CZ200845A3 - Zpusob prípravy Darifenacinu - Google Patents
Zpusob prípravy Darifenacinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200845A3 CZ200845A3 CZ20080045A CZ200845A CZ200845A3 CZ 200845 A3 CZ200845 A3 CZ 200845A3 CZ 20080045 A CZ20080045 A CZ 20080045A CZ 200845 A CZ200845 A CZ 200845A CZ 200845 A3 CZ200845 A3 CZ 200845A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ketone
- process according
- base
- carbamoyl
- darifenacin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Abstract
Zpusob prípravy (3S)-1-[2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)ethyl]- .alfa.,.alfa. -difenyl-3-pyrrolidinacetamid hydrogenbromidu, pri nemž se 3-(S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmethyl)pyrrolidin, poprípade jeho sul s organickou kyselinou, alkyluje za prítomnosti anorganické báze 5-(2-bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuranem v heterogenní soustave rozpouštedel voda a organické rozpouštedlo zvolené z C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíku, po oddelení obou fází se izoluje surová báze Darifenacinu, která se prevede na hydrogenbromid pridáním C3 až C9 ketonu nebo C3 až C9 alkoholu a koncentrované kyseliny bromovodíkové.
Description
I * • t « « « < « * V 4
Způsob přípravy čjarifenacinu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby (3S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)eťyll-a,a— difenyl-3-pyrrolidinacetamidu známého pod nechráněným názvem darifenacin a používaného pro léčbu hyperaktivního močového měchýře a urinační ínkontinence,
Dosavadní stav techniky Látka byla prvně popsána v dokumentu EP 388 054. Postup její přípravy podle tohoto dokumentu ukazuje následující schéma
Schéma 1
kde substituenty R a X mohou být • v * 2 t t · 1 i I * * • * · * * · · » » i t »11
Ot » * R *
<xr Cl, Br, OSOjR, ccr* Cl, Bf, OSOjR, ca" a, Br ccr Cl. Br ca" COQH
Konkrétní výhodné uspořádání ukazuje schéma 2, kdy se látka Vil alkyluje 5-{2— bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuranem (Vlil) za přítomnosti potaše refluxem v acetonitrilu. Surový Darifenacin^IX) se Čistí sloupcovou chromatografií a krystalizuje z diisopropyletheru*
Schéma 2
Schéma 2: Syntéza Darifenacinu N-alkylací pyrrolidinu VII 5-(2-bromethyl)-2,3- - dihydrobenzofuranem (VIII)' I; '
Hydrobromid Darifenacinu se připraví srážením přečištěné báze Darifenacinu rozpuštěné v acetonu přídavkem konc. vodné HBr, Těmito postupy se však při opakované reprodukci nepodařilo získat produkt odpovídající kvality v rozumném průmyslově aplikovatelném výtěžku.
Bylo zjištěno, že část vzniklého Darifenacinu podléhá následné alkylaci do druhého stupně za vzniku dvakrát substituované látky X. V průběhu reakce dochází také k nežádoucím reakcím
* * l I I II l i i , " 3......... 5-(2-bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuranu Vlilja to k hydrolýze za vzniku hydroxyderivátu (XI) a k eliminaci za vzniku vinylderivátu (XII). Všechny tyto reakce snižují výtěžek požadované látky a komplikují kvalitní přípravu účinné farmaceutické složky (API-Active Pharmaceutical Ingredient), což je v případě tohoto řešení (jarifenacin.
Reprodukcí výše uvedeného postupu byla získána látka s obsahem složek dle HPLC [%]: VII 2,8 Vlil 14,2 IX 57,2 X7,8 XI l,2 XII 8,0.
1 ✓
Postup čištění darifenacinu byl publikován v dokumentu WOj03/080599jAl,
Darifenacin v í-amylalkoholu se zahřívá s Amberlitem (22 h), tuhý podíl se odfiltruje, z filtrátu se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v toluenu, ochlazením se vyloučí solvát Darifenacinu s toluenem. Tento solvát je možno přímo použít na přípravu hydro&romidu Darifenacinu, (solvát se rozpustí v 2-butanonu, přidá se konc. HBr a ochlazením se vyloučí sůl Darifenacinu).
Jiným způsobem, čištění Darifenacinu, popsaným v tomtéž dokumentuje konverze solvátu Darifenacin/toluen na hydrát Darifenacinu (solvát se rozpustí v acetonitrilu a přidá se voda za postupného vylučování hydrátu Darifenacinu) (Schéma 3), který se může použít na přípravu solí, nebo se může zapracovat přímo do lékových forem. Hydrát lze případně převést na hydrogenbromid obdobným postupem jako solvát. 4
Schéma 3: Způsoby čištění surového Darifenacinu a jeho konverze na hydrobromid Při reprodukci čistícího postupu, bylo po rozpuštění surového cfarifenacinu v toluenu možno oddělit část látky X ve formě tuhé fáze. Požadovaný toluenový solvát (Jarifenacinu se však z toluenového roztoku při reprodukci nepodařilo získat. Postup tedy nevede k čisté látce. WO 2007/076159 (TEVA) popisuje přípravu Darifenacinu z dihydrobenzofuramethylchloridu a karbamoyl(difenylmethyl)pyrrolidin tartrátu ve vodné fázi za použití K2CO3 jako báze. Po ochlazení reakční směsi se přidá n-butanol, oddělí se vodná a organická fáze, přidá se acetanhydrid a provede se reakce s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou (48%).
Postup umožňuje přípravu látky v uspokojivém výtěžku, cca 7^/o, bohužel však reakce ve vodné fázi probíhá v tavenině, která je velmi hustá, což způsobuje technologické problémy, např. obtížné míchání, ulpívání směsi na stěnách reakční nádoby a podobně. Při reprodukci uvedeného postupu bylo zjištěno, že acetanhydrid vede k částečnému rozkladu produktu a ke vzniku dalších nečistot. Takto připravený surový produkt nelze bez dalšího čištění převést na hydrobromid. V postupu uvedený n-butanol je částečně mísitelný s vodou, což má rovněž negativní vliv na výtěžnost procesu.
Obsah složek (HPLC [%]) v surovém produktu při reprodukci postupu podle WQ2007/076159 (TEVA): « ( * ♦ Λ « ( * ♦ Λ 5
! 1 . i t
Reakce s dihydrobenzofuramethylchloridem:
Vlil,9 VIII6,l 1X82,0 X6,3 XInezjištěn XIInezjištěn
Reakce s dihydrobenzofuran-.ethytbromidem: VII 2,8 VIII 0,5 1X77,5 X 9,5 XI 2,0 XII 2,4 2 výše uvedeného rozboru popsaných postupů a z pokusů o jejich reprodukci se ukázalo, že největším problémem je sloučenina X. Při aplikaci se nikdy nepodařilo získat produkt, který by měl obsah této nečistoty pod 5^/o. Látka je svým charakterem podobná požadovanému produktu, ve většině rozpouštědel má podobnou rozpustnost a navíc přechází rovněž na hydrogenbromid popřípadě na jiné soli. Z tohoto důvodu je velmi obtížné oddělit tuto látku běžnou krystalizací, ať již báze nebo některé ze solí (jarifenacinu.
Ve výše popsaných postupech se pro tuto funkci sice ukázal výhodný toluen ) avšak po oddělení části látky X, nebylo možno získat požadovaný toluenový solvát darifenacinu. Postup se jeví jako obtížně použitelný bez dalších úprav a nevede tedy k požadovanému čistému produktu.
Podstata vynálezu i)
Vynález se týká nového způsobu výroby (3S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)eťyi|- α,a -- difenyl-3-pyrrolidinacetamid hydrogenbromidu známého pod nechráněným názvem Ί) darifenacin hydrogenbromid vzorce I,
který spočívá v tom, že se3'(S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmethyl)pyrrolidin popřípadě jeho sůl s organickou kyselinou alkyluje za přítomnosti anorganické báze 5-(2-bromethyl)-2,3--dihydrobenzofuranem v heterogenní soustavě rozpouštědel voda a C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, po oddělení obou fází se z organické fáze
6 • «
♦ « odstraní zbytek vody a ke směsi se přidá C3 až C9 keton a koncentrovaná kyselina bromovodíková.
Zjistili jsme, že selektivita reakce je ovlivněna druhem použitého rozpouštědla. Alkylace na dusíku pyrrolidinu je nukleofilní substitucí, která pro primární alkyly probíhá hlavně mechanismem Sn2. Obecně se tyto reakce provádějí v polárních aprotických rozpouštědlech jako je DMF, DMSO nebo acetonitril (viz*EP 388 054). V protických rozpouštědlech dochází k solvataci dusíku pyrrolidinu a tím ke snížení jeho reaktivity. V nepolárních rozpouštědlech většinou reakce neprobíhá pozorovatelnou rychlostí nebo probíhá velmi pomalu. Tato rozpouštědla jsou nevhodná, protože v aktivovaném komplexu vznikají náboje a tak zvýšení polarity rozpouštědla reakci značně urychlí. My jsme překvapivě zjistili, že při provedení reakce v nepolárním rozpouštědle tato probíhá uspokojivou rychlostí, ale zvláště výhodně je ~b potlačena následná reakce za vzniku látky X, která zásadně komplikuje izolaci darifenacinu hydróbromídu v krystalické formě a podstatně snižuje výtěžek API.
Tento způsob umožní výrobu vysoce kvalitního produktu, s nízkým obsahem nečistot a -\í relativně vysokým výtěžkem okolo 85t90 %, bez potřeby speciálního čištění surového produktu před jeho převedením na hydřcibromid.
Reakci lze popsat schématem 4:
Schéma 4 7 » r
« I
.4 IM
i I heptanu, o-xylenujm-xylenu, p-xylenu. Zvláště výhodný se pro tento Při výrobě Darifenacinu se používá 3-(S)-{ 1 -karbamoyl-1, l -difenylmethyl)pyrrolidin ve formě báze nebo jako sůl s kyselinou zvolenou z kyseliny vinné, šťavelové, malonové, jantarové nebo citrónové, nebo jiné organické kyseliny.
Reakce se provádí za přítomnosti anorganické báze zvolené z alkalických uhličitanů, hydroxidů nebo fosforečnanů.
Alkylace se provádí v heterogenní soustavě rozpouštědel voda a rozpouštědlo z řady C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, například toluenu, benzenu, i hexanujcyklohexanu, účel jeví cyklohexanj.
Oba pokročilé intermediáty reagují v ekvimolámím poměru tak, že reaktivní báze látky VII se uvolní z příslušné soli ve vodném roztoku anorganické báze. Báze VII pak přejde do organické fáze, kde je rozpuštěn intermediát VIII a proběhne reakce v aprotickém prostředí, kde není dusík pyrrolidinu solvatován a tím není snižována jeho reaktivita. Celý proces probíhá one pot při teplotě 80fl 10 °C. Reakční doba je cca 3,5 h. Po ochlazeni se obě fáze oddělí a produkt se izoluje.
Po provedení alkylace, rozdělení vodné a organické fáze a případné extrakci vodné fáze b použitým organickým rozpouštědlem se isoluje báze darifenacinu. Tato isolace může probíhat buďto odpařením rozpouštědla(nebo krystalízací produktu. Možná je i kombinace obou postupů, tedy krystalizace po částečném odpaření rozpouštědla. Postup závisí na zvoleném rozpouštědle; například v případě toluenu je rozpouštědlo oddestilováno a v případě cyklohexanu je surová báze krystalizována po ochlazení organické fáze. , 'b
Po alkylaci a isolaci báze darifenacinu následuje převedení produktu - darifenacinu na ;d> , hydrogenbromid. Krystalický ďarifenacin hydrobromid ((3S)-l-[2-(2,3-dihydro*5* -benzofuranyljeťyl}- α,a -difenyl-3-pyrrolidinacetamid hydrogenbromid) se vylučuje z roztoku po přídavku koncentrované kyseliny bromovodíkové (48%) do roztoku báze v ketonu zvoleném z dímethylketonu, methylethylketonu, diethylketonu, dipropylketonu, diisopropylketonu, díbutylketonu a diterc,-butylketonu nebo jiného C3-C9 ketonu. Místo
·. f ι ·. f ι • * i 4 δ ketonu je možno s obdobným výsledkem využít alkoholy například terf-butanol, amylalkohol atd. Pro převedení na hydrogenbromid a následnou krystalizaci se z těchto typů rozpouštědel jeví jako nejvýhodnější ethylmethylketon (2-butanon).
Postupem podle předkládaného vynálezu je možno získat akceptovatelný produkt vysoké / čistoty s výtěžkem okolo 85j%.
Ve všech vyhotoveních podle vynálezu byl získán produkt s obsahem látky X menším než 3j“/0> ve většině případů méně než 2ji%. Typické složení produktu vyrobeného podle vynálezu lze charakterizovat tímto obsahem složek podle HPLC [%]: VII 0,5-0,7 VIII 0,9-1,2 1X89,0-90,0 X 1,4-2,0 XI 0,4-0,5 ΧΠ 1,1-1,5
Takovou bázi darifenacinu \ze pak bez dalšího čištění převést na požadovanou sůl a její krystalizaci získat látku v čistotě požadované pro API. i "; .✓ · ··'.<
Vynález je dále demonstrován na níže uvedených příkladech. Příklad 1
r *
Pokročilý intermediát VII (4,3 g; 0,01 mol) se za laboratorní teplotyf rozmíchá ve vodném roztoku fosforečnanu draselného (9,43 g; 0,041 mol v 20 ml vody). Ke směsi se přidá toluenový roztok (20 ml) intermediátu VIII (2,41 g; 0,011 mol) a směs se za míchání zahřívá na olejové lázni T=90 °C po dobu 3,5 h. Po ochlazení se toluenová vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje toluenem, Spojené toluenové extrakty se protřepou vodou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylmethylketonu, přidá se 'i j ekvimolámí množství kyseliny bromovodíkové 48%, Vyloučený hydrobromid ďarifenacinu se odfiltruje a usuší. 9 I 4 1.4 * · I 4 1 t > * * » í I 4 l , \ K t » * 1 1 > M f Í · I ' * « i ‘
Výtěžek 85 % teorie. Příklad 2
Pokročilý intermediát VII (4,3 g; 0,01 mol) se za laboratorní teploty! rozmíchá ve vodném roztoku uhličitanu draselného (6,1 g; 0,044 mol v 20 ml vody). Ke směsi se přidá toluenový roztok (20 ml) intermediátu VIII (2,41 g; 0,011 mol) a směs se za míchání zahřívá na olejové lázni T=90 °C po dobu 3,5 h. Po ochlazení se toluenová vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje toluenem. Spojené toluenové extrakty se protřepou vodou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethyjmethylketonu, přidá se ekvimolámí množství kyseliny bromovodíkové 48%. Vyloučený hydrdbromid darifenacinu se odfiltruje a usuší. Výtěžek 86 % teorie. Příklad 3
·. -> O \ T!
Pokročilý intermediát VII (4,3 g; 0,01 mol) se za laboratorní teploty»rozmíchá ve vodném roztoku fosforečnanu draselného (9,43 g; 0,041 mol v 20 ml vody). Ke směsi se přidá roztok í. intermediátu VIII (2,41 g; 0,011 mol) v cykohexanu (20 ml) a směs se za míchání zahřívá na
10 t ( olejové lázni T -90 °C po dobu 3,5 h. Vrstvy se za horka oddělí, Cyklohexanový roztok se za i llMťMli V tl intenzivního míchání ochladí na laboratorní teplotdí Tak dojde k vyloučení báze oarifenacinu. Produkt se odfiltruje a usuší. Báze se rozpustí v ethylmethyiketonu, přidá se ekvimolámí množství kyseliny bromovodíkové 48%. Vyloučený hydřďbromid darifenacinu se odfiltruje a usuší, Výtěžek 85 % teorie.
Claims (12)
- - -r - -r4 r I 11 PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob přípravy (3S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzofiiranyl)ei^ll- α,a -difenyl-3- -pyrrolidinacetamid hydrogenbromidu, vyznačující se tím, že se 3-(S)-(l-karbamoyl--1,1 -difenylmethyljpyrrolidin, popřípadě jeho sůl s organickou kyselinou, alkyluje za přítomnosti anorganické báze 5-(2-bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuranem v heterogenní soustavě rozpouštědel voda a organické rozpouštědlo zvolené z C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, po oddělení obou fází se izoluje surová D i1'/’ báze danfenacinu, která se převede na hydrdbromid přidáním C3 až C9 ketonu nebo C3 až C9 alkoholu a koncentrované kyseliny bromovodíkové.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 3-(S)-(l-karbamoyl-l,l— difenylmethyljpyrrolidin použije ve formě báze.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 3-(S)-( 1 -karbamoyl-1,1— difenylmethyljpyrrolidin použije ve formě soli zvolené z kyseliny vinné, šťavelové, malonové, jantarové nebo citrónové.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se 3-(S)-(l-karbamoyl-l,l- -difenylmethyljpyrrolidin použije ve formě soli s kyselinou vinnou.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije anorganická báze zvolená z alkalických uhličitanů, hydroxidů nebo fosforečnanů.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako báze použije fosforečnan draselný nebo jeho hydrát.
- 7. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije heterogenní soustava rozpouštědel voda a organické rozpouštědlo zvolené z toluenu, benzenu, hexanu,cyklohexanu, heptanu, o-xylenu, m-xylenu a p-xylenu. Víi i · » i i i ' i r i * ' 1(1 « ’ 12
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije cyklohexan.
- 9. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se pro převedení báze (3S)-l-[2-(2,3*dihydro-5-benzofuranyI)eťy!j- α,a -difenyl-3-pyrrolidinacetamidu na hydrogenbromid volí rozpouštědlo z dimethylketonu, methylethylketonu, diethylketonu, dipropylketonu, diisopropylketonu, dibutylketonu a diterc-butylketonu,
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije ethylmethylketon. ď
- 11. Krystalický {3S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzoftiranyl)eťýlj- α,a -difenyl-3— v pyrrolidinacetamid hydrogenbromid s obsahem nečistoty vzorce X menším než 3V0.
- 12. Látka podle nároku 11 s obsahem nečistoty vzorce X menším než 2 %.
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20080045A CZ300895B6 (cs) | 2008-01-28 | 2008-01-28 | Zpusob prípravy Darifenacinu |
US12/863,894 US20100317871A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-01-14 | Method for the preparation of darifenacin hydrogen bromide |
AT09705800T ATE520688T1 (de) | 2008-01-28 | 2009-01-14 | Verfahren zur herstellung von darifenacin- wasserstoff-bromid |
PCT/CZ2009/000003 WO2009094957A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-01-14 | A method for the preparation of darifenacin hydrogen bromide |
UAA201010440A UA99640C2 (ru) | 2008-01-28 | 2009-01-14 | Способ получения гидробромида дарифенацина |
EA201001191A EA017928B1 (ru) | 2008-01-28 | 2009-01-14 | Способ получения дарифенацина гидробромида |
PL09705800T PL2238129T3 (pl) | 2008-01-28 | 2009-01-14 | Sposób wytwarzania bromowodorku darifenacyny |
EP09705800A EP2238129B1 (en) | 2008-01-28 | 2009-01-14 | A method for the preparation of darifenacin hydrogen bromide |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20080045A CZ300895B6 (cs) | 2008-01-28 | 2008-01-28 | Zpusob prípravy Darifenacinu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ200845A3 true CZ200845A3 (cs) | 2009-09-02 |
CZ300895B6 CZ300895B6 (cs) | 2009-09-02 |
Family
ID=40512484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20080045A CZ300895B6 (cs) | 2008-01-28 | 2008-01-28 | Zpusob prípravy Darifenacinu |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100317871A1 (cs) |
EP (1) | EP2238129B1 (cs) |
AT (1) | ATE520688T1 (cs) |
CZ (1) | CZ300895B6 (cs) |
EA (1) | EA017928B1 (cs) |
PL (1) | PL2238129T3 (cs) |
UA (1) | UA99640C2 (cs) |
WO (1) | WO2009094957A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011070419A1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of darifenacin hydrobromide |
CN107721955B (zh) * | 2016-11-30 | 2019-10-11 | 内蒙古京东药业有限公司 | 达非那新中间体2,3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的制备新方法 |
CN107721954B (zh) * | 2016-11-30 | 2020-02-14 | 内蒙古京东药业有限公司 | 达非那新中间体2,3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的制备新方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8906166D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9518953D0 (en) * | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
GB0129962D0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Method of treatment |
GB0207104D0 (en) * | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Pfizer Ltd | Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist |
WO2007076158A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing darifenacin hydrobromide |
-
2008
- 2008-01-28 CZ CZ20080045A patent/CZ300895B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-14 PL PL09705800T patent/PL2238129T3/pl unknown
- 2009-01-14 UA UAA201010440A patent/UA99640C2/ru unknown
- 2009-01-14 US US12/863,894 patent/US20100317871A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-14 EP EP09705800A patent/EP2238129B1/en active Active
- 2009-01-14 AT AT09705800T patent/ATE520688T1/de not_active IP Right Cessation
- 2009-01-14 WO PCT/CZ2009/000003 patent/WO2009094957A1/en active Application Filing
- 2009-01-14 EA EA201001191A patent/EA017928B1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100317871A1 (en) | 2010-12-16 |
ATE520688T1 (de) | 2011-09-15 |
EA017928B1 (ru) | 2013-04-30 |
EA201001191A1 (ru) | 2010-12-30 |
UA99640C2 (ru) | 2012-09-10 |
EP2238129A1 (en) | 2010-10-13 |
PL2238129T3 (pl) | 2011-12-30 |
WO2009094957A1 (en) | 2009-08-06 |
EP2238129B1 (en) | 2011-08-17 |
CZ300895B6 (cs) | 2009-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2008355336B2 (en) | Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation | |
Flisak et al. | A practical, enantioselective synthesis of SK&F 104353 | |
CZ384697A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
AU2010222683B2 (en) | Process for the preparation of bosentan | |
EP1713801B1 (en) | Process for preparation of 1-(2s,3s)-2-benzhydr yl-n-(5-tert-butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine | |
CN112479856B (zh) | 一种贝派地酸的合成方法 | |
CN113880903A (zh) | 莫那比拉韦的制备方法 | |
ITRM20100053A1 (it) | Processo per la preparazione del nebivololo. | |
US20060135565A1 (en) | Crystalline form of rabeprazole sodium | |
CZ200845A3 (cs) | Zpusob prípravy Darifenacinu | |
CN114315759B (zh) | 一种2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法 | |
WO2009075516A2 (en) | Process for preparing pantoprazole sodium sesquihydrate | |
WO2008100651A2 (en) | Preparation of darifenacin and its salts | |
TW200831478A (en) | Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
EP1935891A1 (en) | Crystalline forms of rabeprazole sodium | |
US7294736B2 (en) | Process for preparation of probucol derivatives | |
EP2892874B1 (fr) | Procede de preparation du cinacalcet | |
TWI828123B (zh) | 萜類胺基醇衍生物的純化方法 | |
EP3722285B1 (en) | Process for preparing mirabegron enacarbil | |
CN110167919A (zh) | 3-芳基尿嘧啶化合物的制备方法 | |
HU179780B (en) | Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives | |
JP2014509601A (ja) | モンテルカスト中間体のカンファースルホン酸塩 | |
CZ296992B6 (cs) | Príprava a izolace 2-substituovaných-3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktu redukce | |
CZ2014792A3 (cs) | Způsob přípravy, izolace a čištění farmaceuticky využitelných forem AHU-377 | |
KR19990085334A (ko) | 벤질옥시칼콘 유도체의 제조방법 및 그의 정제방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200128 |