1.0. MeOH)
참조예 5
(4S, 5R)-5-하이드록시메틸-4-페닐메틸티오옥사졸리딘-2-온의 제조
톨루엔(2.24㎖)과 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(81mg)를 (2S, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄(112mg)에 첨가한 다음, 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기 층을 HPLC로 분석한다. (4S, 5R)-5-하이드록시메틸-4-페닐메틸옥사졸리딘-2-온(88.1mg)이 정량적으로 수득됨이 확인되었다.
실시예 22
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
톨루엔(5.0㎖)을, 참조예 3에서와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 0.818g; (2S, 3S) 함량 0.162g][(2R, 3S):(2S, 3S)=83.4:16.6]에 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 70℃에서 0.5시간 동안 교반하고 10시간에 걸쳐 10℃로 냉각시킨다. 슬러리를 10℃에서 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(0.745g)을 91.1% 회수 수율로 수득한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=98.8:1.2.
실시예 23
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
클로로벤젠(14.0㎖)을, 참조예 3에서와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 1.59g; (2S, 3S) 함량 0.22g][(2R, 3S):(2S, 3S)=88.0:12.0]에 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 70℃에서 0.5시간 동안 교반하고 10시간에 걸쳐 10℃로 냉각시킨다. 슬러리를 10℃에서 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(1.15g)을 94.9% 회수 수율로 수득한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=98.4:1.6.
실시예 24
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
크실렌(o-크실렌 10%, m-크실렌 70%, p-크실렌 10%, 에틸벤젠 10%의 혼합물)(14.0㎖)을, 참조예 3에서와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 1.59g; (2S, 3S) 함량 0.22g][(2R, 3S): (2S, 3S)=88.0:12.0]에 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하고 10시간에 걸쳐 10℃로 냉각시킨다. 슬러리를 10℃에서 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(1.33g)을 83.5% 회수 수율로 수득한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=98.7:1.3.
실시예 25
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 정제
벤젠(14.0㎖)을, 참조예 3에서와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 1.59g: (2S, 3S) 함량 0.22g][(2R, 3S): (2S, 3S)=88.0:12.0]에 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 70℃에서 0.5시간 동안 교반하고 10시간에 걸쳐 10℃로 냉각시킨다. 슬러리를 10℃에서 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 수득한 모액을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(1.43g)을 89.9% 회수 수율로 수득한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=97.0:3.0.
실시예 26
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조
실시예 22에서와 동일한 방식으로 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 5.99g; (2S, 3S) 함량 80mg]을 농축시킨 다음, 2-프로판올(30.8㎖)과 물(10.3㎖)을 수득한 잔사에 첨가한다. 4℃로 냉각시킨 후, 4몰/ℓ 수산화나트륨 용액(7.7㎖)을 첨가한 다음, 4℃에서 70 분 동안 교반한다. 반응액을 HPLC로 분석한다. 목적 (2R, 3S) 화합물은 97.1%(HPLC 면적비)이다. 1.5% 시트르산 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시킨 후, 수득한 혼합물을 -3℃로 냉각시킨 다음, 시드 결정을 첨가하고 30분 동안 교반한다. 당해 혼합물을 1시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정화한다. 수득한 슬러리를 여과한 후, 물(61.6㎖)을 수득한 결정에 첨가하여 슬러리를 제조한 다음, 주위 온도에서 30분 동안 교반하여 슬러리를 여과한다. 수득한 결정을 건조시켜 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 목적 결정을 수득한다[(2R, 3S)의 수율: 4.92g(93.5%)]. 무수 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=97.9:2.1. 또한, (2R, 3S)의 순도는 98.3%(HPLC 면적비)이다.
실시예 27
(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 정제
아세토니트릴(15㎖)과 제올라이트(제올리스트 인터내셔날; 제올리스트R CBV400; 2.50g)를 25℃에서 5.5시간 동안 교반하는 동안, 실시예 26에서 수득한 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄[(2R, 3S) 함량 2.46g; (2S, 3S) 함량 37.5mg]에 첨가한다. 반응액을 HPLC로 분석한다. 목적 (2R, 3S) 화합물은 78.7%(HPLC 면적비)이다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 셀라이트를 아세토니트릴로 세척한다. 수득한 모액을 농축시켜 오일을 수득한다. 아세토니트릴(11.5㎖)과 물(38.5㎖)을 오일에 첨가하고, 혼합물을 4시간에 걸쳐 주위 온도에서 -5℃로 냉각시킨다. 시드 결정을 당해 혼합물에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하여 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄을 결정화한다. 슬러리를 여과하고, 수득한 결정에 물(25㎖)을 첨가하여 슬러리를 다시 제조한 다음, 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 슬러리를 여과 건조시켜 (2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 결정을 수득한다[(2R, 3S) 수율: 1.56g(63.2%)]. 건조된 결정을 HPLC로 분석한다. (2R, 3S):(2S, 3S)=99.7:0.3이고, 또한 (2R, 3S)의 순도는 98.8%(HPLC 면적비)이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 양태는 본 발명의 효율적이고 산업적으로 유리한 방법에 의해 고도로 순수한 (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드 또는 (2R, 3S)- 또는 (2S, 3R)-N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜의 제조를 촉진할 수 있다.

Claims (13)

  1. 적어도 부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 화학식 1의 N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 방향족 탄화수소 용매, 아릴 할라이드 용매, 포화 탄화수소 용매, 수성 혼합물 용매, 아세톤 및 2-프로판올로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 용매에 용해시켜 불용성 물질을 제거하는 단계(a)를 포함하는, N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112006072006555-pat00019
    위의 화학식 1에서,
    R은 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 플루오레닐메틸 그룹이고,
    A는 탄소수 1 내지 10의 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이거나, 하나 이상의 헤테로 원자를 이들 탄소 골격에 함유하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이고,
    *는 비대칭 탄소원자이고,
    2위치와 3위치에서의 입체 배위는 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R)이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 벤질 그룹인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R이 3급-부틸 그룹인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(a)에서, 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔, 크실렌 및 벤젠으로부터 선택된 하나 이상을 포함하고, 아릴 할라이드 용매가 클로로벤젠과 브로모벤젠으로부터 선택된 하나 이상을 포함하고, 포화 탄화수소 용매가 n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산 및 메틸사이클로헥산으로부터 선택된 하나 이상을 포함하고, 수성 혼합물 용매가 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤, 2-부탄온, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 유기 용매와 물과의 혼합물 용매인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계(a)에서, 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔과 크실렌으로부터 선택된 하나 이상을 포함하고, 아릴 할라이드 용매가 클로로벤젠이고, 포화 탄화수소 용매가 n-헵탄이고, 수성 혼합물 용매가 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 유기 용매와 물과의 혼합물 용매인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(a)에서, 용매가 톨루엔, 크실렌, 또는 2-프로판올과 물과의 혼합물 용매인 방법.
  7. 적어도 부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 화학식 1의 N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 방향족 탄화수소 용매, 아릴 할라이드 용매, 포화 탄화수소 용매, 수성 혼합물 용매, 아세톤 및 2-프로판올로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 용매에 용해시켜 불용성 물질을 제거하는 단계(a) 및
    화학식 1의 N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 염기로 처리하여, N-카바메이트-보호된 β-아미노알콜을 화학식 2의 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드로 전환시키는 단계(b)를 포함하는, N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112006072006555-pat00020
    화학식 2
    Figure 112006072006555-pat00021
    위의 화학식 1 및 화학식 2에서,
    R은 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 플루오레닐메틸 그룹이 고,
    A는 탄소수 1 내지 10의 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이거나, 하나 이상의 헤테로 원자를 이들 탄소 골격에 함유하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이고,
    *는 비대칭 탄소원자이고,
    2위치와 3위치에서의 입체 배위는 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R)이다.
  8. 제7항에 있어서, A가 벤질 그룹인 방법.
  9. 제7항에 있어서, R이 3급-부틸 그룹인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 단계(a)에서, 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔, 크실렌 및 벤젠으로부터 선택된 하나 이상을 포함하고, 아릴 할라이드 용매가 클로로벤젠과 브로모벤젠으로부터 선택된 하나 이상을 포함하고, 포화 탄화수소 용매가 n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산 및 메틸사이클로헥산으로부터 선택된 하나 이상을 포함하고, 수성 혼합물 용매가 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤, 2-부탄온, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 유기 용매와 물과의 혼합물 용매인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 단계(a)에서, 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔과 크실렌으로부터 선택된 하나 이상을 포함하고, 아릴 할라이드 용매가 클로로벤젠이고, 포화 탄화수소 용매가 n-헵탄이고, 수성 혼합물 용매가 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 유기 용매와 물과의 혼합물 용매인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 단계(a)에서, 용매가 톨루엔, 크실렌, 또는 2-프로판올과 물과의 혼합물 용매인 방법.
  13. 적어도 부분입체이성체를 불순물로서 함유하는 화학식 2의 N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드를 용매에 불용성인 고체 산으로 처리하여, 불순물로서의 부분입체이성체를 화학식 3의 옥사졸리딘-2-온 유도체로 전환시키고, 생성된 옥사졸리딘-2-온 유도체를 물 또는 수성 혼합물 용매 속에서 분리 제거하는 단계(c')를 포함하는, N-카바메이트-보호된 β-아미노에폭사이드의 제조방법.
    화학식 2
    Figure 112006072006555-pat00022
    화학식 3
    Figure 112006072006555-pat00023
    위의 화학식 2 및 화학식 3에서,
    R은 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 플루오레닐메틸 그룹이고,
    A는 탄소수 1 내지 10의 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이거나, 하나 이상의 헤테로 원자를 이들 탄소 골격에 함유하는 그룹이고,
    *는 비대칭 탄소원자이고,
    화학식 2에서 2위치와 3위치에서의 입체 배위는 (2R, 3S) 또는 (2S, 3R)이고,
    화학식 3에서 4위치와 5위치에서의 입체 배위는 (4S, 5R) 또는 (4R, 5S)이다.
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