KR100650303B1 - α-아미노케톤류의 제조방법 - Google Patents

α-아미노케톤류의 제조방법 Download PDF

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Abstract

α-아미노산 에스테르의 아미노 그룹을 이민으로서 보호한 후, 할로메틸리튬과 반응시켜, N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 수득한다. 또한, 이러한 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 산으로 처리하여, α-아미노 할로메틸 케톤을 수득한다. 당해 제조방법은 공업적 생산에 적합하고, 경제적이고 효율적으로 α-아미노 할로메틸 케톤 및 이와 관련된 화합물을 제공할 수 있다.
α-아미노산 에스테르, N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤, α-아미노 할로메틸 케톤, 이민, 아미노 그룹.

Description

α-아미노케톤류의 제조방법{Process for the preparation of α-aminoketones}
발명의 배경
본 발명은 아미노 그룹이 이민으로서 보호된 N-보호된 α-아미노산 에스테르로부터 신규한 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 경유하여, α-아미노 할로메틸 케톤을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당해 α-아미노 할로메틸 케톤으로부터 유도되는 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤, β-아미노알콜, N-보호된 β-아미노알콜 또는 N-보호된 β-아미노에폭사이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당해 α-아미노 할로메틸 케톤으로부터 유도되는 N-카바메이트 보호된 α-아미노 할로메틸 케톤, N-카바메이트 보호된 β-아미노알콜 또는 N-카바메이트 보호된 β-아미노에폭사이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
α-아미노 할로메틸 케톤(하기 화학식 3의 화합물) 및 이의 염은 펩티드 합성에서 통상 사용되는 방법에 의하여 펩티딜할로메틸케톤을 유도할 수 있고, 세린프로테아제 저해제로서 공지되어 있는 각종 펩티딜할로메틸케톤의 합성 중간체로서 유용한 화합물이다[참조: W. Brandt 등, 인터네셔날·저널·오브·펩티드·프로테인·리서치 46권, 73페이지, 1995년(Int. J. Peptide Protein Res. 1995, 46, 73.)].
또한, HIV 프로테아제 저해제의 합성 중간체로서도 유용하다는 것이 보고되어 있다[참조: 저널·오브·메디시날·케미스트리 33권, 1285페이지, 1990년(J. Med. Chem. 1990, 33, 1285.)].
또한, N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤(하기 화학식 7 또는 10의 화합물), β-아미노알콜(하기 화학식 13의 화합물), 및 이들로부터 유도되는 N-보호된 β-아미노알콜(하기 화학식 8, 11 또는 14의 화합물), N-보호된 β-아미노에폭사이드(하기 화학식 9, 12 또는 15의 화합물)도 동일하게, HIV 프로테아제 저해제 등의 의약 중간체로서 중요한 화합물인 것이 공지되어 있다.
종래에, α-아미노 할로메틸 케톤은 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤의 탈보호에 의해서 제조되었다[참조: S. Fittkau 등, 저널·오브·프랙티칼·케미스트리 529페이지, 1986년(J. Prakt. Chem. 1986, 529.)].
N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤류의 제조방법으로서는, 예를 들면, 아미노 그룹을 보호한 아미노산 에스테르를 α-할로아세트산으로부터 제조되는 금속 에놀레이트와 반응시켜 탈카복실화함으로써 제조하는 방법(참조: 국제특허출원 제WO 96/23756호)이 공지되어 있다.
그러나, 이 방법에서는, 제WO 96/23756호의 실시예에 기재된 바와 같이, N-보호된 아미노산 에스테르에 비해 고가인 그리냐드 시약 또는 유기 리튬 시약을 약 4당량 이상 사용할 필요가 있었다.
또한, 아미노 그룹을 디벤질 그룹으로 보호한 알라닌에스테르를 할로메틸리튬과 반응시켜 제조하는 방법[참조: J. Barluenga 등, 저널·오브·더·케미칼·소사이어티, 케미칼·커뮤니케이션 969페이지, 1994년(J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 969.)]도 공지되어 있다.
그러나, 이 방법에서는, 아미노 그룹의 보호 그룹으로서 디벤질 그룹 이외는 검토되어 있지 않고, 할로겐화 케톤 부분을 유지시키면서 디벤질 그룹의 탈보호를 수행하는 방법이 공지되어 있지 않기 때문에, α-아미노 할로메틸 케톤의 제조방법으로서는 이용할 수 없었다.
또한, 아미노 그룹을 카바메이트 그룹으로 보호한 아미노산 에스테르의 카바메이트 부위를 또한 트리알킬실릴 그룹으로 보호한 후에, 할로메틸리튬과 반응시켜 제조하는 방법(참조: 일본 공개특허공보 제(평)8-99947호 및 일본 공개특허공보 제(평)8-99959호)도 공지되어 있다.
그러나, 이 방법에 있어서도, 일본 공개특허공보 제(평)8-99947호 및 일본 공개특허공보 제(평)8-99959호의 실시예에 기재된 바와 같이, N-보호된 아미노산 에스테르에 비해 고가인 유기 리튬 시약을 약 2.2당량 필요로 하고 있다. 또한, 동일 실시예에서 사용되고 있는 아미노 그룹의 보호 그룹은 메톡시카보닐 그룹뿐이지만, 할로겐화 케톤 부분을 유지시키면서 메톡시카보닐 그룹의 탈보호를 시행하는 방법은 공지되어 있지 않아서, α-아미노 할로메틸 케톤의 제조방법으로 이용할 수 있는지가 분명하지 않다.
발명의 개시
본 발명은 공업적 생산에 적합한, 경제적이고도 효율적으로 α-아미노 할로메틸 케톤 및 이와 관련된 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, α-아미노산 에스테르의 아미노 그룹을 이민(쉬프 염기)으로서 보호한 후, 할로메틸리튬과 반응시킴으로써, 신규한 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤이 고수율로 수득됨을 밝혀내었다.
또한, 이러한 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤은 산으로 처리함으로써 용이하게 탈보호되어, α-아미노 할로메틸 케톤으로 유도됨을 밝혀내었다.
이 α-아미노 할로메틸 케톤은 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤, N-보호된 β-아미노알콜을 경유하여 N-보호된 β-아미노에폭사이드로 유도될 수 있다.
또한, 본 발명자들은 α-아미노 할로메틸 케톤으로부터 β-아미노알콜, N-보호된 β-아미노알콜을 경유하여 N-보호된 β-아미노에폭사이드를 제조하는 공정을 밝혀내었다.
또한, 본 발명자들은 α-아미노 할로메틸 케톤의 아미노 그룹을 카바메이트 그룹(특히, t-부톡시카보닐 그룹)으로 보호하는 방법을 밝혀내었다.
본 발명자들은 이상의 발견에 근거하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 화학식 1의 N-보호된 α-아미노산 에스테르를 할로메틸리튬과 반응시킨 다음, 이를 산 처리함을 특징으로 하는, 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
Figure 112001018577137-pct00001
Figure 112001018577137-pct00002
위의 화학식 1 및 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 저급 알킬 그룹, 또는 수소원자이거나, R1 및 R2는 또한 함께 환 구조를 형성하는 것이 바람직하고,
R3은 각각 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹, 아르알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고,
A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹이거나 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
X는 할로겐 원자이다.
이하에, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서의 화학식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 저급 알킬 그룹, 또는 수소원자이다. 또한, R1 및 R2는 직접, 또는 적당한 그룹을 통하여 함께 환 구조를 형성할 수도 있다. 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는, 본 발명의 반응에 특별히 악영향을 미치지 않는 그룹이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 알콕시 그룹(바람직하게는 탄소수 1 내지 6), 니트로 그룹, 알킬 그룹(바람직하게는 탄소수 1 내지 6), 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
아릴 그룹으로서는 치환기를 가질 수 있는 페닐 그룹이 바람직하고, 특히 페닐 그룹, p-메톡시페닐 그룹, p-이소프로필페닐 그룹이 바람직하다. 저급 알킬 그룹으로서는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 포화 알킬 그룹을 들 수 있다.
또한, 환 구조를 형성하는 경우의 예로서는, 하기 화학식 16 및 17의 구조 등을 들 수 있다.
Figure 112001018577137-pct00003
Figure 112001018577137-pct00004
위의 화학식 16 및 17은 R1 및 R2로부터 형성되는 보호 그룹 부분에 추가하여 이민 구조를 포함하는 화학식이다.
R1 및 R2로서는, 둘 다가 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이거나, 둘 중의 하나는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고 나머지 하나는 수소원자인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 화학식 중, R3은, (i) 각각 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹 또는 (ii) 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이다. 이들로서는, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 포화 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 15의 아르알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 14의 아릴 그룹을 들 수 있다. 특히, 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 포화 알킬 그룹, 즉, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 또는 치환기를 가질 수 있는 벤질 그룹이 바람직하다. 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는, 본 발명의 반응에 특별히 악영향을 미치지 않는 그룹이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 알콕시 그룹(바람직하게는 탄소수 1 내지 6), 니트로 그룹, 알킬 그룹(바람직하게는 탄소수 1 내지 6), 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 화학식 중, A는 수소원자, 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이다. 치환기를 갖는 경우의 치환기로서는, 본 발명의 반응에 특별히 악영향을 미치지 않는 그룹이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 알콕시 그룹(바람직하게는 탄소수 1 내지 6), 니트로 그룹, 알킬 그룹(바람직하게는 탄소수 1 내지 6), 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
탄소 골격 중에 헤테로 원자(질소, 산소, 황 원자 등)를 포함하는 그룹으로서는, 예를 들면, 메틸티오에틸 그룹, t-부틸티오메틸 그룹, 트리틸티오메틸 그룹, (p-메틸벤질)티오메틸 그룹, (p-메톡시벤질)티오메틸 그룹, t-부톡시메틸 그룹, 벤질옥시메틸 그룹, t-부톡시에틸 그룹, 벤질옥시에틸 그룹, 4-(t-부톡시)페닐메틸 그룹, 4-벤질옥시페닐메틸 그룹, 페닐티오메틸 그룹 등을 들 수 있다.
이러한 그룹은, 예를 들면, 아미노산을 원료로 하여 도입할 수 있다. 예를 들면, A가 수소원자이면 글리신을, 메틸 그룹이면 알라닌을, 이소프로필 그룹이면 발린을, 2-메틸프로필 그룹이면 류신을, 1-메틸프로필 그룹이면 이소류신을, 벤질 그룹이면 페닐알라닌을, 메틸티오에틸 그룹이면 메티오닌을 원료로서 사용함으로써 도입할 수 있다.
또한, A는 아미노산 측쇄의 작용기가 보호된 아미노산, 예를 들면, S-t-부틸시스테인, S-트리틸시스테인, S-(p-메틸벤질)시스테인, S-(p-메톡시벤질)시스테인, O-t-부틸세린, O-벤질세린, O-t-부틸트레오닌, O-벤질트레오닌, O-t-부틸티로신, O-벤질티로신 등을 원료로 하여 도입되는 그룹일 수 있다.
또한, A는 천연 아미노산 유래의 원료로부터 도입되는 그룹에 한정되지 않고, 비천연 아미노산 유래의 원료로부터 도입되는 그룹(예를 들면, 페닐 그룹, 페닐티오메틸 그룹 등)일 수 있다.
A는 벤질 그룹 또는 페닐티오메틸 그룹인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 화학식 중, X는 할로겐 원자이다. 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있지만, 염소원자 또는 브롬원자가 바람직하고, 특히 염소원자가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 화학식 중, B1 및 B3는 각각 독립적으로 아미노 그룹의 보호 그룹이다. 아미노 그룹의 보호 그룹으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 문헌[참조: 프로텍팅·그룹스·인·오가닉·케미스트리 제2판, 죤·윌리·앤드·선스사, 1991년(Protecting Groups in Organic Chemistry 2nd edition(John Wiley & Sons, Inc. 1991)]에 기재되어 있는 보호 그룹 등을 사용할 수 있다. 이 중에서도 특히 카바메이트형 보호 그룹(본 발명에 있어서의 B2)은 제거가 용이하다는 점에서 즐겨 사용된다. 카바메이트형 보호 그룹의 예로서는, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, t-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 플루오레닐메톡시카보닐 그룹, 테트라하이드로푸란-3-일옥시카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
이들의 보호 그룹은 반드시 탈보호되는 것만은 아니고, 이후의 공정이나 목적 화합물에 따라, 탈보호하지 않고서 사용되는 경우가 있다. 이러한 예로서는, 테트라하이드로푸란-3-일옥시카보닐 그룹(참조: 유럽 특허 제774453호) 또는 3-보호된 하이드록시-2-메틸벤조일 그룹 등의 예를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 원료로서 사용되는 화학식 1의 N-보호된 α-아미노산 에스테르는 공지된 방법에 의해서 화학식 4의 α-아미노산에스테르 또는 이의 염과 화학식 5의 이민 화합물 또는 화학식 6의 알데히드 또는 케톤 화합물로부터 하기 반응식 1과 같이 용이하게 제조할 수 있다.
Figure 112001018577137-pct00005
위의 반응식 1에서,
R1, R2, R3 및 A는 상기 정의한 바와 동일하다.
아미노산 에스테르와 알데히드 화합물을 반응시키는 경우, 무수 황산나트륨, 무수 황산마그네슘, 염화칼슘, 분자체 등의 탈수제, 또는 산의 존재하에서 이들을 반응시킬 수 있다[참조: A. Dondoni 등, 신테시스 1162페이지, 1993년(Synthesis 1993, 1162.)]. 이때, 용매로서는, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에테르, t-부틸메틸에테르, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 비양성자성 용매를 사용할 수 있다. 아미노산 에스테르의 염을 원료로서 사용할 때는, 1당량의 염기를 반응계에 가하여 중화하여 반응에 사용할 수 있다. 아미노산 에스테르와 케톤 화합물을 반응시키는 경우에 있어서도, 알데히드 화합물과 동일한 방법으로 수행할 수 있다[참조: M. J. O'Donnell 등 테트라헤드론·레터즈 30권, 2641페이지, 1978년(Tetrahedron Lett. 1978, 30, 2641.)].
또한, 아미노산 에스테르와 이민 화합물을 반응시키는 경우, 상기와 같은 반응 용매를 사용하여 아미노산 에스테르염과 이민 화합물을 반응시킬 수 있다[참조: M. J. O'Donnell 등, 저널·오브·오가닉·케미스트리 47권, 2663페이지, 1982년(J. Org. Chem. 1982, 47, 2663.)].
화학식 5의 이민 화합물의 바람직한 예로서는, 예를 들면, 벤조페논이민, 9-플루오레논이민을 들 수 있다. 화학식 6의 알데히드 또는 케톤 화합물의 바람직한 예로서는, 예를 들면, 벤즈알데히드, 아니스알데히드, 쿠민알데히드, p-니트로벤즈알데히드를 들 수 있다. 이러한 화합물은 공업적으로 염가로 입수할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 광학 활성 아미노산을 에스테르화한 광학 활성인 α-아미노산 에스테르를 사용함으로써, 광학 활성을 갖는 화합물의 합성에 적용할 수 있다. 광학 활성 아미노산은 의약 용도에 있어서 중요하다. 즉, α-아미노산 에스테르로서는 광학 활성체(L체 또는 D체)가 바람직하게 사용되고, 특히 광학 활성 페닐알라닌에스테르 및 광학 활성 페닐티오알라닌에스테르는 HIV 프로테아제 저해제의 출발 원료로서 중요하다.
다음에, 화학식 1의 N-보호된 α-아미노산 에스테르를 할로메틸리튬과 반응시켜, 화학식 2의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 제조하는 방법에 관해서 설명한다.
Figure 112001018577137-pct00006
위의 화학식 2에서,
R1, R2, A 및 X는 상기 정의한 바와 동일하다.
본 발명에 있어서의 할로메틸리튬은 화학식 19에 상응할 수 있다.
Li-CH2-X
위의 화학식 19에서,
X는 상기 정의한 바와 동일하다.
이러한 할로메틸리튬은 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 등의 유기 리튬 화합물과 브로모클로로메탄, 클로로요오드메탄, 디브로모메탄 등의 디할로메탄과의 반응에 의해 생성시킬 수 있다[참조: 엔사이클로페디아·오브·리젠츠·포·오가닉·신테시스, 죤·윌리·앤드·선스사, 1995년(Encyclopedia of reagents for organic synthesis(John Wiley & Sons, Inc. 1995)]. 이렇게 생성된 할로메틸리튬을 에스테르와 반응시킴으로써, 할로메틸케톤을 수득할 수 있다[참조: R. Tarhouni 등, 테트라헤드론·레터즈 25권, 835페이지, 1984년(Tetrahedron Lett. 1984, 25, 835.), J. Barluenga 등, 저널·오브·더·케미칼·소사이어티, 케미칼·커뮤니케이션 969페이지, 1994년(J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 969.)]. 본 발명에 있어서도 반응 용매 중에, 유기 리튬 화합물과 디할로메탄을 첨가하여, 반응계 내에서 할로메틸리튬을 생성시키면 좋다.
할로메틸리튬으로서는 클로로메틸리튬, 브로모메틸리튬이 바람직하고, 특히 클로로메틸리튬이 바람직하다. α-아미노클로로메틸케톤(화학식 3에서, X가 염소원자임)을 제조하는 경우, 클로로메틸리튬을 생성시키고, α-아미노브로모메틸케톤(화학식 3에서, X가 브롬원자임)을 제조하는 경우, 브로모메틸리튬을 생성시킨다.
여기서, 할로메틸리튬은 열적으로 불안정한 것으로 공지되어 있기 때문에, 할로메틸리튬과 에스테르를 반응시킬 때에는, 미리 에스테르와 디할로메탄을 용매에 용해시킨 후, 유기 리튬 화합물을 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 이때 염화리튬, 브롬화리튬 등의 염을 존재시켜도 좋다.
본 발명에 있어서 사용되는 유기 리튬 화합물은, 예를 들면, 하기 화학식 18에 상응할 수 있다.
R4-Li
위의 화학식 18에서,
R4는 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이다.
저급 알킬 그룹으로서는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 포화 알킬 그룹을 들 수 있고, 아릴 그룹으로서는 페닐 그룹, 나프틸 그룹 등을 들 수 있다. R4가 저급 알킬 그룹인 저급 알킬리튬이 바람직하고, 특히 R4가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 포화 알킬 그룹, 즉 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-부틸 그룹, sec-부틸 그룹, n-헥실 그룹 등인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 디할로메탄으로서는 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄, 디브로모메탄이 바람직하고, 특히 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄이 바람직하다. 여기서, α-아미노클로로메틸케톤(화학식 3에서, X가 염소원자임)을 제조하는 경우, (클로로메틸리튬을 생성시키는 경우), 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄이 사용되고, α-아미노브로모메틸케톤(화학식 3에서, X가 브롬원자임)을 제조하는 경우, (브로모메틸리튬을 생성시키는 경우), 디브로모메탄이 사용된다.
유기 리튬 화합물 및 디할로메탄의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, N-보호된 α-아미노산 에스테르 유도체에 대해 각각 1 내지 2당량 작용시킬 수 있다. 물론 2당량 이상을 작용시켜도 상관없지만, 이들 시약은 고가이므로, 본 발명에서는 1 내지 1.5당량으로 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1.2 내지 1.4당량이다.
반응 용매로서는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 등의 에테르계 용매가 바람직하고, 또한 이들의 용매와 톨루엔, 헥산 등의 비극성 용매와의 혼합 용매도 바람직하다. 본 반응은 -120 내지 0℃ 정도의 온도에서 신속하게 진행한다. 바람직하게는 -80 내지 -50℃의 범위에서 반응을 수행하면 좋고, 통 상 5분 내지 60분으로 반응은 완결한다. 반응 종료후, 반응액을 염화암모늄 수용액, 인산 완충액, 물 등으로 처리하면 좋다. 또한, 반응액을 산으로 처리하면, 직접적으로 다음 공정의 이민(쉬프 염기)의 가수 분해 반응을 수행할 수 있다.
수득된 화학식 2의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤은 컬럼 크로마토그래피, 결정 석출 등의 당업자에게 공지된 방법에 의해 정제하여 사용할 수도 있지만, 이미 서술한 바와 같이 분리 정제하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
다음에, 화학식 2의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 산 처리하여, 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤을 제조하는 방법에 관해서 설명한다.
화학식 2의 N-보호된-α-아미노 할로메틸 케톤의 이민(쉬프 염기) 부분은 산을 작용시킴으로써 용이하게 가수분해할 수 있다.
사용하는 산으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 또는 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 사용할 수 있다.
용매로서는 특별히 제한은 없고, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 헥산 등, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등의 적당한 유기 용매로 수층을 세정함으로써, 가수분해 부생물인 알데히드나 케톤을 유기층으로 제거할 수 있다. 수득된 수층을 농축시키고, 알콜을 가하여 불용물을 여과 제거한 후, 알콜, 또는 알콜과 다른 용매와의 혼합 용매로부터 적당한 조건으로 결정 석출(예: 냉각 결정 석출, 농축 결정 석출 등)을 수행함으로써, α-아미노 할로메틸 케톤을 염으로서 수득할 수 있다. 알콜로서는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등이 바람직하다. 알콜과 혼합하여 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 디클로로메탄, 에테르, 3급-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 물 등을 들 수 있다.
사용하는 산에 따라서 각종 α-아미노 할로메틸 케톤의 염이 제조된다. 이들의 염은 염 그 자체로 본 발명에서 다음 반응에 사용할 수 있다. 염에 대하여 상당량의 염기를 작용시킴으로써 유리체로 할 수도 있지만, 유리체는 염에 비교하여 불안정하기 때문에, 산성염 그대로 사용하는 쪽이 바람직하다.
또한, 다음 공정에서 α-아미노 할로메틸 케톤의 알콕시카보닐화 반응(예를 들면, 메톡시카보닐화, 에톡시카보닐화, t-부톡시카보닐화, 벤질옥시카보닐화 등을 들 수 있다), 또는 카보닐 그룹의 환원 반응을 수행하는 경우, 결정 석출 또는 단리 정제를 수행하지 않고, 수층을 직접적으로 또는 필요에 따라 용매를 증류 제거하는 등으로, 다음 공정의 반응에 사용할 수 있다.
다음에, 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤의 아미노 그룹을 보호 그룹으로 보호하여, 화학식 7의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 제조하는 방법에 관해서 설명한다.
Figure 112001018577137-pct00007
위의 화학식 7에서,
A, X 및 B1은 상기 정의한 바와 동일하다.
α-아미노 할로메틸 케톤은 산성 조건하에서는 안정하지만 염기성 조건하에서는 불안정하다. 따라서, 펩티드 합성에 있어서, 아미노 그룹의 보호화 반응에 통상 적용되는 염기성 조건으로 반응을 수행하는 것은 바람직하지 못하다.
즉, 알콕시카보닐화 시약, 아실화 시약, 설포닐화 시약 등의 아미노기 보호화 시약은 염기 존재하에서 작용시킬 필요가 있지만, 이때 적지 않은 양의 α-아미노 할로메틸 케톤의 분해가 진행하여, 반응 수율의 저하를 초래한다. 따라서, 양호한 수율로 보호하기 위해서, 이하에 예시되는 2개의 수순 중 어느 것인가에 의해서 보호화하는 것이 바람직하다.
조작 1: 알콕시카보닐화 시약, 아실화 시약, 설포닐화 시약 등의 아미노 그룹 보호화 시약과 염기를 적당한 용매 중에서 혼합한 후, α-아미노 할로메틸 케톤 산성염의 용액을 첨가한다.
조작 2: 알콕시카보닐화 시약, 아실화 시약, 설포닐화 시약 등의 아미노 그룹 보호화 시약의 용액과 α-아미노 할로메틸 케톤 산성염의 용액을 혼합한 후, 염기를 첨가한다.
여기서, α-아미노 할로메틸 케톤의 알콕시카보닐화(카바메이트화)는 신규 공정이고, 조작 1도 또한 신규한 방법이다. 특히, t-부톡시카보닐화를 수행하는 경우에는, 보호화 시약인 염화 t-부톡시카보닐 또는 디-t-부틸디카보네이트가 산에 불안정하기 때문에 조작 1에 따르는 것이 좋다. 즉, 조작 1은 특히 α-아미노 할로메틸 케톤의 t-부톡시카보닐화 반응에 있어서 대단히 우수한 방법이 된다.
α-아미노 할로메틸 케톤은 상기한 바와 같은 안정한 산성염을 사용하는 것이 바람직하지만, 이 산성염을 용해시키기 위한 적당한 용매로서는, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다.
아미노 그룹 보호화 시약으로서는 특별히 한정되지 않고, 펩티드 합성에서 통상 사용되고 있는 시약은 물론, 임의의 치환기를 도입하기 위해서, 알콕시카보닐 그룹, 아실 그룹, 설포닐 그룹 등의 작용 그룹을 갖는 임의의 화합물을 사용할 수 있다.
이러한 아미노 그룹 보호화 시약의 예로서는, 염화메톡시카보닐, 염화에톡시카보닐, 염화이소프로폭시카보닐, 염화 t-부톡시카보닐, 염화벤질옥시카보닐, 디-t-부틸디카보네이트, 염화테트라하이드로푸란-3-일옥시카보닐 등의 알콕시카보닐화 시약 또는, 무수 아세트산, 염화아세틸, 염화벤조일, 염화 3-보호된 하이드록시-2-메틸벤조일 등의 아실화 시약, 염화메탄설포닐, 염화트리플루오로메탄설포닐, 염화벤젠설포닐, 염화 p-톨루엔설포닐 등의 설포닐화 시약 등을 들 수 있다. 먼저 설명한 바와 같이, 이들의 보호화 시약에 의해 도입된 보호기는 이후의 공정이나 목적 화합물에 따라서 탈보호되지 않는 경우가 있다.
염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디사이클로헥실메틸아민, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-피콜린, N-에틸피페리딘 등의 유기 염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산일수소이나트륨, 인산일수소이칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
반응 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, t-부탄올, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매 등, 시약에 따라서 적당한 용매를 사용할 수 있다. 혼합 용매를 사용하는 경우, 용매의 배합에 따라서 1층계가 되는 경우와 2층계가 되는 경우가 있지만, 특히 2층계에서 교반하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
아미노 그룹 보호화 시약과 염기를 적당한 용매 중에서 혼합한 후, α-아미노 할로메틸 케톤 산성염의 용액을 첨가하는 경우(상기 조작 1), 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 사용하는 것이 바람직하다. 이때 보호화 시약의 용액에 추가로 가하는 염기량을, α-아미노 할로메틸 케톤 산성염 용액에 존재하는 산(염의 형성에 기여하는 산을 포함한다)에 대하여, 바람직하게는 0.8 내지 1.2당량, 더욱 바람직하게는 1당량에 가까워 지도록 한다.
α-아미노 할로메틸 케톤 용액을 보호화 시약을 함유하는 용매에 첨가한다. 반응 시간은 사용하는 시약이나 반응 온도에 따라서도 변화하지만, 예를 들면, 디-t-부틸디카보네이트를 사용하여 t-부톡시카보닐화를 수행한 경우, 40℃에서 수분 내지 2시간 정도, 실온에서 반응을 수행하는 경우에는 수분 내지 10시간 정도로 반응을 완결한다.
알콕시카보닐화 시약, 아실화 시약, 설포닐화 시약 등의 아미노 그룹 보호화 시약 용액과 α-아미노 할로메틸 케톤 산성염의 용액을 혼합한 후, 염기를 첨가하는 경우(상기 조작 2), 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 사용하는 것이 바람직하다. 이때 첨가하는 염기량을, α-아미노 할로메틸 케톤 산성염 용액에 존재하는 산(염의 형성에 기여하는 산을 포함한다)에 대해, 바람직하게는 0.8 내지 1.2당량, 더욱 바람직하게는 1당량에 가까워 지도록 한다.
염기를 적당한 용매에 용해하여 첨가한다. 반응 시간은 사용하는 시약이나 반응 온도에 따라서도 변하지만, 예를 들면, 염화벤질옥시카보닐을 사용하여 벤질옥시카보닐화를 수행한 경우, 실온에서 반응을 수행한 경우는 10분 내지 2시간 정도로 반응을 완결한다.
그 후, 반응 용액을 아세트산에틸, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세트산이소프로필, 3급-부틸메틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매로 추출하고, 필요에 따라 용액을 농축(또는 증류 제거)시킨 후에, 필요에 따라 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 헥산, 헵탄, 아세톤 등의 용매를 가하고, 용액을 40℃ 내지 80℃ 정도로 가온하고, -20℃ 내지 실온으로 냉각하는 등으로 냉각 결정 석출을 실시하거나, 또는 크로마토그래피 등의 수단에 의해 화학식 7의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 고체로서 수득할 수 있다. 또한, 분리 정제하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
화학식 7의 N-보호된-α-아미노 할로메틸 케톤은, 예를 들면, HIV 프로테아제 저해제의 중간체로서 유용한 공지된 화합물[참조: D. P. Getman 등, 저널·오브·메디시날·케미스트리 36권, 288페이지, 1993년(J. Med. Chem., 1993, 36, 288.), Y. Okada 등, 케미칼·앤드·파마슈티칼·블레틴 36권, 4794페이지, 1988년(Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4794.), 유럽 특허 제346867호, P. Raddatz 등, 저널·오브·메디시날·케미스트리 34권, 3267페이지, 1991년(J. Med. Chem., 1991, 34, 3267.)]이고, 예를 들면, 이하와 같은 2단계의 공지된 방법에 의해, 보다 진행된 형태의 중간체로 유도된다는 것이 공지되어 있다[참조: D. P. Getman 등, 저널·오브·메디시날·케미스트리 36권, 288페이지, 1993년(J. Med. Chem., 1993, 36, 288.), 국제출원 제WO96/23756호, 일본 공개특허공보 제(평)8-99947호, 일본 공개특허공보 제(평)8-99959호 등].
즉, 화학식 7의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤은 하기 반응식 2와 같이 카보닐 그룹의 환원 반응에 의해 화학식 8의 N-보호된 β-아미노알콜로 유도되고, 또한 알칼리 조건하에서 용이하게 에폭시화하여, 화학식 9의 N-보호된 β-아미노에폭사이드로 유도될 수 있다.
Figure 112001018577137-pct00008
위의 반응식 2에서,
A, X 및 B1은 상기 정의한 바와 동일하다.
이하, 수소화붕소나트륨을 환원제로서 사용한 경우를 예로 들어 설명한다.
첨가하는 수소화붕소나트륨량은 특별히 한정되지 않지만, 통상 출발 물질에 대해 0.5mol당량 이상으로 사용된다.
반응 용매로서는 물, 알콜 등의 양성자성 용매를 들 수 있지만, 알콜 또는 알콜과 다른 용매 1종 이상과의 혼합 용매가 바람직하게 사용된다. 알콜로서는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1,2-디메틸프로판올 등을 들 수 있지만, 특히 메탄올, 에탄올이 바람직하다. 또한, 알콜로서, 이들을 배합하여 사용할 수 있다. 알콜과 혼합하여 사용되는 용매로서는, 예를 들면 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 디클로로메탄, 에테르, 3급-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 물 등을 들 수 있지만, 특히 아세트산에틸, 톨루엔, 물 등이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 실온 이하이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온, 더욱 바람직하게는 -78℃ 내지 5℃이다. 반응 시간도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 10분 내지 10시간 정도이다.
반응은 통상 교반하에 수행되고, 반응 종료 후, 통상 산을 가하여 반응을 정지시킨다. 산으로서는, 염산, 황산, 아세트산, 시트르산, 황산수소칼륨 수용액 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 산의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 수소화붕소나트륨에 대해 1당량 이상으로 사용하는 것이 바람직하다.
이후, 반응 용액을 아세트산에틸, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세트산이소프로필, 3급-부틸메틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매로 추출하고, 필요에 따라 용액을 농축(또는 증류 제거)시킨 후에, 필요에 따라, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 헥산, 헵탄, 아세톤 등의 용매를 가하고, 용액을 40℃ 내지 80℃로 가온하고, -20℃ 내지 실온으로 냉각하는 등으로 냉각 결정 석출을 수행하거나, 또는 크로마토그래피 등의 수단에 의해 N-보호된 β-아미노알콜을 고체로서 수득할 수 있다. 또한, 반응 용액을 필요에 따라 농축시키고, 필요에 따라, 물을 가하여, 직접 상기와 같은 조건으로 냉각 결정 석출을 수행하고, 수득된 결정을 물 또는 유기 용매로 세정함으로써, N-보호된 β-아미노알콜의 결정을 수득할 수도 있다.
수득된 화학식 8의 N-보호된 β-아미노알콜을 염기로 처리하여, 화학식 9의 N-보호된 β-아미노에폭사이드를 제조할 수 있다.
염기로서는, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨메톡 사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨 등을 들 수 있지만, 특히 수산화나트륨, 탄산칼륨이 바람직하다. 반응 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1,2-디메틸프로판올, 물 등의 양성자성 용매, 또는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등의 비양성자성 용매 등이 단독으로 또는 혼합물로서 사용되지만, 특히 에탄올, 2-프로판올, 에탄올과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
염기의 사용량은 사용하는 염기나 용매의 배합에 따라서도 상이하지만, 1 내지 10당량이고, 바람직하게는 1 내지 5당량이다. 반응 온도는 또한 사용하는 염기 또는 용매의 배합에 따라서 상이하지만, -10 내지 80℃이고, 바람직하게는 0 내지 60℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 10분 내지 50시간 정도이다.
반응은 통상 교반하에 수행되고, 반응 종료 후, 산을 가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 산으로서는, 염산, 황산, 아세트산, 시트르산, 황산수소칼륨 수용액 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
이후, 반응 용액은 아세트산에틸, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세트산이소프로필, 3급-부틸메틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매를 사용하여, 필요에 따라 용액을 농축시키고, 필요에 따라, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 헥산, 헵탄, 아세톤 등의 용매를 추가하여, 필요에 따라, 실온 내지 50℃ 정도로 가온하고, -20℃ 내지 실온으로 냉각하는 등으로 하여 결정 석출을 수행하거나, 또는 크로마토그래피 등의 수단에 의해 N-보호된 β-아미노에폭사이드를 고체로서 수득할 수 있다. 또한, 반응 용액을 필요에 따라 농축시키고, 필요에 따라, 물을 가하여, 직접 상기와 같은 조건으로 냉각 결정 석출을 수행하고, 수득된 결정을 물 또는 유기 용매 등으로 세정함으로써, N-보호된 β-아미노에폭사이드의 결정을 수득할 수도 있다.
N-보호된 β-아미노알콜은 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤으로부터 이하 반응식 3의 신규의 경로에 따라서 합성할 수도 있다.
Figure 112004044888785-pct00031
위의 반응식 3에서,
A, B3 및 X는 상기 정의한 바와 동일하다.
즉, 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤의 카보닐 그룹을 환원하여, 화학식 13의 β-아미노알콜로 변환시킨 다음, 아미노 그룹을 보호 그룹으로 보호하여, 화학식 14의 N-보호된 β-아미노알콜을 수득할 수 있다.
환원제를 미리 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 여기에 α-아미노 할로메틸 케톤의 산성염 용액을 첨가한다.
환원제를 용해 또는 현탁시키는 용매로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 등의 양성자성 용매가 바람직하다.
α-아미노 할로메틸 케톤을 용해시키는 용매로서는, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. α-아미노 할로메틸 케톤으로서는, 산과 염을 형성한 것을 사용하는 것이 바람직하다.
환원제로서는 한정되지 않지만, 수용액 중에서 반응시키는 경우에는, 특히 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨이 바람직하다. 환원제의 첨가량은 특별히 한정되지 않지만, 통상 출발 물질에 대해 0.5mol당량 이상으로 사용된다.
환원제의 산에 의한 분해를 억제하기 위해서, 미리 환원제와 함께 염기를 가하여 두는 것이 바람직하다. 이때 환원제의 용액에 추가하는 염기의 양을, α-아미노 할로메틸 케톤의 산성염 용액에 존재하는 산(염의 형성에 기여하는 산을 포함한다)에 대해, 바람직하게는 1 내지 2당량, 더욱 바람직하게는 1당량에 가까워 지도록 한다.
염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 일례로서 수소화붕소나트륨을 사용한 경우에는 -20℃ 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하고, 특히 0℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 통상 교반하에 수행되고, 반응 종료 후, 통상 산을 가하여 반응을 정지시킨다. 산으로서는, 염산, 황산, 아세트산, 시트르산, 황산수소칼륨 수용액 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 산의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 수소화붕소나트륨에 대해 1당량 이상 사용하는 것이 바람직하다.
알콜을 가하여 불용물을 여과 제거한 후, 알콜, 또는 알콜과 다른 용매 1종 이상과의 혼합 용매로부터 적당한 조건으로 결정 석출(예: 냉각 결정 석출, 농축 결정 석출 등)을 수행함으로써, β-아미노알콜을 염으로서 수득할 수 있다. 알콜로서는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등이 바람직하다. 알콜과 혼합하여 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 물 등을 들 수 있다.
화학식 13의 β-아미노알콜은, 예를 들면, HIV 프로테아제 저해제의 중간체로서 유용한 공지된 화합물[참조: P. L. Beaulieu 등, 저널·오브·오가닉·케미스트리, 61권, 3635페이지, 1996년(J. Org. Chem., 1996, 61, 3635.)]이고, 이하와 같은 2단계의 공지된 반응을 경유함으로써, 보다 진행된 형태의 중간체로 유도되는 것이 공지되어 있다.
즉, 화학식 13의 β-아미노알콜은 상기한 바와 같이 아미노 그룹을 보호하여, 화학식 14의 N-보호된 β-아미노알콜을 유도하고, 또한 상기한 바와 같이 알칼리 조건하에서 용이하게 에폭시화하여, 화학식 15의 N-보호된 β-아미노에폭사이드를 유도할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서는, 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤에 알콕시카보닐 그룹, 아실 그룹, 설포닐 그룹 등의 보호 그룹을 효율좋게 도입할 수 있다. 즉, 각종 의약 화합물의 합성 공정에 적합한 보호 그룹을 도입할 수 있는 범용성이 있는 우수한 방법이다.
본 발명에 있어서의 화합물로서는, 라세미 화합물 및 양(兩) 광학 활성 화합물도 함유한다. 여기서, 화학식 4의 아미노산 에스테르로서 광학 활성 아미노산 에스테르를 사용한 경우, 본 발명의 제조방법으로 수득되는 화학식 3의 화합물은 이의 광학 활성을 유지한다. 또한, 상기한 화학식 3의 화합물에 의해 제조되는 화학식 7 내지 9, 및 13 내지 15의 화합물에 있어서도 광학 활성을 유지할 수 있다.
이상에서, 본 발명의 제조방법은 의약 중간체 화합물의 합성 공정으로서 극히 유용한 제조방법이다.
이하에, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 물론 본 실시예는 본 발명을 조금도 한정하는 것은 아니다.
＜실시예 1＞
N-(디페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법
염화메틸렌(100ml)에 L-페닐알라닌메틸에스테르 염산염(5.95g) 및 벤조페논이민(5.00g)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 고체를 여과 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사에 디에틸에테르(100ml)를 가하여, 재차 고체를 여과 분별한 후, 물(100ml)로써 에테르층을 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 제거한 후, 에테르 용액을 농축시켜, 목적하는 N-(디페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르(9.44g)를 수율 99.6%로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 3.17(dd, J=9.0, 13.5Hz, 1H), 3.27(dd, J=3.9, 13.5Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 4.27(dd, J=3.9, 9.0Hz, 1H), 6.58(d, J=9.0Hz, 2H), 7.01-7.04(m, 2H), 7.16-7.19(m, 3H), 7.25-7.41(m, 6H), 7.58(d, J=6.0Hz, 2H).
＜실시예 2＞
(3S)-1-클로로-3-(디페닐메틸렌)아미노-4-페닐-2-부탄온의 제조방법
무수 테트라하이드로푸란(97ml)에 N-(디페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르(3.35g) 및 브로모클로로메탄(0.83ml)을 가하고, -78℃로 냉각시킨 후, 1.53M n-부틸리튬헥산 용액(8.3ml)을 가하여, 35분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 정지하고, 실온에서 아세트산에틸로 2회 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 황산마그네슘을 제거한 후, 아세트산에틸 용액을 농축시켜, 목적하는 (3S)-1-클로로-3-(디페닐메틸렌)아미노-4-페닐-2-부탄온(3.52g)을 수율 99.7%로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 3.07(dd, J=8.8, 13.8Hz, 1H), 3.15(dd, J=13.8, 4.2Hz, 1H), 4.31(dd, J=4.2, 8.8Hz, 1H), 4,38(d, J=17.1Hz, 1H), 4.58(d, J=17.1Hz, 1H), 6.43(d, J=9.9Hz, 2H), 6.99-7.04(m, 2H), 7.18-7.4(m, 9H), 7.60(d, J=9.1Hz, 2H).
[α]D 25= +8.5°(c=1, EtOH).
＜실시예 3＞
(3S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 제조방법
테트라하이드로푸란(10ml)에 (3S)-1-클로로-3-(디페닐메틸렌)아미노-4-페닐 -2-부탄온(1.85g) 및 2N 염산(5.1ml)을 가하여, 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 아세트산이소프로필을 가하고, 물로 2회 추출하고, 수득된 수용액을 HPLC로 분석하여, 목적하는 (3S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(0.94g)이 수율 79%로 수득됨을 확인함과 동시에, 광학 활성 컬럼으로써 분석하여, 광학 순도가 ＞99.5%e.e.임을 확인하였다.
또한, 각종 스펙트럼 데이터를 취하기 위해, 수득된 수용액의 일부를 감압하 농축시킨 후, 에탄올을 가하여, 재차 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 염류를 여과 제거하고, 여액을 농축시킨 후, 에탄올, 3급-부틸메틸에테르로부터 결정 석출하여, (3S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 결정을 수득하였다.
1H-NMR(d6-DMSO) δppm : 3.04(dd, J=7.1, 15.2Hz, 1H), 3.22(dd, J=7.1, 15.2Hz, 1H), 4.54(t, J=7.1Hz, 1H), 4.58(dd, J=17.3Hz, 1H), 4.70(d, J=17.3Hz, 1H), 7.28-7.41(m, 5H), 8.37(bs, 3H).
질량 스펙트럼 m/e: 198.0(MH+).
[α]D 25= +30.2°(c=0.5, H2O).
＜실시예 4＞
N-(p-메톡시페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법
염화메틸렌(200ml)에 L-페닐알라닌메틸에스테르 염산염(4.31g), p-아니스알데히드(2.45ml), 무수 황산마그네슘(5.19g) 및 트리에틸아민(2.9ml)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 고체를 여과 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사에 아세트산에틸(150ml)을 가하여, 재차 고체를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 목적하는 N-(p-메톡시페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르(5.94g)를 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 3.13(dd, J=9.2, 13.8Hz, 1H), 3.36(dd, J=5.0, 13.8Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.13(dd, J=5.0, 9.2Hz, 1H), 6.86-6.92(m, 2H), 7.14-7.26(m, 5H), 7.64(d, J=12.0Hz, 2H), 7.85(s, 1H).
질량 스펙트럼 m/e: 298.3(MH+).
＜실시예 5＞
(S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 제조방법
무수 테트라하이드로푸란(67ml)에 N-(p-메톡시페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르(2.00g) 및 브로모클로로메탄(0.57ml)을 가하고, -78℃로 냉각시킨 후, 1.53M n-부틸리튬헥산 용액(5.7ml)을 가하여, 20분간 교반하였다. 반응액의 일부를 취하고, 중성 인산 완충액(pH=6.86)에 반응액을 가하여 반응을 정지시키고, 나머지의 반응액에 2N 염산을 가하여 반응을 정지하였다. 반응액의 일부를 인산 완충액으로 처리한 것을 아세트산에틸로 3회 추출하고, 수득된 아세트산에틸층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 황산마그네슘을 제거하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 유상물을 수득하고, 이것을 NMR로 분석하여, 목적물의 중간체인 (3S)-1-클로로-3-(p-메톡시페닐메틸렌)아미노-4-페닐-2-부탄온임을 확인하였다. NMR의 분석 종료후, 이들을 2N 염산으로 처리한 반응액과 합하고, 용매를 감압하 증류 제거한 후, 아세트산이소프로필을 가하고, 물로 2회 추출하고, 수득된 수용액을 HPLC로 분석하여, 목적하는 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(1.30g)이 수율 82%로 수득됨을 확인하였다.
여기서 수득된 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 광학 순도가 ＞99.5%e.e.임을 광학 활성 컬럼을 사용한 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
(3S)-1-클로로-3-(p-메톡시페닐메틸렌)아미노-4-페닐-2-부탄온의 NMR 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 3.01(dd, J=9.2, 13.8Hz, 1H), 3.28(dd, J=4.9, 13.8Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 4.18(dd, J=4.9, 9.2Hz, 1H), 4.40(d, J=17.1Hz, 1H), 4.54(d, J=17.1Hz, 1H), 6.89(d, 12.0Hz, 2H), 7.14-7.26(m, 5H), 7.64(d, J=12.0Hz, 2H), 7.85(s, 1H).
＜실시예 6＞
N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법
염화메틸렌(200ml)에 L-페닐알라닌메틸에스테르 염산염(4.31g), 벤즈알데히드(2.05ml), 무수 황산마그네슘(5.19g) 및 트리에틸아민(2.90ml)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 고체를 여과 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거한 후, 잔사에 아세트산에틸(150ml)을 가하여, 재차 고체를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 목적하는 N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르(5.18g)를 수율 97.0%로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 3.15(dd, J=8.9, 14.5Hz, 1H), 3.38(dd, J=5.0, 14.5Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 4.17(dd, J=5.0, 8.9Hz, 1H), 7.14-7.25(m, 5H), 7.34-7.44(m, 3H), 7.67-7.71(m, 2H), 7.90(s, 1H).
질량 스펙트럼 m/e: 268.2(MH+).
＜실시예 7＞
N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법
3급-부틸메틸에테르(480ml)에 L-페닐알라닌메틸에스테르 염산염(120.00g), 벤즈알데히드(56.5ml), 무수 황산나트륨(158.07g) 및 트리에틸아민(77.5ml)을 가하고, 5℃에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 고체를 여과 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거한 후, n-헥산을 가하여 재차 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 농축액에 n-헥산을 가하여, 빙냉하에서 결정 석출하여, 목적하는 N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르(126.01g)를 수율 85%로 수득하였다. 또한, 모액을 감압하에 농축시키고, 빙냉하에서 결정 석출하여, N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르(13.86g)를 수율 9%로 수득하고, 합해서 수율 94%로 N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르 결정을 수득하였다. 수득된 결정의 일부를 페닐알라닌메틸에스테르로 유도하고, 광학 활성 컬럼을 사용한 HPLC로 분석하여, 이의 광학 순도가 ＞99.5%e.e.임을 확인하였다.
＜실시예 8＞
(S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 제조방법
무수 테트라하이드로푸란(60ml)에 N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르 (2.05g) 및 브로모클로로메탄(0.65ml)을 가하여, -78℃로 냉각시킨 후, 1.53M n-부틸리튬헥산 용액(6.5ml)을 가하여, 30분간 교반하였다. 반응액에 2N 염산을 가하여 반응을 정지시키고, 아세트산이소프로필을 가하여, 물로 2회 추출하고, 수득된 수용액을 HPLC로 분석하여, 목적하는 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(1.35g)이 수율 75%로 수득됨을 확인하였다.
여기서 수득된 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 광학 순도가 ＞93%e.e.임을 광학 활성 컬럼을 사용한 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
분석용 샘플을 제외한, (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(1.23g)을 포함하는 수용액을 감압하 농축시켰다. 잔사에 에탄올을 가하여, 재차 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 염류를 여과 제거하고, 여액을 농축시킨 후, 에탄올 및 3급-부틸메틸에테르로 결정 석출하여, (3S)-1-클로로-3-아미노-4-페닐-2-부탄온 염산염의 결정(0.61g)을 결정 석출율 49%로 수득하였다. 또한, 모액을 감압하 농축시키고, 에탄올 및 3급-부틸메틸에테르로 결정 석출하여, (3S)-1-클로로-3-아미노-4-페닐-2-부탄온 염산염의 결정(0.37g)을 결정 석출율 30%로 수득하고, 합해서 결정 석출율 79%로 (3S)-1-클로로-3-아미노-4-페닐-2-부탄온 염산염의 결정을 수득하였다.
＜실시예 9＞
(S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 제조방법
무수 테트라하이드로푸란(60ml)에 N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르 (2.03g) 및 브로모클로로메탄(0.65ml)을 가하고, -78℃로 냉각한 후, 1.53M n-부틸리튬헥산 용액(6.5ml)을 가하여, 30분간 교반하였다. 반응액에 2N 염산을 가하여 반응을 정지시키고, 3급-부틸메틸에테르를 가하여, 물로 2회 추출하고, 수득된 수용액을 HPLC로 분석하여, 목적하는 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(1.39g)이 수율 78%로 수득됨을 확인하였다. 여기서 수득된 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 광학 순도가 ＞98%e.e.임을 광학 활성 컬럼을 사용한 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
＜실시예 10＞
(S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 제조방법
무수 테트라하이드로푸란(30ml) 및 무수 톨루엔(30ml)의 혼합 용액에 N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르(2.04g) 및 브로모클로로메탄(0.65ml)을 가하고, -78℃로 냉각시킨 후, 1.53M n-부틸리튬헥산 용액(6.5ml)을 가하여, 45분간 교반하였다. 반응액에 2N 염산을 가하여 반응을 정지시키고, 3급-부틸메틸에테르를 가하여, 물로 2회 추출하고, 수득된 수용액을 HPLC로 분석하여, 목적하는 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(1.50g)이 수율 84%로 수득됨을 확인하였다. 여기서 수득된 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 광학 순도가 ＞98%e.e.임을 광학 활성 컬럼을 사용한 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
＜실시예 11＞
(S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 제조방법
무수 테트라하이드로푸란(7.4ml) 및 무수 톨루엔(7.4ml)의 혼합 용액에 N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르(2.0g) 및 클로로요오도메탄(0.71ml)을 가하고, -78℃로 냉각시킨 후, 1.53M n-부틸리튬헥산 용액(6,5ml)을 가하여, 70분간 교반하였다. 반응액에 2N 염산을 가하여 반응을 정지하고, 물로 2회 추출하고, 수득된 수용액을 HPLC로 분석하여, 목적하는 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(0.977g)이 수율 56%로 수득됨을 확인하였다.
＜실시예 12＞
(3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온의 제조방법
50% 메탄올 수용액(22ml)에 디-3급-부틸디카보네이트(1.39g) 및 탄산수소나트륨(0.34g)을 용해시키고, 여기에 (3S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(0.94g)의 수용액을 가하고, 40℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 2회 추출하고, 수득된 아세트산에틸층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 황산마그네슘을 제거하였다. 아세트산에틸층을 농축시키고, 여기에 헥산을 가하여 결정화시키고, 석출한 결정을 여과 취득하여, 건조시켜, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(0.84g)을 수율 70%로 수득하였다.
또한, 수득된 결정 및 반응액을 광학 활성 컬럼을 사용한 HPLC로 분석하여, 이의 광학 순도가 ＞99.5%e.e.임을 확인하고, 일련의 반응이, L-페닐알라닌메틸에스테르 염산염의 광학 순도를 유지한 채로 진행됨을 확인하였다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.41(s, 9H), 3.00(dd, J=6.9, 13.8Hz), 3.08(dd, J=6.9, 13.8Hz, 1H), 3.98(d, J=16.2Hz, 1H), 4.17(d, J=16.2Hz, 1H), 4.68(d, J=6.9Hz, 1H), 5.02(bd, J=6.9Hz, 1H), 7.16(m, 2H), 7.26-7.36(m, 3H).
질량 스펙트럼 m/e: 296.1(M-H-).
[α]D 25= -55.7°(c=1, EtOH).
＜실시예 13＞
(3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온의 제조방법
염화메틸렌(2.6ml)에 디-3급-부틸디카보네이트(85.8mg) 및 트리에틸아민(29.1mg)을 용해시키고, 여기에 (3S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(61.4mg)을 물(2.6ml)에 용해한 수용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 40℃로 가열하고, 다시 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 식염수를 가하여 아세트산에틸로 2번 추출하였다. 수득된 아세트산에틸층을 HPLC로 분석하여, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(66.3mg)이 수율 85%로 수득됨을 확인하였다.
＜실시예 14＞
(3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온의 제조방법
아세트산에틸(2.6ml)에 디-3급-부틸디카보네이트(85.8mg) 및 트리에틸아민(29.1mg)을 용해시키고, 여기에 (3S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(61.4mg)을 물(2.6ml)에 용해한 수용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 40℃로 가열하고, 다시 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 식염수를 가하여 아세트산에틸로 2번 추출하였다. 수득된 아세트산에틸층을 HPLC로 분석하여, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(66.3mg)이 수율 92%로 수득됨을 확인하였다.
＜실시예 15＞
(3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온의 제조방법
톨루엔(81.9ml)에 디-3급-부틸디카보네이트(4.64g) 및 트리에틸아민(5.28ml)을 용해시키고, 여기에 (3S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(3.83g)의 수용액(45.60g)을 10분간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 40℃로 가열하고, 다시 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 수층을 분리하였다. 수득된 톨루엔 층을 2N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 황산마그네슘을 제거하였다. 수득된 톨루엔 층을 HPLC로 분석하여, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(3.94g)이 수율 81%로 수득됨을 확인하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 n-헥산, 2-프로판올을 가하였다. 50℃로 가열하여 균일한 용액으로 한 후, 실온까지 냉각하여 1시간 교반하고, 다시 5℃로 냉각시켜 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 취득하여 건조시켜, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(2.98g)을 결정 석출율 75%로 수득하였다.
＜실시예 16＞
(3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온의 제조방법
톨루엔(11.5ml)에 디-3급-부틸디카보네이트(1.20g) 및 디이소프로필에틸아민 (2.65ml)을 용해시키고, 여기에 (3S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(1.00g)의 수용액(11.27g)을 35분간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 밤새 교반하여 반응시킨 후, 수층을 분리하였다. 수득된 톨루엔 층을, 1mol/l 시트르산 수용액 및 물로 세정하였다. 수득된 톨루엔 층을 HPLC로 분석하여, (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(0.95g)이 수율 75%로 수득됨을 확인하였다.
＜실시예 17＞
(3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온의 제조방법
(3S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(100mg)을 물(4.3ml)에 용해시키고, 클로로포름산벤질(0.794ml)의 톨루엔 용액(5.3ml)을 가하였다. 교반하면서, 또한 탄산수소나트륨(71.9mg) 수용액(1.0ml)을 적가하였다. 실온에서 50분 교반하여 반응시킨 후, 수층을 분리하였다. 수득된 톨루엔 층을 HPLC로 분석하여, (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(118mg)이 수율 83%로 수득됨을 확인하였다.
＜실시예 18＞
(3S)-3-메톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온의 제조방법
(3S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(2.0g)을 물(34ml)에 용해시키고, 클로로포름산메틸(0.858ml)의 톨루엔 용액(50ml)을 가하였다. 교반하면서, 또한 탄산수소나트륨(1.44g) 수용액(15ml)을 적가하였다. 실온에서 1시간 교반하여 반응시킨 후, 톨루엔으로 2회, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 합해 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 n-헥산 및 2-프로판올을 가하였다. 50℃로 가열하여 균일한 용액으로 한 후, 10℃로 냉각하여 석출한 결정을 여과 취득하였다. 결정을 차거운 2-프로판올(6ml)로 세정한 후 건조시켜, (3S)-3-메톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(1.70g)을 수율 78%로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 2.97-3.14(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.98(d, J=16.0Hz, 1H), 4.15(d, J=16.0Hz, 1H), 4.75(q, J=7.2Hz, 1H), 5.21(bd, 1H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.23-7.37(m, 3H).
＜실시예 19＞
(2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 제조방법
메탄올(9ml) 및 염화메틸렌(9ml)의 혼합 용액에 (3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(0.57g)을 가하고, 빙냉하에서 수소화붕소나트륨(92mg)을 분할 투여하고, 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산(0.59ml)을 가하여 반응을 정지시키고, 물을 가하고, 아세트산이소프로필로 2회 추출하였다. 수득된 아세트산이소프로필 용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하였다.
수득된 아세트산이소프로필 용액을 HPLC로 분석하여, 3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(0.57g)이 수율 83%로 수득됨을 확인하였다. 목적물인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비 (2S,3S):(2R,3S)는 83.2:16.8이었다.
여기서 수득된 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 아세트산이소프로필 용액의 일부를 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 가열 용해하고, n-헥산을 가하여, 빙냉하에서 결정 석출시켜, (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 결정을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.37(s, 9H), 2.85-2.98(m, 1H), 3.00(dd, J=5.8, 13.9Hz, 1H), 3.16(bs, 1H), 3.59(dd, J=11.6, 17.4Hz, 1H), 3.59-3.71(m, 1H), 3.77-3.97(bm, 2H), 4.57(bs, 1H), 7.19-7.35(m, 5H).
질량 스펙트럼 m/e: 322(M+Na+).
[α]D 20= -23.6°(c=0.5, CH2Cl2).
＜실시예 20＞
(2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 제조방법
(3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온(2.08g)에 아세트산에틸(4.2ml)과 에탄올(16.7ml)을 가하고, -10℃에서 수소화붕소나트륨(133mg)을 분할 투여하고, 1시간 40분 교반하였다. 반응액에 아세트산(0.40ml)을 가하여 반응을 정지시켰다. 1시간에 걸쳐 60℃로 가온하고, 또한 60℃에서 30분 교반하였다. 이어서, 1시간 50분에 걸쳐 -10℃로 냉각하고, 또한 -10℃에서 6시간 교반하였다. 수득된 결정을 여과 취득하고, 0℃의 물로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜, 목적하는 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(1.52g)을 수득하였다. 이 건조 결정을 HPLC로 분석한 바, (2S,3S):(2R,3S)가 98.5:1.5인 품질의 결정이었다.
＜실시예 21＞
(2S,3S)-3-아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄 염산염의 제조방법
무수 테트라하이드로푸란(15ml) 및 무수 톨루엔(15ml)의 혼합 용액에 N-(페닐메틸렌)-L-페닐알라닌메틸에스테르(1.39g), 브로모클로로메탄(0.44ml)을 가하고, -78℃로 냉각시킨 후, 1.53M n-부틸리튬헥산 용액(4.4ml)을 가하여, 40분간 교반하였다. 반응액에 2N 염산(6.5ml)을 가하여 반응을 정지시키고, 3급-부틸메틸에테르를 가하고, 물로 2회 추출하고, 수득된 수용액을 HPLC로 분석하여, 목적하는 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염(0.99g)이 수율 82%로 수득됨을 확인하였다.
여기서 수득된 (S)-3-아미노-1-클로로-4-페닐-2-부탄온 염산염의 광학 순도가 ＞98%e.e.임을 광학 활성 컬럼을 사용한 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
이 수용액을 감압하 1/3양까지 농축시킨 후, 빙냉하에서 1N 수산화나트륨 수용액(13ml), 메탄올(13ml), 수소화붕소나트륨(0.17g)의 용액에 25분간에 걸쳐 적가한 후, 1시간 교반하였다. 반응액에 2N 염산(9.5ml)을 가하여 반응을 정지시켰다. 이 반응후의 용액을 HPLC로 분석하여, 3-아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄 염산염(1.00g)이 수율 100%로 수득됨을 확인하였다. 목적물인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비 (2S,3S):(2R,3S)는 82.2:17.8이었다.
각종 스펙트럼 데이터를 취하기 위해, 환원 반응후의 용액의 일부를 채취하여, 감압하 농축시킨 후, 에탄올을 가하여, 재차 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 염류를 여과 제거하고, 여액을 농축시킨 후 에탄올 및 3급-부틸메틸에테르로 결정 석출하여, (2S,3S)-3-아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄 염산염을 수득하였다.
1H-NMR(d6-DMSO) δppm : 2.85(dd, J=7.6, 14.4Hz, 1H), 3.00(dd, J=6.2, 14.4Hz, 1H), 3.47-3.57(m, 2H), 3.65(dd, J=5.1, 11.3Hz, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 6.13(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23-7.38(m, 5H), 8.16(bs, 3H).
질량 스펙트럼 m/e: 200(MH+).
[α]D 20= -45.0°(c=0.9, 0.5N HCl).
＜실시예 22＞
(2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄의 제조방법
실시예 21에서 수득된 3-아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄 염산염(0.96g, (2S,3S):(2R,3S)=82.2:17.8)을 포함하는 환원 반응후의 용액을 감압하 1/5양까지 농축시킨 후, 물(3ml), 메탄올(19ml), 5% 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 디-3급-부틸디카보네이트(1.07g)의 메탄올(10ml) 용액을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2N 염산을 가하고, 아세트산이소프로필로 2회 추출하여, 수득된 아세트산이소프로필층을 포화 식염수로 세정하였다. 수득된 아세트산이소프로필층을 HPLC로 분석하여, 3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(0.82g)이 수율 68%로 수득됨을 확인하였다. 목적물인 (2S,3S)체와 이의 이성체인 (2R,3S)체의 생성비 (2S,3S):(2R,3S)는 74.5:25.5이었다.
＜실시예 23＞
(2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조방법
메탄올(8ml)에 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시 -4-페닐부탄(0.40g), 탄산칼륨(0.37g)을 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액으로부터 무기염을 여과 제거한 후, 이 여액을 감압하 농축시켰다. 잔사에 물을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 수득된 염화메틸렌 층을 20% 시트르산 수용액으로 세정한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸(2ml)을 가하여 가열 용해시키고, 실온까지 냉각하여 결정 석출한 후, n-헥산(4ml)을 추가로 가하여 빙냉하에 교반하였다. 결정을 분리 건조하여, 목적하는 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 결정(0.30g)을 수율 85%로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δppm : 1.38(s, 9H), 2.73-2.81(m, 2H), 2.84-3.01(m, 3H), 3.69(bs, 1H), 4.54(d, J=8.2Hz, 1H), 7.21-7.31(m, 5H).
질량 스펙트럼 m/e: 286(M+Na+).
[α]D 20= -15.4°(c=2.2, CH2Cl2).
＜실시예 24＞
(2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조방법
에탄올:물=97:3의 혼합 용액(106ml)에 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(5.29g) 및 탄산칼륨(4.88g)을 가하고, 33℃에서 7시간 교반하고, 10% 시트르산 수용액(67.8g)을 가하였다. 감압하에서 에탄올을 증류 제거한 후, 톨루엔(93ml)을 가하여 추출하였다. 또한, 유기층을 물(93ml)로 세정한 후, 유기층을 농축시켰다. 잔사에 헵탄:톨루엔=4:1(112ml)을 가하여, 1시간에 걸쳐 50℃로 가온하고, 또한 50℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, 5시간에 걸쳐 -10℃로 냉각하고, 또한 -10℃에서 8시간 교반하였다. 결정을 여과 취득하여 헵탄으로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜, 목적하는 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄(4.39g)을 수율 95%로 수득하였다.
＜실시예 25＞
(2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조방법.
에탄올:물=97:3의 혼합 용액(35.7ml)에 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄(3.57g) 및 탄산칼륨(3.29g)을 가하고, 27℃에서 22시간 교반한 후, 또한 33℃에서 4시간 교반하였다. 11.3% 시트르산 수용액(40.3g)을 가한 후 -10℃로 냉각하였다. 결정을 여과 취득하여 물(35.7ml)로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜, 목적하는 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄(2.88g)을 수율 95%로 수득하였다.
＜실시예 26＞
(2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄의 제조방법
(2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-클로로-2-하이드록시-4-페닐부탄 (300mg)에 2-프로판올(2.4ml)을 가하였다. 4℃로 냉각한 후, 4mol/l 수산화나트륨 수용액(0.375ml)과 물(0.225ml)을 첨가하고, 4℃에서 7시간 교반하였다. 13.7% 시트르산 수용액(695mg)을 가한 후, 3급-부틸메틸에테르로 추출하였다. 수득된 유기층을 물로 세정하여 HPLC로 분석하여, 목적하는 (2S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄(230mg)이 수율 87%로 수득됨을 확인하였다.
본 발명에 의하면, α-아미노산 에스테르에 의해, α-아미노 할로메틸 케톤, N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤 및 이들의 관련 물질을 저렴하고 고수율로 제조할 수 있고, 의약품 중간체로서 유용한 여러 가지 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 광학 활성이 유지되기 때문에, 특히 광학 활성인 아미노산 유래의 구조를 갖는 의약품 중간체의 제조에 유용하다.

Claims (23)

  1. 화학식 1의 N-보호된 α-아미노산 에스테르를 할로메틸리튬과 반응시킨 다음, 이를 산 처리함을 특징으로 하는, 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112006035021966-pct00010
    화학식 3
    Figure 112006035021966-pct00011
    위의 화학식 1 및 3에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 또는 수소원자이거나, R1 및 R2는 함께 환 구조를 형성할 수도 있고,
    R3은 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 아르알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 염소원자 또는 브롬원자인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, A가 벤질 그룹 또는 페닐티오메틸 그룹인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, R1과 R2가 둘 다 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이거나, R1 및 R2 중의 하나가 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고 다른 하나가 수소원자인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, R3이 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, X가 할로겐 원자이고, 할로메틸리튬이 탄소수 1 내지 4의 알킬리튬 및 디할로메탄에 의해 생성되는 제조방법.
  6. 화학식 1의 N-보호된 α-아미노산 에스테르를 할로메틸리튬과 반응시켜 화학식 2의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 수득하고, 이를 산 처리함을 특징으로 하는, 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112006035021966-pct00012
    화학식 2
    Figure 112006035021966-pct00013
    화학식 3
    Figure 112006035021966-pct00014
    위의 화학식 1 내지 3에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 또는 수소원자이거나, R1 및 R2는 함께 환 구조를 형성할 수도 있고,
    R3은 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 아르알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이다.
  7. 제6항에 있어서, R3이 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, X가 할로겐 원자이고, 할로메틸리튬이 탄소수 1 내지 4의 알킬리튬 및 디할로메탄에 의해 생성되는 제조방법.
  8. 화학식 1의 N-보호된 α-아미노산 에스테르를 할로메틸리튬과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 2의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112006035021966-pct00015
    화학식 2
    Figure 112006035021966-pct00016
    위의 화학식 1 및 2에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 또는 수소원자이거나, R1 및 R2는 함께 환 구조를 형성할 수도 있고,
    R3은 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 아르알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이다.
  9. 제8항에 있어서, R3이 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, X가 할로겐 원자이고, 할로메틸리튬이 탄소수 1 내지 4의 알킬리튬 및 디할로메탄에 의해 생성되는 제조방법.
  10. 화학식 2의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 산 처리함을 특징으로 하는, 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤 및 이의 염의 제조방법.
    화학식 2
    Figure 112006035021966-pct00017
    화학식 3
    Figure 112006035021966-pct00018
    위의 화학식 2 및 3에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 또는 수소원자이거나, R1 및 R2는 함께 환 구조를 형성할 수도 있고,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이다.
  11. 제1항의 제조방법에 의해 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤 또는 이의 염을 수득한 후, 이의 아미노 그룹을 보호 그룹으로 보호함을 특징으로 하는, 화학식 7의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤의 제조방법.
    화학식 7
    Figure 112004044888785-pct00019
    위의 화학식 7에서,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이고,
    B1은 아미노 그룹의 보호 그룹이다.
  12. 제11항의 제조방법에 의해 화학식 7의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 수득한 후, 이를 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 8의 N-보호된 β-아미노알콜의 제조방법.
    Figure 112004044888785-pct00020
    위의 화학식 8에서,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이고,
    B1은 아미노 그룹의 보호 그룹이다.
  13. 제12항의 제조방법에 의해 화학식 8의 N-보호된 β-아미노알콜을 수득한 후, 이를 염기 처리함을 특징으로 하는, 화학식 9의 N-보호된 β-아미노에폭사이드의 제조방법.
    Figure 112004044888785-pct00021
    위의 화학식 9에서,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    B1은 아미노 그룹의 보호 그룹이다.
  14. 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤 또는 이의 염의 아미노 그룹을 카바메이트형 보호 그룹으로 보호함을 특징으로 하는, 화학식 10의 N-카바메이트형 보호된 α-아미노 할로메틸 케톤의 제조방법.
    화학식 3
    Figure 112004044888785-pct00022
    Figure 112004044888785-pct00023
    위의 화학식 3 및 10에서,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이고,
    B2는 카바메이트형 보호 그룹이다.
  15. 제14항에 있어서, 아미노 그룹의 카바메이트화 시약 및 염기를 용해한 용매에 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤의 산성 염의 용액을 첨가함을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제14항에 있어서, 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤의 산성 염, 및 아미노 그룹의 카바메이트화 시약을 용해한 용매에 염기를 첨가함을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제14항에 있어서, B2가 3급-부톡시카보닐 그룹인 제조방법.
  18. 제14항의 방법에 의해 화학식 10의 N-카바메이트형 보호된 α-아미노 할로메틸 케톤을 수득한 후, 이를 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 11의 N-카바메이트형 보호된 β-아미노알콜의 제조방법.
    Figure 112004044888785-pct00024
    위의 화학식 11에서,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이고,
    B2는 카바메이트형 보호 그룹이다.
  19. 제18항의 제조방법에 의해 화학식 11의 N-보호된 β-아미노알콜을 수득한 후, 이를 염기 처리함을 특징으로 하는, 화학식 12의 N-카바메이트형 보호된 β-아미노에폭사이드의 제조방법.
    Figure 112004044888785-pct00025
    위의 화학식 12에서,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    B2는 카바메이트형 보호 그룹이다.
  20. 화학식 3의 α-아미노 할로메틸 케톤 또는 이의 염을 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 13의 β-아미노알콜 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 3
    Figure 112004044888785-pct00026
    Figure 112004044888785-pct00027
    위의 화학식 3 및 13에서,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이다.
  21. 제20항의 제조방법에 의해 화학식 13의 β-아미노알콜 또는 이의 염을 수득한 후, 이의 아미노 그룹을 보호 그룹으로 보호함을 특징으로 하는, 화학식 14의 N-보호된 β-아미노알콜의 제조방법.
    Figure 112004044888785-pct00028
    위의 화학식 14에서,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이고,
    B3은 아미노 그룹의 보호 그룹이다.
  22. 제21항의 제조방법에 의해 화학식 14의 N-보호된 β-아미노알콜을 수득한 후, 이를 염기 처리함을 특징으로 하는, 화학식 15의 N-보호된 β-아미노에폭사이드의 제조방법.
    Figure 112004044888785-pct00029
    위의 화학식 15에서,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    B3는 아미노 그룹의 보호 그룹이다.
  23. 화학식 2의 N-보호된 α-아미노 할로메틸 케톤.
    화학식 2
    Figure 112006035021966-pct00030
    위의 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 각각 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 그룹, 또는 수소원자이거나, R1 및 R2는 함께 환 구조를 형성할 수도 있고,
    A는 각각 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 6 내지 15의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 또는 이들의 탄소 골격 중에 헤테로 원자를 포함하는 그룹이고,
    X는 할로겐 원자이다.
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