CZ200845A3

CZ200845A3 - Zpusob prípravy Darifenacinu

Info

Publication number: CZ200845A3
Application number: CZ20080045A
Authority: CZ
Inventors: Hejtmánková@Ludmila; Jirman@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2008-01-28
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2009-09-02
Also published as: EA017928B1; PL2238129T3; WO2009094957A1; EA201001191A1; EP2238129B1; EP2238129A1; CZ300895B6; US20100317871A1; ATE520688T1; UA99640C2

Abstract

Zpusob prípravy (3S)-1-[2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)ethyl]- .alfa.,.alfa. -difenyl-3-pyrrolidinacetamid hydrogenbromidu, pri nemž se 3-(S)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmethyl)pyrrolidin, poprípade jeho sul s organickou kyselinou, alkyluje za prítomnosti anorganické báze 5-(2-bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuranem v heterogenní soustave rozpouštedel voda a organické rozpouštedlo zvolené z C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíku, po oddelení obou fází se izoluje surová báze Darifenacinu, která se prevede na hydrogenbromid pridáním C3 až C9 ketonu nebo C3 až C9 alkoholu a koncentrované kyseliny bromovodíkové.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby (3S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)eťyl]-a,a— difenyl-3-pyrrolidinacetamidu známého pod nechráněným názvem darifenacin a používaného pro léčbu hyperaktivního močového měchýře a urinační inkontinence,

Dosavadní stav techniky

Látka byla prvně popsána v dokumentu EP 388 054. Postup její přípravy podle tohoto dokumentu ukazuje následující schéma

Schéma 1

DARIFENACIN

kde substituenty R a X mohou být •i ' i f I li 5 » · ' , , - f I i

i • · < v »

Cl, Br, OSO₂R,

CI.Br, OS0₂R,

Cl, Br

COOH

Konkrétní výhodné uspořádání ukazuje schéma 2, kdy se látka VII alkyluje 5-(2— bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuranem (VIII) za přítomnosti potaše refluxem v acctonitrilu. Surový DarifenacinfIX) se čistí sloupcovou chromatografií a krystalizuje z diisopropyletheru*

Schéma 2: Syntéza Darifenacinu N-alkylací pyrrolidinu VII 5-(2-bromcthyl)-2,3-dihydrobenzofuranem (VIII)

Hydrobromid Darifenacinu se připraví srážením přečištěné báze Darifenacinu rozpuštěné v acetonu přídavkem konc. vodné HBr,

Těmito postupy se však při opakované reprodukci nepodařilo získat produkt odpovídající kvality v rozumném průmyslově aplikovatelném výtěžku.

Bylo zjištěno, že část vzniklého Darifenacinu podléhá následné alkylaci do druhého stupně za vzniku dvakrát substituované látky X. V průběhu reakce dochází také k nežádoucím reakcím < t

5-(2-bromethyl)-2,3'dihydrobenzofuranu VIII₃a to k hydrolýze za vzniku hydroxyderivátu (XI) a k eliminaci za vzniku vinylderivátu (XII/ Všechny tyto reakce snižují výtěžek požadované látky a komplikují kvalitní přípravu účinné farmaceutické složky (API-Active Pharmaceutical Ingredient), což je v případě tohoto řešení (jarifenacin.

Reprodukcí výše uvedeného postupu byla získána látka s obsahem složek dle HPLC [%]:

VII 2,8 Vlil 14,2 1X57,2 X 7,8 XI 1,2 XII 8,0.

Postup čištění darifenacinu byl publikován v dokumentu W003/080599AI.

Darifenacin v t-amylalkoholu se zahřívá s Amberlitem (22 h), tuhý podíl se odfiltruje, z filtrátu se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v toluenu, ochlazením se vyloučí solvát

Darifenacinu s toluenem. Tento solvát je možno přímo použít na přípravu hydrobromidu Darifenacinu, (solvát se rozpustí v 2-butanonu, přidá se konc. HBr a ochlazením se vyloučí sůl Darifenacinu).

Jiným způsobem, čištění Darifenacinu, popsaným v tomtéž dokumentuje konverze solvátu Darifenacin/toluen na hydrát Darifenacinu (solvát se rozpustí v acetonitrilu a přidá se voda za postupného vylučování hydrátu Darifenacinu) (Schéma 3), který se může použít na přípravu solí, nebo se může zapracovat přímo do lékových forem. Hydrát lze případně převést na hydrogenbromid obdobným postupem jako solvát.

(IX)

(IX. W)

Schéma 3: Způsoby čištění surového Darifenacinu a jeho konverze na hydrobromid

Při reprodukci čistícího postupu, bylo po rozpuštění surového darifenacinu v toluenu možno

7) oddělit část látky X ve formě tuhé fáze. Požadovaný toluenový solvát 4arifenacinu se však z toluenového roztoku při reprodukci nepodařilo získat. Postup tedy nevede k čisté látce.

WO 2007/076159 (TEVA) popisuje přípravu Darifenacinu z dihydrobenzofuramethylchloridu a karbamoyl(difenylmethyl)pyrrolidin tartrátu ve vodné fázi za použití K2CO3 jako báze. Po ochlazení reakční směsi se přidá n-butanol, oddělí se vodná a organická fáze, přidá se acetanhydrid a provede se reakce s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou (48%). Postup umožňuje přípravu látky v uspokojivém výtěžku, cca 77^/o, bohužel však reakce ve vodné fázi probíhá v tavenině, která je velmi hustá, což způsobuje technologické problémy, např. obtížné míchání, ulpívání směsi na stěnách reakční nádoby a podobně. Při reprodukci uvedeného postupu bylo zjištěno, že acetanhydrid vede k částečnému rozkladu produktu a ke vzniku dalších nečistot. Takto připravený surový produkt nelze bez dalšího čištění převést na i n hydrobromid. V postupu uvedený n-butanol je částečně mísitelný s vodou, což má rovněž negativní vliv na výtěžnost procesu.

/

Obsah složek (HPLC [%]) v surovém produktu při reprodukci postupu podle WQ2007/076159 (TEVA):

« <

Reakce s dihydrobenzofuramethylchloridem:

VII 1,9 VIII 6,1 1X82,0 X6,3 XI nezjištěn XII nezjištěn

Reakce s dihydrobenzofuran->ethylbromidem:

VII 2,8 VIII 0,5 1X77,5 X9,5 XI 2,0 XII 2,4

Z výše uvedeného rozboru popsaných postupů a z pokusů o jejich reprodukci se ukázalo, že největším problémem je sloučenina X. Při aplikaci se nikdy nepodařilo získat produkt, který by měl obsah této nečistoty pod 5j%. Látka je svým charakterem podobná požadovanému produktu, ve většině rozpouštědel má podobnou rozpustnost a navíc přechází rovněž na hydrogenbromid popřípadě na jiné soli, Z tohoto důvodu je velmi obtížné oddělit tuto látku běžnou krystalizací, ať již báze nebo některé ze solí tjarifenacinu.

Ve výše popsaných postupech se pro tuto funkci sice ukázal výhodný toluen (WO 03/080599^1) avšak po oddělení části látky X, nebylo možno získat požadovaný toluenový solvát (Jarifenacinu. Postup se jeví jako obtížně použitelný bez dalších úprav a nevede tedy k požadovanému čistému produktu.

Podstata vynálezu

í)

Vynález se týká nového způsobu výroby (3S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)etýlE α,a -difcnyl-3-pyrrolidinacetamid hydrogenbromidu známého pod nechráněným názvem Ůarifenacin hydrogenbromid vzorce I,

který spočívá v tom, že se 3-(S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmethyl)pyrrolidin popřípadě jeho sůl s organickou kyselinou alkyluje za přítomnosti anorganické báze 5-(2-bromethyl)-2,3- dihydrobenzofuranem v heterogenní soustavě rozpouštědel voda a C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, po oddělení obou fází se z organické fáze odstraní zbytek vody a ke směsi se přidá C3 až C9 keton a koncentrovaná kyselina bromovodiková.

Zjistili jsme, že selektivita reakce je ovlivněna druhem použitého rozpouštědla. Alkylace na dusíku pyrrolidinu je nukleofilní substitucí, která pro primární alkyly probíhá hlavně mechanismem Sn2. Obecně se tyto reakce provádějí v polárních aprotických rozpouštědlech jako je DMF, DMSO nebo acetonitril (viz*EP 388 054). V protických rozpouštědlech dochází k solvataci dusíku pyrrolidinu a tím ke snížení jeho reaktivity. V nepolárních rozpouštědlech většinou reakce neprobíhá pozorovatelnou rychlostí nebo probíhá velmi pomalu. Tato rozpouštědla jsou nevhodná, protože v aktivovaném komplexu vznikají náboje a tak zvýšení polarity rozpouštědla reakci značně urychlí. My jsme překvapivě zjistili, že při provedení reakce v nepolárním rozpouštědle tato probíhá uspokojivou rychlostí, ale zvláště výhodně je

hydrdbromidu v krystalické formě a podstatně snižuje výtěžek API.

Tento způsob umožní výrobu vysoce kvalitního produktu, s nízkým obsahem nečistot a relativně vysokým výtěžkem okolo 85t90 %, bez potřeby speciálního čištění surového produktu před jeho převedením na hydřobromid.

Reakci lze popsat schématem 4 :

(Vlil)

HBr48%

Schéma 4

HBr

Při výrobě Darifenacinu se používá 3-(S)-( 1 -karbamoyl-1,1 -difenylmethyl)pyrrolidin ve formě báze nebo jako sůl s kyselinou zvolenou z kyseliny vinné, šťavelové, malonové, jantarové nebo citrónové, nebo jiné organické kyseliny.

Reakce se provádí za přítomnosti anorganické báze zvolené z alkalických uhličitanů, hydroxidů nebo fosforečnanů,

Alkylace se provádí v heterogenní soustavě rozpouštědel voda a rozpouštědlo z řady C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, například toluenu, benzenu,

Oba pokročilé intermediáty reagují v ekvímolámím poměru tak, že reaktivní báze látky VII se uvolní z příslušné soli ve vodném roztoku anorganické báze. Báze VII pak přejde do organické fáze, kde je rozpuštěn intermediát VIII a proběhne reakce v aprotickém prostředí, kde není dusík pyrrolidinu solvatován a tím není snižována jeho reaktivita. Celý proces probíhá one pot při teplotě 80t 110 °C. Reakční doba je cca 3,5 h. Po ochlazení se obě fáze oddělí a produkt se izoluje.

Po provedení alkylace, rozdělení vodné a organické fáze a případné extrakci vodné fáze použitým organickým rozpouštědlem se isoluje báze darifenacinu. Tato isolace může probíhat buďto odpařením rozpouštědla₍nebo krystalizací produktu. Možná je i kombinace obou postupů, tedy krystalizace po částečném odpaření rozpouštědla. Postup závisí na zvoleném rozpouštědle; například v případě toluenu je rozpouštědlo oddestilováno a v případě cyklohexanu je surová báze krystalizována po ochlazení organické fáze.

Po alkylaci a isolaci báze darifenacinu následuje převedení produktu - darifenacinu na hydrogenbromid. Krystalický ďarifenacin hydrobromid ((3 S)-l -(2-(2,3 -dihydro-5- benzofuranyljetylj- α,a -difenyl-3-pyrrolidinacetamid hydrogenbromid) se vylučuje z roztoku po přídavku koncentrované kyseliny bromovodíkové (48%) do roztoku báze v ketonu zvoleném z dimethylketonu, methylethylketonu, diethylketonu, dipropylketonu, diisopropylketonu, dibutylketonu a diterc,-butylketonu nebo jiného C3-C9 ketonu. Místo ketonu je možno s obdobným výsledkem využít alkoholy například teriybutanol, amylalkohol atd. Pro převedení na hydrogenbromid a následnou krystalizaci se z těchto typů rozpouštědel jeví jako nejvýhodnější ethylmethylketon (2-butanon).

Postupem podle předkládaného vynálezu je možno získat akceptovatelný produkt vysoké čistoty s výtěžkem okolo 85j%.

Ve všech vyhotoveních podle vynálezu byl získán produkt s obsahem látky X menším než 3j%, ve většině případů méně než 2^%, Typické složení produktu vyrobeného podle vynálezu lze charakterizovat tímto obsahem složek podle HPLC [%]:

VII 0,5-0,7 VIII 0,9-1,2 1X89,0-90,0 X 1,4-2,0 XI 0,4-0,5 XII 1,1-1,5 . j) ,

Takovou bázi darifenacinu lze pak bez dalšího čištění převést na požadovanou sůl a její krystalizaci získat látku v čistotě požadované pro API.

Vynález je dále demonstrován na níže uvedených příkladech.

Příklad 1

I i

Pokročilý intermediát VII (4,3 g; 0,01 mol) se za laboratorní teplotyřrozmíchá ve vodném roztoku fosforečnanu draselného (9,43 g; 0,041 mol v 20 ml vody). Ke směsi se přidá toluenový roztok (20 ml) intermediátů VIII (2,41 g; 0,011 mol) a směs se za míchání zahřívá na olejové lázni T=90 °C po dobu 3,5 h. Po ochlazení se toluenová vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje toluenem, Spojené toluenové extrakty se protřepou vodou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylmethylketonu, přidá se <. <1 j) ekvimolámí množství kyseliny bromovodíkové 48%. Vyloučený hydrdbromid darifenacinu se odfiltruje a usuší.

Výtěžek 85 % teorie.

Příklad 2

Pokročilý intermediát VII (4,3 g; 0,01 mol) se za tehefatomí teplotyt rozmíchá ve vodném roztoku uhličitanu draselného (6,1 g; 0,044 mol v 20 ml vody). Ke směsi se přidá toluenový roztok (20 ml) intermediátu VIII (2,41 g; 0,011 mol) a směs se za míchání zahřívá na olejové lázni T=90 °C po dobu 3,5 h. Po ochlazení se toluenová vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje toluenem. Spojené toluenové extrakty se protřepou vodou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethyjmethylketonu, přidá se ekvimolámí množství kyseliny bromovodíkové 48%. Vyloučený hydrdbromid danfenacinu se odfiltruje a usuší,

Výtěžek 86 % teorie.

Příklad 3

Pokročilý intermediát VII (4,3 g; 0,01 mol) se za laboratorní teploty rozmíchá ve vodném roztoku fosforečnanu draselného (9,43 g; 0,041 mol v 20 ml vody). Ke směsi se přidá roztok v intermediátu VIII (2,41 g; 0,011 mol) v cykohexanu (20 ml) a směs se za míchání zahřívá na olejové lázni T-90 °C po dobu 3,5 h. Vrstvy se za horka oddělí. Cyklohexanový roztok se za /V-íivitAtl .7) intenzivního míchání ochladí na laboratorní teplotií Tak dojde k vyloučení báze darifenacinu. Produkt se odfiltruje a usuší, Báze se rozpustí v ethylmethylketonu, přidá se ekvimolámí množství kyseliny bromovodíkové 48%. Vyloučený hydtďbromid darifenacinu se odfiltruje a usuší.

Výtěžek 85 % teorie.

I I ·

I * r

| r | < f - i r ' ¹ * '' τψ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY . j

1. Způsob přípravy (3S)-l-[2-(2,3-dihydro-5-benzofiiranyl)e^l]- α,a -difenyl-3- pyrrolidinacetamid hydrogenbromidu, vyznačující se tím, že se 3-(S)-(l-karbamoyl--

1,1 -difenylmethyljpyrrolidin, popřípadě jeho sůl s organickou kyselinou, alkyluje za přítomnosti anorganické báze 5-(2-bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuranem v heterogenní soustavě rozpouštědel voda a organické rozpouštědlo zvolené z C6 až C9 alifatických, alicyklických nebo aromatických uhlovodíků, po oddělení obou fází se izoluje surová . A/¹ báze danfcnacinu, která se převede na hydrdbromid přidáním C3 až C9 ketonu nebo C3 až C9 alkoholu a koncentrované kyseliny bromovodíkové.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 3-(S)-(l-karbamoyl-l,l— difenylmethyl)pyrrolidin použije ve formě báze.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 3-(S)-( 1 -karbamoyl-1,1— difenylmethyl)pyrrolidin použije ve formě soli zvolené z kyseliny vinné, šťavelové, malonové, jantarové nebo citrónové.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se 3-(S)-(l-karbamoyl-l,l- difenylmethyl)pyrrolidin použije ve formě soli s kyselinou vinnou.
5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije anorganická báze zvolená z alkalických uhličitanů, hydroxidů nebo fosforečnanů.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako báze použije fosforečnan draselný nebo jeho hydrát.
7. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije heterogenní soustava rozpouštědel voda a organické rozpouštědlo zvolené z toluenu, benzenu, hexanu, cyklohexanu, heptanu, o-xylenu, m-xylenu a p-xylenu.

i r
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije cyklohexan.
9. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se pro převedení báze (3S)-1-(2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)efylj- α,a -difenyl-3pyrrolidinacetamidu na hydrogenbromid volí rozpouštědlo z dimethylketonu, methylethylketonu, diethylketonu, dipropylketonu, diisopropylketonu, dibutylketonu a diterc-butylketonu,
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije ethylmethylketon.

ů
11. Krystalický (3S)-1 -(2-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)etýll- α,a -difenyl-3— pyrrolidinacetamid hydrogenbromid s obsahem nečistoty vzorce X menším než 3%.
12. Látka podle nároku 11 s obsahem nečistoty vzorce X menším než 2 %.