JP2012520285A - ボセンタンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】第三リン酸カリウム(K3PO4),炭酸カリウム(K2CO3),水素化カリウム(KH)及び第二級又は第三級カリウムアルコレートから選択された塩基の存在下、4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドと、エチレングリコールとを反応させ、ボセンタンのカリウム塩を生成させる工程を含む方法。
【選択図】なし
Description
実施例1
式(II)の化合物の調製
4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド
不活性雰囲気(窒素)中で、44 g(0.21 モル)の4-ターシャリーブチル-ベンゼンスルホンアミド、72 g(0.21 モル)の4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジン及び0.7 gのテトラブチルアンモニウムブロミドを、35g (0.25 モル)の炭酸カリウム及び720 mLのメチルイソブチルケトン(MIBK)からなる懸濁液に添加した。次いで、懸濁液を加熱し、反応中に生成する水を共沸蒸留により留去しながら5時間還流した。反応が完結した後、懸濁液を50℃に冷却し、0.2リットルの水で希釈し、pHが2.0〜3.0になるまで35%塩酸を添加した。さらに5℃〜10℃に冷却し、生成物を10時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、120 gの湿潤状態の題記化合物を得た[乾燥状態において100 g(0.19モル)、収率92%、純度99.6%(HPLC)]。
第三リン酸カリウムを用いた式(III)の化合物の調製
4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドのカリウム塩
不活性雰囲気(窒素)中で、161 g(0.76 モル)の第三リン酸カリウム及び1.5リットルのエチレングリコールからなる溶液に、実施例1で調製した固体化合物を添加した。得られた懸濁液を110℃に加熱し、24時間保持し、反応が完結した溶液を得た。この溶液を90℃に冷却し、1.5 リットルの水で希釈し、さらに15℃に冷却し、得られた生成物を5時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、120 gの湿潤状態の題記化合物を得た[乾燥状態において100 g(0.17モル)、収率89%、純度98.8%(HPLC)]。
式(III)の化合物の精製
4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドのカリウム塩
不活性雰囲気(窒素)中で、1.0リットルのエチレングリコールに、実施例2で調製した固体化合物を添加し、さらに36 g(0.17 モル)の第三リン酸カリウムを添加した 。得られた懸濁液を加熱し、完全に溶解させた後、90℃に冷却し、1.0リットルの水で希釈した。この溶液を15℃に冷却し、生成物を5時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、105 gの湿潤状態の精製した題記化合物を得た[乾燥状態において95 g(0.16モル)、収率95%、純度99.6%(HPLC)]。
式(I)の化合物(ボセンタン一水和物)の調製
4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド・一水和物
不活性雰囲気(窒素)中で、0.57リットルのメチルイソブチルケトン及び0.2 リットルの水からなる混合物に、実施例3で調製した固体化合物を添加した。得られた懸濁液に、17g (0.16 モル)の35%塩酸を添加し、75℃に加熱し、二相を完全に透明にした。水相を注ぎ出した後、15℃に冷却し、生成物を12時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過した。得られた湿潤状態の固体を、不活性雰囲気(窒素)中で、0.4リットルの無水エタノールに添加した。得られた懸濁液を加熱し、還流し、完全に溶解した溶液を得た。還流を続けながら、0.4リットルの水で希釈した。得られた溶液を15℃に冷却し、生成物を2時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、得られたボセンタン一水和物を、真空下60℃で乾燥した[純度99.9%(HPLC)]。
炭酸カリウムを用いた式(III)の化合物の調製
4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドのカリウム塩
不活性雰囲気(窒素)中で、20 g(38ミリモル)の4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドを、26 g(188ミリモル)の炭酸カリウム及び300 mLのエチレングリコールからなる溶液に添加した。得られた懸濁液を110℃に加熱し、24時間保持し、反応が完結した溶液を得た。この溶液を90℃に冷却し、300 mLの水で希釈し、さらに15℃に冷却し、生成物を5時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、20 gの湿潤状態の題記化合物を得た[乾燥状態において17 g(29ミリモル)、収率約76%]。
カリウムターシャリーブチレートを用いた式(III)の化合物の調製
4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドのカリウム塩
不活性雰囲気(窒素)中で、20 g(38ミリモル)の4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-l]-ベンゼンスルホンアミドを、20 g(178ミリモル)のカリウムターシャリーブチレート及び300 mLのエチレングリコールからなる溶液に添加した。得られた懸濁液を110℃に加熱し、24時間保持し、反応が完結した溶液を得た。この溶液を90℃に冷却し、300 mLの水で希釈し、さらに15℃に冷却し、生成物を5時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、24 gの湿潤状態の題記化合物を得た[乾燥状態において19 g(32ミリモル)、収率85%]。
以下の比較例では、塩基として水酸化物を用いた以外、本発明と同様にして、化合物を調製した。
95%の水酸化カリウムを用いた式(III)の化合物の調製
不活性雰囲気(窒素)中で、20 g(38ミリモル)の4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドを、11 g(186ミリモル)の95%水酸化カリウム及び300 mLのエチレングリコールからなる溶液に添加した。得られた懸濁液を110℃に加熱し、24時間保持した。得られたサンプルをTLCで分析したところ、約10%の水酸化物誘導体不純物が検出された。そのため反応生成物の調製を続行することは適切でないと判断した。
99%の水酸化カリウムを用いた式(III)の化合物の調製
不活性雰囲気(窒素)中で、20 g(38ミリモル)の4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドを、7.6 g(190ミリモル)の99%水酸化カリウム及び300 mLのエチレングリコールからなる溶液に添加した。得られた懸濁液を110℃に加熱し、24時間保持した。得られたサンプルをTLCで分析したところ、約10%の水酸化物誘導体不純物が検出された。そのため反応生成物の調製を続行することは適切でないと判断した。
Claims (13)
- 前記反応を不活性雰囲気中で行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記反応を、90℃〜130℃の温度で行うことを特徴とする請求項1又は2に記載の方法。
- 前記反応を約110℃の温度で行うことを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 式(III)の化合物を、第三リン酸カリウム(K3PO4)及び炭酸カリウム(K2CO3)から選択された塩基の存在下、エチレングリコール中で結晶化することにより精製することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基は第三リン酸カリウム(K3PO4)であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基はカリウムターシャリーブチレートであることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 式(III)の化合物をボセンタン又はボセンタン一水和物に転化することを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 式(III)の化合物を酸と反応させて、ボセンタン一水和物に転化することを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 前記酸は塩酸であることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- ボセンタン一水和物を、エタノールと水の混合溶媒中で結晶化することを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドのカリウム塩即ちボセンタンのカリウム塩。
- ボセンタン又はボセンタン一水和物の製造のための請求項12に記載のボセンタンのカリウム塩の使用。
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