HRP970536A2 - Convenient method for producing captopril in high quality - Google Patents
Convenient method for producing captopril in high qualityInfo
- Publication number
- HRP970536A2 HRP970536A2 HRHEI-8-289340A HRP970536A HRP970536A2 HR P970536 A2 HRP970536 A2 HR P970536A2 HR P970536 A HRP970536 A HR P970536A HR P970536 A2 HRP970536 A2 HR P970536A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- reaction
- formula
- captopril
- Prior art date
Links
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 39
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 39
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 19
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 9
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 35
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 30
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 14
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-proline Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 7
- MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SCC(C)C(O)=O MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 102220305863 rs1015663503 Human genes 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Područje izuma
Sadašnji izum odnosi se na postupak proizvodnje kaptoprila formule (1)
[image]
iz substrata spoja općenite formule (2)
[image]
u kojoj R predstavlja alkil ili alkoksi. Kaptoprll, koji ima gornju formulu (1), antihipertenzitivan je spoj koji posjeduje visoku angiotenzinski pretvorbenu encimsku inhibicijsku aktivnost (na pr. Biochemistry, 16 (1977) 5487).
Tehničko stanje
Do sada su kao metoda sinteze kaptoprila gornje formule (1) iz substratnog spoja gornje općenite formule (2) [dalje nazivanog substratnim spojem (2)] objavljeni eksperimentni primjeri reakcije pod bazičnim uvjetima uz primjenu hidroksida alkalijskih metala ili sličnih (na pr. USP 4105776 i Japanese Kokal Publication Hei-3-169856 i Hei-5-221966).
Kao što se može vidjeti iz sljedeće reakcijske sheme, bilo koja reakcija pod takvim bazičnim uvjetima je stehiometrijska reakcija, u kojoj se najmanje 3 mola primjerice hidroksida alkalijskog metala može utrošiti za svaki mol substratnog spoja (2). (Japanese Kokal Publication Hei-3-169856),
[image]
pri čemu je R značenja navedenog ranije, a M predstavlja alkalijski metalni ion kao što je Na.
Gornja reakcija je nepogodna jer u njoj nastaje disulfid sljedeće formule (7), kao sporedni produkt koji onečišćuje produkt kaptopril.
[image]
Kada je disulfid formule (7) nastao kao sporedni produkt, potrebno je puno vremena i rada za uklanjanje sporednog produkta [Chemical Pharmaceutical Bulletin, 30(9), (1982) 3139-3146; Chinese Patent 1034920A].
Poznato je da se. nastajanje sporednog produkta disulflda formule (7) i drugih nečistoća može pripisati oksidacijskoj reakciji koja uključuje molekulski kisik [Shigeru Ohba: Organosulfur Chemistry, Reaction Mechanisms, Kagaku Dojin].
Za potiskivanje nastajanja sporednog produkta rečenog disulfida formule (7), priprava kaptoprila iz substratnog spoja (2) općenito se provodi u inertnoj atmosferi, primjerice u plinovima kao što su dušik, helij, argon ili vodik [npr, Japanese Kokal Publication Hel-5-221966].
Međutim, uporaba takve inertne atmosfere za reakciju samo je negativan pronalazak zamišljen za sprječavanje infiltriranja kisika, a kada kisik nade svoj put u reakcijski sustav,, tada se nastanak sporednog produkta navedenog disulfida formule (7) teško može spriječiti.
Teško je potpuno ukloniti kisik i bilo kakav rezidualan kisik ima ozbiljan suprotan učinak. Primjerice, u reakciji koja omogućuje nastanak navedenog sporednog produkta disulfida formule (7) iz kaptoprila i molekulskog kisika, jedan mol kisiska može potrošiti do 4 mola kaptoprila, kao što je dolje prikazano (Japanese Kokai Publicatlon Hei-3-169856).
[image]
U gornjoj reakcijskoj shemi R1 predstavlja kaptoprilni ostatak sljedeće formule.
[image]
Nadalje, kaptopril dobiven gornjom reakcijom može sadržavati N-(α-metil-β-(β-metil-β-hidroksikarbonil) -etiltio propionil)-L-prolin formule (8) kao tegobnu nečistoću.
[image]
Stoga se N-(α-metil-β-(β-metil-β-hidroksikarbonil)-etiltio-propionil)-L-prolin formule (8) teško može ukloniti postupcima čišćenja, a njegovo uklanjanje zahtijeva puno truda (Japanese Kokai Publication Hel-5-221966).
Istraživanja koja su proveli Izumitelji sadašnjeg izuma (kao što je uključeno u Japanese Patent Application Hei-7-286886) otkrila su da taj N-(α-metil-β-(β-metil-β-hidroksikarbonil)-etiltio-propionil)-L-prolin formule (8) nastaje iz spoja sljedeće općenite formule (3) i/ili spoja sljedeće formule (4) koji je/su popratno nazočan uz navedeni spoj (2) u reakcijskom sustavu za sintezu kaptoprila,
[image]
gdje R ima značenje navedeno ranije, a n predstavlja cijeli broj od 2 do 4.
[image]
Stoga je važno spriječiti ili potisnuti pretvorbu spoja općenite formule (3) [dalje označen kao spoj (3)] i/ili spoja formule (4) [dalje označen kao spoj (4)] u navedeni N-(α-metil-β-(β-metil-β-hidroksi-karbonil)-etiltiopropionil)-L-prolin općenite formule (8).
Gornji spoj (3) i/ili spoj (4) lako nastaje u tijeku sinteze navedenog substrata spoja (2), primjerice Schotten- Baumannovom reakcijom između nekog kiselinskog halogenida sljedeće općenite formule (5) i L-prolina sljedeće općenite formule (6) uz bazične uvjete,
[image]
gdje je R značenja navedenog ranije, a X označuje halogen.
[image]
Otkriveno je da se u tijeku cijepanja RCO pod bazičnim uvjetima, spoj koji nastaje kao sporedni produkt, pretvori u gore spomenuti spoj formule (8).
Sažetak izuma
Glede gore opisanog tehničkog stanja, sadašnji izum ima za cilj pribaviti vrlo prikladan postupak za pripravu kaptoprila visoke kakvoće i u visokom iskorištenju, uz nisku cijenu, koji pridonosi minimiziranju nastajanja nečistoća kao sporednih produkata, a koji se teško mogu ukloniti čišćenjem.
Sadašnji izum je stoga usmjeren na proces priprave kaptoprila koji uključuje podvrgavanje substratnog spoja (2) reakciji hidrolize u vodenoj sredini s ciljem eliminacije skupine RCO, te izolaciji, pri čemu se rečena reakcija hidrolize u vodenoj sredini provodi u nazočnosti jake kiseline pri pH koji nije iznad 1 i temperaturi koja nije ispod 40 °C.
Sadašnji izum se dalje opisuje u pojedinosti.
Opis izuma u pojedinosti
Substratni spoj (2) za primjenu u sadašnjem izumu može se pripraviti bilo kojim od postupaka opisanih u USP 4105776, Japanese Kokai Publicatlon Hei-4-305565 i drugoj literaturi.
Kada se substratni spoj (2) pripravlja Schotten-Baumannovom reakcijom kiselinskog halogenida općenite formule (5) s L-prolinom formule (6) pod bazičnim uvjetima, količina navedenih spojeva (3) i (4) koji su prekursori N-(α-metil-β-(β -metil-β-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prolina formule (8), ponajprije je najmanja moguća.
Substratni spoj (2) koji sadrži male koncentracije spoja (3) i/ili spoja (4) opisan je u Japanese Patent Application Hei-7-286886 i može se dobiti sljedećim reakcijskim postupcima (A) ili (B) i/ili sljedećim postupcima čišćenja (C) ili (D), bilo sam ili u prikladnoj kombinaciji.
(A) Gore navedena Schotten-Baumannova reakcija kiselinskog halogenida općenite formule (5) s L-prolinom formule (6) u bazičnoj vodenoj sredini u nazočnosti kondnezirajućeg agensa koji uklanja kiselinu, provodi se pri pH 7-10 i reakcijskoj temperaturi koja ne prelazi 10°C, čime se potiskuje nastajanje sporednog produkta rečenog spoja (3) i/ili spoja (4).
(B) Schotten-Baumannova reakcija kiselinskog halogenida općenite formule (5) s L-prolinom formule (6) u bazičnoj vodenoj sredini u nazočnosti kondezirajućeg agensa koji uklanja kiselinu, provodi se uz primjenu kalijevog hidrogenkarbonata, koji služi kao kondezirajući agens koji uklanja kiselinu, ponajprije pri reakcijskoj temperaturi koja ne prelazi 10°C, čime se potiskuje nastajanje sporednog produkta navedenog spoja (3) i/ili spoja (4).
Gore navedeni reakcijski postupak (A) u prednosti je, jer reakcija pod slabo alkaličnim uvjetima i niskoj temperaturi pridonosi inhibiciji nastajanja sporednih produkata, navedenog spoja (3) i/ili spoja (4).
Reakcijski postupak (B) u prednosti je, jer se rabi kalijev hidrogenkarbonat kao kondezirajući agens koji uklanja kiselinu, željeni slabo alkalični uvjeti mogu se lako održavati bez potrebe kontrole pH na bilo koji specifičan način, što rezultira djelotvornom Inhibicijom nastajanja sporednog produkta navedenog spoja (3) i/ili spoja (4).
Za sprječavanje kontaminacije kaptoprila navedenim sporednim produktima, spojevima (3) i (4).
(C) substratni spoj (2) prisili se na kristalizaciju iz vodene sredine koja ga sadrži, pri temperaturi od 35-100 °C i uz kisele uvjete, ponajprije pri pH 1-4, čime se uklanja kontaminant, spoj (3) i/ili spoj (4);
(D) vodena sredina koja sadrži navedeni substratni spoj (2) obradi se aktivnim ugljikom pri pH koji ne prelazi 12, ponajprije pri pH 2-12, čime se ukloni kontaminirajući spoj (3) i/ili spoj (4).
Postupak čišćenja (C) gore spomenut u prednosti je, jer je kristalizacija iz vodene sredine pri povišenoj temperaturi visoko-djelotvorna u uklanjanju navedenog popratnog spoja (3) i/ili spoja (4). Postupak čišćenja (D) gore naveden u prednosti je, jer je obradba aktivnim ugljikom u vodenoj sredini visoko djelotvorna u uklanjanju popratnog spoja (3) i/ili spoja (4).
Vodena sredina., gore spomenuta, je voda koja u biti ne sadrži organsko otapalo. Vodena sredina stoga uključuje vodu, i vodu koja sadrži organsko otapalo u količini koja nije u suprotnosti s predmetom izuma. Isto vrijedi za sve vodene sredine spomenute u sljedećem izlaganju.
U gore navedenom substratnom spoju (2), R predstavlja alkil ili alkoksi, a odnosi se općenito na nižu alkilnu skupinu ili na nižu alkoksi skupinu. Posebice je u prednosti metil.
U skladu sa sadašnjim izumom, gornji substratni spoj (2) podvrgnut je reakciji hidrolize u vodenoj sredini u nazočnosti jake kiseline pri pH koji ne prelazi vrijednost 1, i temperaturi koja nije ispod 40°C, pri čemu se skupina RCO cijepa i dobiva se kaptopril.
Reakcija hidrolize u vodenoj sredini odvija se kao što je dolje prikazano.
[image]
U gornjoj reakcijskoj shemi R ima značenje navedeno ranije.
Jaka kiselina koja se može uporabiti za gornju reakciju hidrolize u vodenoj sredini uključuje organske kiseline kao što su p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, trihalogenoctena kiselina, itd., te anorganske, kiseline kao što su halogenovodične kiseline, fosforna kiselina, sumporna kiselina, itd., iako je posebice u prednosti klorovodična kiselina.
Nema posebnog ograničenja glede količine jake kiseline u odnosu na rečeni substratni spoj (2), ali općenito se uporabljuje 0.1 ili više molnih ekvialenata. Ovisno o reakcijskoj temperaturi, jaka kiselina općenito se rabi u omjeru od oko 0.2 do 2 molna ekvivalenta.
Reakcijska temperatura za rečenu reakciju hidrolize u vodenoj sredini nije ispod približno 40°C, a ponajprije ne ispod 50°C. Stoga se reakcija općenito provodi pri oko 50-100°C. Reakcijski pH nije iznad približno 1, a ponajprije je u blizini od oko O ili ispod.
Općenito, što je niža reakcijska temperatura, to je u prednosti veći udio jake kiseline, Kada je reakcijska temperatura visoka, reakcija teče čak i uz male količine jake kiseline.
Reakcijska temperatura i reakcijski pH važni su parametri za povećanje topljivosti substratnog spoja (2), što čini da glavna reakcija teče glatko i inhibira tvorbu sporednog produkta, a čime se postiže pogodna priprava navedenog kaptoprila dobre kakvoće u visokom iskorištenju. Kada je reakcijska temperatura preniska ili reakcijski pH previsok, glavna reakcija ne teče mirno, te se iskorištenje kaptoprila teško može povećati.
Nadalje, u rečenoj reakciji hidrolize u vodenoj sredini, jako kiseli uvjeti doprinose potiskivanju nastanka sporednog produkta, navedenog disulfida, zbog oksidacije produkta kaptoprila otopljenim kisikom, te do potiskivanja nastanka sporednog produkta navedenog N-(α-metil-β-(β-metil-β-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prolina formule (8), koji se teško može ukloniti slijedećim čišćenjem, od navedenih spojeva (3) i (4), a koji mogu biti prisutni uz substratni spoj (2).
Vodena sredina za uporabu u sadašnjem izumu je ponajprije vodena otopina. Nema vrijednosti u uporabi organskog otapala. Međutim, ukoliko je potrebno, reakcija hidrolize može se provesti u vodi koja sadrži neko organsko otapalo. Uporaba vodene otopine ne samo da poboljšava mogućnost rada i sigurnost samog postupka priprave, nego znatno doprinosi sigurnosti produkta zbog nepostojanja kontaminacije kaptoprila organskim otapalima, koji ne moraju biti benigni glede ljudskog zdravlja.
Sada se opisuje korak izolacije kaptoprila.
Na ovu izolaciju kaptoprila utječe kristalizacija, ekstrakcija otapalom, ili ekstrakcija otapalom i potom kristalizacija.
Gore rečena kristalizacija provodi se, prema gornjoj reakciji, pri pH koji ne prelazi vrijednost 3, a ponajprije u području pH od oko 1 do 2. Stoga se reakcijska smjesa nakon završetka reakcije može podvrgnuti kristalizaciji, bilo takva kakva jest, ili nakon koncentriranja pod sniženim tlakom, ili nakon ugađanja na vrijednost pH 4 do 5.
Kristalizacija se provodi pri temperaturi koja ne prelazi 50°C, a ponajprije pri oko 15 do 45°C, Za dobivanje kristala visoke kakvoće sa zadovoljavajućim kristalnim svojstvima, najviše je u prednosti provođenje kristalizacije pri oko 40±5°C. Obično je u prednosti završiti kristalizaciju pri konačnoj temperaturi koja ne prelazi oko 5°C.
S ciljem postizanja zadovoljavajućeg rasta navedenih kaptoprilnih kristala visoke kakvoće i dobrih kristalnih karakteristika u gornjem kristalizacijskom koraku, u prednosti je postupno smanjivati topljivost kaptoprila, ili paziti da ne dođe do superzasićenja. S tim je ciljem u prednosti primjena kristalizacijske sheme koja obuhvaća postupno hlađenje pod kiselini uvjetima ili sheme koja obuhvaća postupno zakiseljavanje pri gore spomenutoj kristalizacijskoj temperaturi. Također je u prednosti dodatak centara kristalizacije s ciljem pomoći kristalnog rasta i izbjegavanja pojave superzasićenja.
U sadašnjem se izumu može, prema potrebi, u sustav dodati neka uobičajena anorganska sol, s ciljem dovođenja koncentracije anorganske soli u vodenoj sredini do zasićenja, čime se postiže smanjenje topljivosti kaptoprila i povećanje iskorištenja kaptoprila. Među takvim anorganskim solima posebice je u prednosti natrijev klorid zbog svog visokog učinka iseljavanja. Nadalje, gubitak produkta može se minimizirati recikliranjem matičnice i/ili otopine za ispiranje koja sadrži rečeni kaptopril.
U sadašnjem izumu reakcijska se smjesa može obraditi bazom prije kristalizacije ili ekstrakcijom u otapalo, s ciljem pretvorbe tragova onečišćenja u nečistoće koje se lako mogu ukloniti kristalizacijom. Takva obradba bazom provodi se pri pH koji nije ispod 12, ponajprije ne ispod 13, općenito pri temperaturi od približno 0-50°C, u trajanju od 1 minute do nekoliko sati. Za ilustraciju, dovoljno je ovaj obradbeni postupak provoditi pri pH 13 do 14 i 25 °C kroz 1 sat. Potom se kristalizacija provodi pod kiselim uvjetima spomenutima gore.
Pravilna kombinacija vrsta rečene kiseline i baze za uporabu tijekom priprave kaptoprila doprinosi tvorbi sigurne anorganske soli koja lako može biti u otpadu eluensa, povećanom kristalizacijskom iskorištenju kaptoprila zbog efekta isoljavanja, te jednostavnosti rukovanja. U prednosti je klorovodična kiselina. Kao baze u prednosti su hidroksidi alkalijskih metala, karbonati alkalijskih metala, itd. Ponajprije su u prednosti kao baze hidroksidi alkalijskih metala, a posebice je prikladan natrijevhidroksid.
U sadašnjem izumu se kaptorpilni kristali koji su istaložili sakupljaju rutinskim postupcima, kao što je centrifugiranje ili tlačno filtriranje, a potom se isperu vodom, ponajprije hladnom vodom.
Kao alternativa, produkt kaptopril može se izolirati pomoću ekstrakcije otapalom, ili pomoću ekstrakcije i daljnje kristalizacije. Ekstrakcija otapalom provodi se primjenom organskog otapala, ponajprije primjenom estera octene kiseline, pod kiselim uvjetima koji ne prelaze pH 4.5, ponajprije ne iznad pH 3. Kaptopril se opcijski kristalizira iz ekstrakta.
Ester octene kiseline, gore spomenut, uključuje alkilne estere s 1-4 ugljikova atoma, a ponajprije je to etilacetat, izopropilacetat ili tert.butilacetat.
Posebice je u prednosti tert.butilacetat. Za povećano kristalizacljsko iskorištenje može se dodati ugljikovodični spoj, ponajprije n-heksan ili metilcikloheksan.
Sprječavanje oksidacije može se učiniti potpunijim provedbom postupka prema izumu u neoksidirajućoj inertnoj atmosferi. Nema osobitog ograničenja prema inertnoj atmosferi, te se može uporabiti bilo koji između plinova dušika, helija, argona, vodika, itd.
Prema sadašnjem izumu gore opisanom, kaptopril visoke kakvoće može se pripraviti u dobrom iskorištenju i uz nisku cijenu, inhibiranjem nastanka kontaminirajućih sporednih produkata koji se teško mogu ukloniti čišćenjem.
Najbolji način za provedbu izuma
Sljedeći primjeri imaju namjenu ilustriranja sadašnjeg izuma u daljnjim pojedinostima, a niti u kojem slučaju ne smiju se doslovce tumačiti kao definicija predmeta izuma.
U sljedećim primjerima je kao substratni spoj (2) uporabljen N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolin (R = metil).
Primjer 1
Priprava N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina
U 255 g deionizirane vode dodano je 57.0 g (0.495 mola) L-prolina i smjesa je ohlađena na oko 5°C. Uz miješanje je polagano, kap po kap, dodana 30 mas.% tna vodena otopina NaOH do postizanja pH 11.3, pri oko 0-3 °C. Potom je, uz održavanje smjese pri pH 11.0 do 11.5 u dušikovoj atmosferi, kroz oko 1 sat, pri 2-5 °C, uz snagu agitacije od oko 1.5 KW/m3, dodano kap po kap 87.6 g (0,485 mola) D-α-metil-β-acetiltiopropionil klorida.
Nakon završetka dodavanja kap po kap, reakcija sazrijevanja je provođena pod istim uvjetima kroz oko 2 sata.
Ta je reakcijska smjesa ugođena na pH 7 dodatkom kap po kap 35 mas %-tne otopine HCl u dušikovoj atmosferi pri oko 1°C. Potoni, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 20°C i uz snažnu agitaciju, reakcijska smjesa je zakiseljena sa 35 mas.%-tnom vodenom otopinom HCl u dušikovoj atmosferi, čime je došlo do kristalizacije. Otopina HCl 35 mas.%-tna brzo je dodana do pH 5, te potom kap po kap uz smanjenje brzine od oko 0.2 pH-jedinice u intervalu od 15 minuta do pH 3, čime je postignuta postupna kristalizacija. Potom je brzina dokapavanja 35 mas.%-tne HCl postupno povećavana do postignuća konačne vrijednosti pH 1.5. Sustav je postupno ohlađen do oko 10°C, te je blago miješanje nastavljeno kroz oko 2 sata. Nakupina kristala sakupljena je filtriranjem, dobro osušena, isprana s oko 180 ml hladne vode, te osušena dovoljno da se dobije 131.7 g vlažnih kristala (sadržaj vode 15.0 %) N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (iskorištenje 89 %; spoj (3) (n=2) sadržaj = 3.7 mas.%, a spoj (4) sadržaj = 0.1 mas.%).
Primjer 2
Priprava N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina s niskim sadržajem spoja (3) i spoja (4)
U 85 g deionizirane vode dodano je 19.0 g (0.165 mola) L-prolina i smjesa je ohlađena na oko 5°C. Uz miješanje je polagano, kap po kap, dodana 30 rnas.%-tna vodena otopina NaOH do postizanja pH 7.6 pri oko 0-3ºC. Potom je, uz održavanje smjese pri pH 7.4 do 7.9 u dušikovoj atmosferi, kroz oko 1 sat, pri 2-5°C uz snagu agitacije od oko 1.5 KW/m3, dodano kap po kap 29.2 g (0.162 mola) D-α-metil-β-acetiltiopropionil klorida.
Nakon završetka dodavanja kap po kap, reakcija sazrijevanja je provođena pod istim uvjetima kroz oko 2 sata.
Ta je reakcijska smjesa ugođena na pH 7 dodatkom kap po kap 35 mas.%-tne otopine HCl u dušikovoj atmosferi pri oko 1°C. Potom, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 20°C i uz snažnu agitaciju, reakcijska smjesa je zakiseljena sa 35 mas.%-tnom vodenom otopinom HCl u dušikovoj atmosferi, čime je došlo do kristalizacije. Otopina HCl 35 mas.%-tna brzo je dodana do pH 5, te potom kap po kap uz smanjenje brzine od oko 0.2 pH-jedinice u Intervalu od 15 minuta do pH 3, čime je postignuta postupna kristalizacija, Potom je brzina dokapavanja 35 mas.%-tne HCl postupno povećavana do postignuća konačne vrijednosti pH 1.5. Sustav je postupno, ohlađen do oko 10°C, te je blago miješanje nastavljeno kroz oko 2 sata. Nakupina kristala sakupljena je filtriranjem, dobro osušena, isprana s oko 60 ml hladne vode, te osušena dovoljno, da se dobije 40.0 g vlažnih kristala (sadržaj vode 16.0 %) N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (iskorištenje 80 %; spoj (3) (n=2) sadržaj = 0.3 mas.%, a spoj (4) nije detektiran).
Primjer 3
Priprava N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina s niskim sadržajem spoja (3) i spoja (4)
U 100 g deionizirane vode dodano je 19.0 g (0.165 mola) L-prolina i 37.4 g (0.374 mola) kalijevog hidrogenkarbonata, nakon čega je smjesa ohlađena na unutrašnju temperaturu od oko -3 do 0°C. Potom je uz miješanje pri unutrašnjoj temperaturi od -3 do 0°C. u dušikovoj atmosferi, kroz oko 4 sata, dodano kap po kap 29.2 g (0.162 mola) D-α-metil-β-acetiltiopropionil klorida. Nakon završetka dodavanja kap po kap, reakcija sazrijevanja je provođena pod istim uvjetima kroz oko 1 sat. Vrijednost pH reakcijske smjese varirao je između 7.4 i 7.8 u tijeku reakcije. Ta je reakcijska smjesa ugođena na pH 7 dodatkom kap po kap 35 mas.%-tne otopine HCl u dušikovoj atmosferi pri oko 1°C. Potom, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 20°C i uz snažnu agitaciju, reakcijska smjesa je zakiseljena sa 35 mas.%-tnom vodenom otopinom HCl u dušikovoj atmosferi, čime je došlo do kristalizacije. Otopina HCl 35 mas%-tna brzo je dodana do pH 5, te potom kap po kap uz smanjenje brzine od oko 0.2 pH-jedinice u intervalu od 15 minuta do pH 3, čime je postignuta postupna kristalizacija. Potoni je brzina dokapavanja 35 mas.%-tne HCl je postupno povećavana do postignuća konačne vrijednosti pH 1.5. Sustav je postupno ohlađen do oko 10°C, te je blago miješanje nastavljeno kroz oko 2 sata. Nakupina kristala sakupljena je filtriranjem, dobro osušena, isprana s oko 60 ml hladne vode, te osušena dovoljno da se dobije 39.1 g vlažnih kristala (sadržaj vode 14.0 %) N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (iskorištenje 80 %; spoj (3) (n=2) i spoj (4) nisu detektirani).
Primjer 4
Priprava N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina s niskim sadržajem spoja (3) i spoja (4)
U 255 g deionizirane vode dodano je 57.0 g (0.495 mola) L-prolina i smjesa je ohlađena na oko 5°C. Uz miješanje je polagano, kap po kap, dodana 30 mas.% tna vodena otopina NaOH do postizanja pH 11.3 pri oko 0-3°C. Potom je, uz održavanje smjese pri pH 11.0 do 11.5 u dušikovoj atmosferi, kroz oko 1 sat, pri 2-5°C uz snagu agitacije od oko 1.5 KW/m3, dodano kap po kap 87.6 g (0.485 mola) D-α-metil-β-acetiltiopropionil klorida.
Nakon završetka dodavanja kap po kap, reakcija sazrijevanja je provođena pod istini uvjetima kroz oko 2 sata.
Ta je reakcijska smjesa ugođena na pH 7 dodatkom kap po kap 35 mas.%-tne otopine HCl u dušikovoj atmosferi pri oko 1°C. Potom, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 60°C i uz snažnu agitaciju, reakcijska smjesa je zakiseljena sa 35 mas.%-tnom vodenom otopinom HCl u dušikovoj atmosferi, čime je došlo do kristalizacije. Otopina HCl 35 mas.%-tna brzo je dodana do pH 5, te potom kap po kap uz smanjenje brzine od oko 0.2 pH-jedinice u intervalu od 15 minuta do pH 3, čime je postignuta postupna kristalizacija. Potom je brzina dokapavanja 35 mas.%-tne HCl postupno povećavana do postignuća konačne vrijednosti pH 1.5. Sustav je postupno ohlađen do oko 10°C, te je blaga agitacija nastavljena kroz oko 2 sata. Rezultirajuća nakupina kristala sakupljena je filtriranjem, dobro osušena, isprana s oko 180 ml hladne vode, te osušena dovoljno da se dobije 130.2 g vlažnih kristala (sadržaj vode 15.0 %) N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (iskorištenje 88 %; spoj (3) (n=2) sadržaj = 0,4 mas.%, a spoj (4) nije detektiran).
Primjer 5
Priprava N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina s niskim sadržajem spoja (3) i spoja (4)
U 85 g deionizirane vode dodano je 19.0 g (0.165 mola) L-prolina i smjesa je ohlađena na oko 5°C. Uz miješanje je polagano, kap po kap, dodana 30 mas.%-tna vodena otopina NaOH do postizanja pH 11.3 pri oko 0-3°C. Potom je, uz održavanje smjese pri pH 11.0 do 11.5 u dušikovoj atmosferi, kroz oko 1 sat, pri 2-5°C uz snagu agitacije od oko 1.5 KW/m3, dodano kap po kap 29.2 g (0.162 mola) D-α-metil-β-acetiltiopropionil klorida.
Nakon završetka dodavanja kap po kap, reakcija sazrijevanja je provođena pod istini uvjetima kroz oko 2 sata.
Ta je reakcijska smjesa ugođena na pH 7 dodatkom kap po kap 35 mas.%-tne otopine HCl u dušikovoj atmosferi pri oko 1°C. Toj je otopini dodano 15.0 g aktivnog ugljika i smjesa je miješana u dušikovoj atmosferi pri oko 20°C kroz 1 sat. Ugljik je potom odfiltriran, a filtrat je ispran s oko 50 ml deionizirane vode. Potom, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 20°C i uz snažnu agitaciju, reakcijska smjesa je zakiseljetia sa 35 mas%-tnom vodenom otopinom HCl u dušikovoj atmosferi, čime je došlo do kristalizacije. Otopina HCl 35 mas%-tna brzo je dodana do pH 5, te potom kap po kap uz smanjenje brzine od oko 0.2 pH-jedinice u intervalu od 15 minuta do pH 3, čime je postignuta postupna kristalizacija. Potom je brzina dokapavanja 35 mas.%-tne HCl je postupno povećavana do postignuća konačne vrijednosti pH 1,5. Sustav je postupno ohlađen do oko 10°C, te je blago miješanje nastavljeno kroz oko 2 sata. Nakupina kristala sakupljena je filtriranjem, dobro osušena, isprana s oko 60 ml hladne vode, te osušena dovoljno da se dobije 43.0 g vlažnih kristala (sadržaj vode 13.0 %) N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (iskorištenje 89 %; spoj (3) (n=2) sadržaj -0.3 mas.%, a spoj (4) nije detektiran).
Primjer 6
Priprava N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina s niskim sadržajem spoja (3) i spoja (4)
U 255 g deionizirane vode dodano je 57.0 g (0.495 mola) L-prolina i smjesa je ohlađena na oko 5°C. Uz miješanje je polagano, kap po kap, dodana 30 mas.%-tna vodena otopina NaOH do postizanja pH 7,6 pri oko 0-3°C. Potom je, uz održavanje smjese pri pH 7.4 do 7.9 u dušikovoj atmosferi, kroz oko 1 sat, pri 2-5°C uz snagu agitacije od oko 1.5 KW/m3, dodano kap po kap 87.6 g (0.485 mola) D-α-metil-β-acetiltiopropionil klorida.
Nakon završetka dodavanja kap po kap, reakcija sazrijevanja je provođena pod istini uvjetima kroz oko 2 sata.
Ta je reakcijska smjesa ugođena na pH 7 dodatkom kap po kap 35 mas,%-tne otopine HCl u dušikovoj atmosferi pri oko 1°C. Potom, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 60°C i uz snažnu agitaciju, reakcijska smjesa je zakiseljena sa 35 mas.%-tnom vodenom otopinom HCl u dušikovoj atmosferi, čime je došlo do kristalizacije. Otopina HCl 35 rnas.%-tna brzo je dodana do pH 5, te potom kap po kap uz smanjenje brzine od oko 0.2 pH-jedinice u intervalu od 15 minuta do pH 3, čime je postignuta postupna kristalizacija. Potom je brzina dokapavanja 35 mas.%-tne HCl postupno povećavana do postignuća konačne vrijednosti pH 1.5. Sustav je postupno ohlađen do oko 10°C, te je blago miješanje nastavljeno kroz oko 2 sata. Nakupina kristala sakupljena je filtriranjem, dobro osušena, isprana s oko 180 ml hladne vode, te osušena dovoljno da se dobije 114.3 g vlažnih kristala (sadržaj vode 12,0 %) N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (iskorištenje 80 %; spoj (3) (n=2) sadržaj < 0.1 mas.%, a spoj (4) nije detektiran).
Medu gore dobivenim produktima N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina u primjerima 1-6, nije bilo razlike u količini nečistoća, osim spoja (3) i spoja (4).
Nadalje, u bilo kojem od primjera 1-6, omjeri spoja (3) gdje je n=3 i n=4 bili su zanemarivi u usporedbi sa spojeni (3) gdje je n=2.
Primjer 7
Priprava kaptoprila
Mazni kristali koji su sadržavali 37.4 g N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (0.144 mola; spoj (3) (n=2) sadržaj 3.7 mas.%, spoj (4) sadržaj 0.1 mas.%), dobiveni u primjeru 1, dodani su u 60 g deionizirane vode, te je smjesa ugođena na pH ne iznad 0, dodatkom 22.6 g 35 mas.%-tne vodene otopine HCl, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 70°C na zraku, i miješana kroz 6 sati (pH nakon 6 sati agitacije i dalje nije prešao vrijednost 0). Nakon hlađenja na unutrašnju temperaturu od oko 40°C, dodan je natrijev klorid do pouzdanog zasićenja, te je smjesa miješana kroz oko 1 sat. Potom, na zraku i pri unutrašnjoj temperaturi od oko 40°C, polagano je kap po kap dodana 48 mas.%-tna vodena otopina NaOH čime je smjesa ugođena na pH 1,5. Nakon hlađenja na unutrašnju temperaturu od oko 30°C, dodani su kristalizacijski centri. Nakon 30 minuta snažnog miješanja pod istim uvjetima, smjesa je ohlađena do 4°C, dok joj je pH zadržan pri 1.5, dodatkom kap po kap 35 mas.%-tne vodene otopine HCl. Unutrašnja temperatura je dalje snižena na oko 1°C, a smjesa je održavana uz snažnu agitaciju kroz 30 minuta. Nakon toga, kristali koji su istaložili, sakupljeni su filtriranjem, dobro osušeni, isprani dva puta s oko 15 ml hladne vode, te dovoljno osušeni. Tako dobiveni vlažni kristali sušeni su in vacuo (vakuumski stupanj: 1-5 mm Hg) pri temperaturi koja nije prelazila 40°C, čime je dobiveno 27.5 g (0.127 mola) kaptoprila. Iskorištenje temeljeno na N-(D-α-metil-β-acetiltio-propionil)-L-prolinu bilo je 88 mol%. Kvalitativne značajke tako dobivenog kaptoprila bile su sljedeće:
- bijeli kristali, u biti bez mirisa;
- [α]D25 = -128° (c=1.0, EtOH, 100 mm);
- HPLC čistoća: 99,5 mas.%:
- titrimetrijska analiza: 99.4 %;
- sadržaj disulfida: 0.2 mas.%;
- sadržaj β-merkapto-α-metilpropionske kiseline: <0.1 mas.%;
- sadržaj N-(α-metil-β-(β-metil-β-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prollna: 0.2 mas,%;
- sadržaj N-acetll-L-prollna: <0.1 mas.%.
Usporedbeni primjer 1: Priprava kaptoprila
Vlažni kristali koji su sadržavali 37.4 g N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (0.144 mola; spoj (3) (n=2) sadržaj 3.7 mas.%, spoj (4) sadržaj 0.1 mas.%), dobiveni u primjeru 1, dodani su u 51 g deionizirane vode. Potom, na zraku i pri unutrašnjoj temperaturi od oko 20°C, polagano je kap po kap dodano 55.2 g 30 mas.% tne vodene otopine NaOH kroz oko 4 sata. Smjesa je pod istim uvjetima miješana kroz 1 sat. Potom je smjesa ugođena na pH 6 dodatkom 35 mas.%-tne vodene otopine HCl pri unutrašnjoj temperaturi od 20-25°C na zraku. Pri unutrašnjoj temperaturi od oko 30°C dodan je natrijev klorid do pouzdanog zasićenja, a smjesa je miješana kroz oko 1 sat. Nakon zagrijavanja sustava na unutrašnju temperaturu od oko 40°C, polagano je kap po kap dodana 35 mas.%-tna vodena otopina HCl, za ugađanje smjese na pH 3.5. Smjesa je podvrgnuta snažnoj agitaciji kroz oko 1 sat, zbog kristalizacije. Potom, na zraku i pri unutrašnjoj temperaturi od oko 40°C, kap po kap dodana je 35 mas.%-tne vodena otopina HCl kroz ne manje od 1 sata, za ugađanje pH na 3.0, a potom je slijedilo snažno miješanje kroz 1 sat. Tada, pod istim uvjetima, kap po kap je još dodana 35 mas.%-tna vodena otopina HCl kroz oko 1 sat, za ugađanje pH na 1.5. Smjesa je dalje podvrgnuta snažnom miješanju kroz 30 minuta, a potom ohlađena na unutrašnju temperaturu od oko 1°C. Tada je održavana kroz 30 minuta pod istim uvjetima.
Nakon toga, kristali koji su istaložili, sakupljeni su filtriranjem, dobro osušeni, isprani dva puta s oko 15 ml hladne vode, te dovoljno osušeni. Tako dobiveni vlažni kristali sušeni su in vacuo (vakuumski stupanj: 1-5 mm Hg) pri temperaturi koja nije prelazila 40°C, čime je dobiveno 27.6 g (0.127 mola) kaptoprila. Iskorištenje temeljeno na N-(D-α-metil-β- acetiltio - propionil)-L-prolinu bilo je 88 mol %.
Kvalitativne značajke tako dobivenog kaptoprila bile su sljedeće:
- bijeli kristali, u biti bez mirisa;
- [α]D25 = -128° (c=1.0, EtOH, 100 mm);
- HPLC čistoća: 99,5 mas.%;
- titrimetrijska analiza: 95.4 %;
- sadržaj dl sulfid a: 2.5 .mas.%;
- sadržaj β-merkapto-α-metilpropionske kiseline: <0.1 mas.%;
- sadržaj N-(α-metil-β-(β-metil-β-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prolina: 1.6 mas. %;
- sadržaj N-acetil-L-prollna: <0.1 mas.%.
Primjer 8
Priprava kaptoprila
Vlažni kristali koji su sadržavali 37.4 g N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (0.144 mola; spoj (3) (n=2) sadržaj 3.7 mas.%, spoj (4) sadržaj 0.1 mas.%), dobiveni u primjeru 1, dodani su u 60 g deionizirane vode, te je smjesa ugođena na pH ne iznad 0, dodatkom 22.6 g 35 mas.%-tne vodene otopine HCl, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 70°C, i miješana u dušikovoj atmosferi kroz 6 sati (pH nakon 6 sati agitacije i dalje nije prešao vrijednost 0). Nakon hlađenja na unutrašnju temperaturu od oko 40°C, dodan je natrijev klorid do pouzdanog zasićenja, te je smjesa miješana kroz oko 1 sat. Potom, u dušikovoj atmosferi i pri unutrašnjoj temperaturi od oko 40°C, polagano je kap po kap dodana 48 mas.% tna vodena otopina NaOH čime je smjesa ugođena na pH 1,5. Nakon hlađenja na unutrašnju temperaturu od oko 30°C, dodani su kristalizacijski centri. Nakon 30 minuta snažnog miješanja pod istim uvjetima, smjesa je ohlađena do 4°C, dok joj je pH zadržan pri 1.5, dodatkom kap po kap 35 mas.%-tne vodene otopine HCl. Unutrašnja temperatura je dalje snižena na oko 1°C, a smjesa je održavana uz snažnu agitaciju kroz 30 minuta. Nakon toga, kristali koji su is taložili, sakupljeni su filtriranjem, dobro osušeni, isprani dva puta s oko 15 ml hladne vode, te dovoljno osušeni. Tako dobiveni vlažni kristali sušeni su in vacuo (vakuumski stupanj: 1-5 mm Hg) pri temperaturi koja nije prelazila 40°C, čime je dobiveno 27.5 g (0,127 mola) kaptoprila. Iskorištenje temeljeno na N-(D-α-metil-β-acetiltio-propionil)-L-prolinu bilo je 88 mol%. Kvalitativne značajke tako dobivenog kaptoprila bile su sljedeće:
- bijeli kristali, u biti bez mirisa;
- [α]D25 = -128° (c=1.0, EtOH, 100 mm);
- HPLC čistoća: 99,7 mas.%;
- titrimetrijska analiza: 99.7 %;
- sadržaj disulfida: <0.1 mas.%;
- sadržaj β-merkapto-α-metilpropionske kiseline: <0.1 mas.%;
- sadržaj N-(α-metil-β-(β-metil-p-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prolina: 0.2 mas.%;
- sadržaj N-acetil-L-prolina: <0.1 mas.%.
Primjer 9
Priprava kaptoprila
Vlažni kristali koji su sadržavali 37.4 g N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (0.144 mola; spoj (3) (n=2) sadržaj 0.4 mas.9/0) dobiveni u primjeru 4, dodani su u 60 g deionizirane vode, te je smjesa ugođena na pH ne iznad 0, dodatkom 22.6 g 35 mas.%-tne vodene otopine HCl, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 70°C, i miješana u dušikovoj atmosferi kroz 6 sati (pH nakon 6 sati agitacije i dalje nije prešao vrijednost 0). Nakon hlađenja na unutrašnju temperaturu od oko 40°C, dodan je natrijev klorid do pouzdanog zasićenja, te je smjesa miješana kroz oko 1 sat. Potom, u dušikovoj atmosferi i pri unutrašnjoj temperaturi od oko 40°C, polagano je kap po kap dodana 48 mas.%-tna vodena otopina NaOH čime je smjesa ugođena na pH 1.5, Nakon hlađenja na unutrašnju temperaturu od oko 30°C, dodani su kristalizacijski centri. Nakon 30 minuta snažnog miješanja pod istini uvjetima, smjesa je ohlađena do 4°C, dok joj je pH zadržan pri 1.5, dodatkom kap po kap 35 mas.%-tne vodene otopine HCl. Unutrašnja temperatura je dalje snižena na oko 1°C, a smjesa je održavana uz snažnu agitaciju kroz 30 minuta. Nakon toga, kristali koji su istaložili, sakupljeni su flltriranjem, dobro osušeni, isprani dva puta s oko 15 ml hladne vode, te dovoljno osušeni. Tako dobiveni vlažni kristali sušeni su in vacuo (vakuumski stupanj: 1-5 mm Hg) pri temperaturi koja nije prelazila 40°C, čime je dobiveno 27.5 g (0.127 mola) kaptoprila. Iskorištenje temeljeno na N-(D-α-metil-β-acetiltio-propionil)-L-prolinu bilo je 88 mol%.
Kvalitativne značajke tako dobivenog kaptoprila bile su sljedeće:
- bijeli kristali, u biti bez mirisa;
- [α]D25 = -128° (c=1.0, EtOH, 100 mm);
- HPLC čistoća: 99,8 mas.%;
- titrimetrijska analiza: 99.8 %;
- sadržaj disulfida: <0.1 mas.%;
- sadržaj β-merkapto-α-metilpropionske kiseline: <0.1 mas.%;
- sadržaj N-(α-metil-β-(β-metil-p-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prolina: <0.1 mas.%;
- sadržaj N-acetil-L-prolina: <0.1 mas.%.
Primjer 10
Priprava kaptoprila
Vlažni kristali koji su sadržavali 37.4 g N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mola; spoj (3) (n=2) sadržaj 0.4 mas.%) dobiveni u primjeru 4, dodani su u 60 g deionizirane vode. U dušikovoj atmosferi, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 80°C, smjesa je ugođena na pH ne iznad 0, dodatkom 7.5 g 35 mas %-tne vodene otpine HCl i miješana kroz 10 sati (pH nakon 10 sati agitacije i dalje nije prešao vrijednost 0), Smjesa je tada ohlađena na unutrašnju temperaturu od oko 20°C, te je u dušikovoj atmosferi 1 pri unutrašnjoj temperaturi od 20-25°C, dodana 48 mas.% vodena otopina NaOH kap po kap do postizanja pH 13.5. Smjesa je dalje miješana pod istini uvjetima kroz oko 1 sat. Potom, u dušikovoj atmosferi i pri unutrašnjoj temperaturi od 20-25ºC, polagano je kap po kap dodana 35 mas.%-tna vodena otopina HCl čime je smjesa ugođena na pH 6. Tada. pri unutrašnjoj temperaturi od oko 30°C, dodan je natrijev klorid do pouzdanog zasićenja, te je smjesa miješana kroz oko 1 sat. Nakon zagrijavanja sustava na unutrašnju temperaturu od oko 40°C, polagano je kap po kap dodana 35 mas.%-tne vodene otopine HCl, za ugađanje smjese na pH 3.5. Smjesa je podvrgnuta snažnoj agitaciji kroz oko 1 sat, zbog kristalizacije. Potom, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 40°C, kap po kap je dodana 35 mas.%-tna vodena otopina HCl kroz ne manje od 1 sata zbog ugađanja pH na 3.0, a potom je slijedilo snažno miješanje kroz 1 sat. Tada, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 40°C, kap po kap je još dodana 35 mas.%-tna vodena otopina HCl kroz oko 1 sat zbog ugađanja pH na 1.5. Smjesa je dalje podvrgnuta snažnom miješanju kroz 30 minuta, a potom ohlađena na unutrašnju temperaturu od oko 1°C. Smjesa je održavana pod istim uvjetima kroz 4 sata. Nakon toga, kristali koji su istaložili, sakupljeni su filtriranjem, dobro osušeni, isprani dva puta s oko 15 ml hladne vode, te dovoljno osušeni. Tako dobiveni vlažni kristali sušeni su in uacuo (vakuumski stupanj; 1-5 mm Hg) pri temperaturi koja nije prelazila 40°C, čime je dobiveno 27.2 g (0.125 mola) kaptoprila. Iskorištenje temeljeno na N-(D-α-metil-β-acetiltio-propionil)-L-prolinu bilo je 87 mol%. Kvalitativne značajke tako dobivenog kaptoprila bile su sljedeće:
- bijeli kristali, u biti bez mirisa;
- [α]D25 = -128C (c=1.0, EtOH, 100 mm);
- HPLC čistoća: 99,9 mas.%;
- titrimetrijska analiza: 99.9 %;
- sadržaj disulfida: <0.1 mas.%;
- sadržaj β-merkapto-α-metilpropionske kiseline: <0.1 mas.%;
- sadržaj N-(α-metil-β-(β-metil-β-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prolina: <0.1 mas.%;
- sadržaj N-acetil-L-prolina: <0.1 mas.%.
Primjer 11
Priprava kaptoprila
Vlažni kristali koji su sadržavali 37.4 g N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil)-L-prolina (0.144 mola; spoj (3) (n=2) sadržaj <0.1 mas.%) dobiveni u primjeru 6, dodani su u 60 g deionizirane vode, U dušikovoj atmosferi i pri unutrašnjoj temperaturi od oko 90°C, smjesa je ugođena na pH ne Iznad 0, dodatkom 4.5 g 35 mas °/o-tne vodene otopine HCl i miješana kroz 10 sati (pH nakon 10 sati agitacije iznosio je 0.3). Smjesa je tada ohlađena na unutrašnju temperaturu od oko 20°C, te je u dušikovoj atmosfeiri i pri unutrašnjoj temperaturi od 20-25ºC, polagano kap po kap dodana 48 mas %-tna vodena otopina NaOH čime je smjesa ugođena na pH 5. Potom, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 30°C, dodan je natrijev klorid do pouzdanog zasićenja, te je smjesa miješana kroz oko 1 sat. Tada, polagano je kap po kap dodana 35 mas.%-tna vodena otopina HCl čime je smjesa ugođena na pH 3.5. Ta je smjesa dalje podvrgnuta snažnom miješanju kroz oko 1 sat zbog kristalizacije. Potom, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 30°C, dalje je kap po kap dodana. 35 mas.%-tna vodena otopina HCl čime je smjesa ugođena na pH 3.0, te je smjesa snažno miješana kroz još 1 sat.
Tada, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 30°C dalje je kap po kap kroz još 1 sat dodana 35 mas.%-tna vodena otopina HCl čime je smjesa ugođena na pH 1.5, Smjesa je dalje snažno miješana kroz 30 minuta, te ohlađena na unutrašnju temperaturu od oko 1°C. Smjesa je održavana pod istini uvjetima kroz 4 sata. Nakon toga, kristali koji su istaložili, sakupljeni su filtriranjem, dobro osušeni, isprani dva puta s oko 15 ml hladne vode, te dovoljno osušeni. Tako dobiveni vlažni kristali sušeni su in vacuo (vakuumski stupanj; 1-5 mm Hg) pri temperaturi koja nije prelazila 40°C, čime je dobiveno 27.4 g (0.126 rnola) kaptoprila. Iskorištenje temeljeno na N-(D-α-metil-β-acetiltio-propionil)-L-prolinu bilo je 88 mol%. Kvalitativne značajke tako dobivenog kaptoprila bile su sljedeće:
- bijeli kristali, u biti bez mirisa;
- [α]D25= -128° (c=1.0, EtOH, 100 mm);
- HPLC čistoća: 99,8 mas.%;
- titrimetrijska analiza: 99.8 %;
- sadržaj disulfida: <0.1 mas.%;
- sadržaj β-merkapto-α-metilpropionske kiseline: <0.1 mas.%;
- sadržaj N-(α-metil-β-(β-metil-β-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prolina: nije detektiran;
- sadržaj N-acetll-L-prolina: <0.1 mas.%.
Primjer 12
Priprava kaptoprila
Vlažni kristali koji su sadržavali 37.4 g N-(D-α-metil-β-acetiltiopropionil) L-prolina (0.144 mola; spoj (3) (n=2) sadržaj <0.1 mas.%) dobiveni u primjeru 6, dodani su u 60 g deionizirane vode. U dušikovoj atmosferi i pri unutrašnjoj temperaturi od oko 70°C, smjesa je ugođena na pH ne iznad 0, dodatkom 22.6 g 35 mas.%-tne vodene otopine HCl i miješana kroz 6 sati (pH nakon 6 sati agitacije i dalje nije prešao vrijednost 0). Smjesa je tada ohlađena na unutrašnju temperaturu od oko 20°C, te je u dušikovoj atmosferi i pri unutrašnjoj temperaturi od 20-25°C, dodana 48 mas.% vodena otopina NaOH kap po kap do postizanja pH 2. Tada, pri unutrašnjoj temperaturi od oko 30°C, dodan je natrijev klorid do pouzdanog zasićenja, te je smjesa miješana kroz oko 1 sat. Toj smjesi dodano je 300 ml tert.butilacetata, te je nakon 30 minuta snažnog miješanja pri unutrašnjoj temperaturi od oko 20°C agitacija zaustavljena, a smjesa je ostavljena stajati kroz 30 minuta. Organski sloj odvojen je od vodenoga. Vodenom sloju dodano je 300 ml tert.butilacetata, te je smjesa snažno miješana pri unutrašnjoj temperaturi od oko 20°C kroz 30 minuta, Agitacija je zaustavljena, a smjesa je ostavljena stajati kroz 30 minuta. Organski sloj odvojen je od vodenoga. Organski su slojevi kombinirani i podvrgnuti snažnom miješanju kroz 30 minuta. Agitacija je zaustavljena, a smjesa je ostavljena stajati kroz 30 minuta. Organski sloj odvojen je od vodenoga, te osušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Nakon filtriranja natrijevog sulfata, filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom do 100 g, pri čemu je došlo do kristalizacije. Rezultirajući mulj ohlađen je na unutrašnju temperaturu od oko 1°C uz agitaciju, te je pod istim uvjetima ostavljen stajati kroz 4 sata. Nakon toga, kristali koji su istaložili sakupljeni su filtriranjem, dobro osušeni, isprani dva puta s oko 15 ml tert.butilacetata, te dovoljno osušeni. Tako dobiveni vlažni kristali sušeni su in vacuo (vakuumski stupanj: 1-5 mm Hg) pri temperaturi koja nije prelazila 40°C, čime je dobiveno 26.9 g (0,123 mola) kaptoprila, Iskorištenje temeljeno naN-(D-α-metil-β-acetiltio-propionil)-L-prolinu bilo je 86 mol%. Kvalitativne značajke tako dobivenog kaptoprila bile su sljedeće:
- bijeli kristali, u biti bez mirisa;
- [α]D25 = -128° (c-1.0, EtOH, 100 mm);
- HPLC čistoća: 99,8 mas.%;
- titrimetrijska analiza: 99.8 %;
- sadržaj disulfida: <0.1 rnas.%;
- sadržaj β-merkapto α-metilpropionske kiseline: <0.1 mas.%;
- sadržaj N-(α-metil β-(p metil-β-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prolina: nije detektiran;
- sadržaj N-acetil-L-prolina: <0.1 mas.9/0.
Claims (14)
1. Postupak priprave kaptoprila sljedeće formule (1)
[image]
naznačen time, da se substratni spoj sljedeće općenite formule (2)
[image]
gdje R predstavlja alkil ili alkoksi, podvrgava reakciji hidrolize u vodenoj sredini, zbog uklanjanja skupine RCO i izolaciji, pri čemu se rečena reakcija hidrolize u vodenoj sredini provodi u nazočnosti jake kiseline pri pH koji ne prelazi vrijednost 1, a reakcijska temperatura nije ispod 40°C.
2. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevu 1, naznačen time, daje reakcijska temperatura 50 do 100°C.
3. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevu 1, naznačen time, da je jaka kiselina klorovodična kiselina,
4. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevu 1, naznačen time, da se klorovodična kiselina rabi u omjeru ne manjem od 0.1 molnog ekvivalenta temeljenog na substratnom spoju općenite formule (2).
5. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevima 1, 2, 3 ili 4 naznačen time, da navedena izolacija obuhvaća kristalizaciju iz vodene sredine pri pH koji nije iznad 3 i pri temperaturi koja nije viša od 50°C.
6. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevima 1, 2, 3 ili 4 naznačen time, da navedena izolacija obuhvaća ekstrakciju pomoću nekog estera octene kiseline pri pH ne većemu od 3 u vodenoj sredini, uz ili bez naknadne kristalizacije.
7. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevu 5, naznačen time, da se navedena izolacija provodi pri temperaturi koja ne prelazi 5°C.
8. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevima 5 ili 6 naznačen time, da navedenoj izolaciji prethodi ugađanje vodene sredine nakon spomenute reakcije hidrolize, na pH koji nije ispod 12, održavajući ju na oko 0 do 50°C kroz ne manje od 1 minute, te opetovano ugađanje na pH koji ne prelazi vrijednost 3.
9. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 naznačen time, da navedena izolacija obuhvaća dovođenje koncentracije anorganske soli u vodenoj sredini do zasićenja, te time sniženje topljivosti kaptoprila.
10. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevima 1,2, 3. 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 naznačen time, da se provodi u inertnoj atmosferi.
11. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 naznačen time, da navedem substratni spoj općenite formule (2) sadrži, kao nečistoću, najmanje jedan od spojeva sljedeće općenite formule {3}
[image]
gdje R predstavlja alkil ili alkoksi; n predstavlja cijeli broj 2 do 4; te spoj sljedeće formule (4)
[image]
12. Postupak priprave kaptoprila .prema zahtjevima 1, 2, 3. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 naznačen time, da je navedeni substratni spoj općenite formule (2), spoj dobiven podvrgavanjem nekog acilhalogenida sljedeće općenite formule (5)
[image]
u kojoj R predstavlja alkil ili alkoksi. a X predstavlja halogen, te L prolina slijedeće formule (6)
[image]
Schotten-Baumannovoj reakciji pod bazičnim uvjetima.
13. Postupak priprave kaptoprila prema zahtjevu 12 naznačen time, daje navedeni substratni spoj općenite formule (2), spoj dobiven sukladno sljedećem reakcijskom postupku (A) ili (B) i/ili sljedećim postupcima čišćenja (C) ili (D), provedenima bilo zasebice ili u kombinaciji:
(A) Schotten-Baumannova reakcija rečenog kiselinskog halogenida općenite formule (5) s L-prolinom formule (6) u bazičnoj vodenoj sredini u nazočnosti kondenzirajućeg agensa koji uklanja kiselinu, provodi se pri pH 7-10 i reakcijskoj temperaturi koja ne prelazi 10°C, čime se potiskuje nastajanje sporednog produkta rečenog spoja općenite formule (3) i/ili. rečenog spoja formule (4);
(B) Schotten Baumannova reakcija kiselinskog halogenida općenite formule (5) s L-prolinom formule (G) u bazičnoj vodenoj sredini u nazočnosti kondezirajućeg agensa koji uklanja, kiselinu, provodi se uz primjenu kalijevog hidrogenkarbonata, koji služi kao kondezirajući agens koji uklanja kiselinu, čime se potiskuje nastajanje sporednog produkta navedenog spoja općenite formule (3) i/ili navedenog spoja formule (4);
(C) substratni spoj općenite formule (2) prisili se na kristalizaciju iz vodene sredine koja sadrži rečeni substratni spoj, pri temperaturi od 35-100°C i uz kisele uvjete, čime se uklanja popratni spoj općenite formule (3) i/ili spoj formule (4);
(D) vodena sredina koja sadrži navedeni substratni spoj općenite formule (2) obradi se aktivnim ugljikom pri pH koji ne prelazi 12, čime se ukloni popratni spoj općenite formule (3) i/ili spoj formule (4).
14. Postupak priprave, kaptoprila prema zahtjevima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13 naznačen time, da vodena sredina, predstavlja vodu koja u temelju ne sadrži neko organsko otapalo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28934096A JP3980684B2 (ja) | 1996-10-11 | 1996-10-11 | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970536A2 true HRP970536A2 (en) | 1998-08-31 |
Family
ID=17741941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRHEI-8-289340A HRP970536A2 (en) | 1996-10-11 | 1997-10-08 | Convenient method for producing captopril in high quality |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187932B1 (hr) |
| EP (1) | EP0889031B1 (hr) |
| JP (1) | JP3980684B2 (hr) |
| KR (1) | KR19990072045A (hr) |
| AT (1) | ATE231125T1 (hr) |
| CA (1) | CA2249543A1 (hr) |
| DE (1) | DE69718450T2 (hr) |
| ES (1) | ES2191200T3 (hr) |
| HR (1) | HRP970536A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0000199A3 (hr) |
| IL (1) | IL124747A (hr) |
| IN (1) | IN183229B (hr) |
| SI (1) | SI9720012A (hr) |
| WO (1) | WO1998016509A1 (hr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107652215A (zh) * | 2017-09-19 | 2018-02-02 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种卡托普利的制备方法 |
| CN110950792A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-03 | 华中药业股份有限公司 | 一种卡托普利的改进制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5538363A (en) * | 1978-09-13 | 1980-03-17 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Preparation of optically active n-mercaptoacyl-imino acid |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| JP2896818B2 (ja) * | 1991-04-02 | 1999-05-31 | 三菱レイヨン株式会社 | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
| JPH05221966A (ja) * | 1992-02-18 | 1993-08-31 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Ｌ−プロリン誘導体の製造方法 |
| HU211101B (en) * | 1992-03-13 | 1995-10-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| JPH09157251A (ja) | 1995-10-06 | 1997-06-17 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法 |
-
1996
- 1996-10-11 JP JP28934096A patent/JP3980684B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-07 IN IN1885CA1997 patent/IN183229B/en unknown
- 1997-10-08 HR HRHEI-8-289340A patent/HRP970536A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-10-13 HU HU0000199A patent/HUP0000199A3/hu unknown
- 1997-10-13 ES ES97943179T patent/ES2191200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 US US09/077,747 patent/US6187932B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-13 SI SI9720012A patent/SI9720012A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-13 IL IL12474797A patent/IL124747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-13 WO PCT/JP1997/003655 patent/WO1998016509A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-10-13 KR KR1019980704339A patent/KR19990072045A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-13 AT AT97943179T patent/ATE231125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-13 EP EP97943179A patent/EP0889031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 CA CA002249543A patent/CA2249543A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-13 DE DE69718450T patent/DE69718450T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0889031B1 (en) | 2003-01-15 |
| EP0889031A4 (en) | 2000-03-22 |
| WO1998016509A1 (fr) | 1998-04-23 |
| US6187932B1 (en) | 2001-02-13 |
| KR19990072045A (ko) | 1999-09-27 |
| SI9720012A (sl) | 1998-12-31 |
| CA2249543A1 (en) | 1998-04-23 |
| HUP0000199A3 (en) | 2001-12-28 |
| EP0889031A1 (en) | 1999-01-07 |
| JP3980684B2 (ja) | 2007-09-26 |
| JPH10114740A (ja) | 1998-05-06 |
| IN183229B (hr) | 1999-10-09 |
| IL124747A (en) | 2003-05-29 |
| DE69718450D1 (de) | 2003-02-20 |
| DE69718450T2 (de) | 2003-11-20 |
| ATE231125T1 (de) | 2003-02-15 |
| ES2191200T3 (es) | 2003-09-01 |
| IL124747A0 (en) | 1999-01-26 |
| HUP0000199A2 (hu) | 2000-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5936104A (en) | Process for producing 1,2-epoxy-3-amino-4-phenylbutane derivatives | |
| KR920001465B1 (ko) | 트립토판의 정제방법 | |
| JP2004521875A5 (hr) | ||
| HRP970536A2 (en) | Convenient method for producing captopril in high quality | |
| NZ546466A (en) | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate crystals therefor | |
| EP1151992B1 (en) | Method for purifying and isolating (2s,3s)- or (2r,3s)-halohydrin derivatives | |
| EP0802182B1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING N-(D-alpha-METHYL-beta-MERCAPTOPROPIONYL)-L-PROLINE AND INTERMEDIATES THEREOF | |
| US6407281B1 (en) | Process for producing optically active cysteine derivatives | |
| JP2531708B2 (ja) | ３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エステルの分離精製法 | |
| US5310915A (en) | Process for the purification of 7-chloroquinoline-8-carboxylic acids | |
| JPH0468301B2 (hr) | ||
| EP1035131B1 (en) | Process for the preparation of n2 -(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline | |
| JPH0710835A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の精製法 | |
| US6320072B1 (en) | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine | |
| JPH07238063A (ja) | ５−アミノレブリン酸の回収精製法 | |
| JPH05178801A (ja) | Ｌ−フェニルアラニンの晶析方法 | |
| JP3815064B2 (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸の精製方法 | |
| JPH0325416B2 (hr) | ||
| JP4840750B2 (ja) | 高純度４，４′−ジヒドロキシジフェニルスルホンの製造方法 | |
| JP4453247B2 (ja) | ３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の精製方法 | |
| JPH0680628A (ja) | Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの精製法 | |
| MXPA00009168A (en) | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine | |
| JP2000186069A (ja) | Ｎ―保護―ｓ―フェニルシステインの単離方法 | |
| JPH0517395A (ja) | ジヒドロキシフエニル−２−ヒドロキシ酢酸の製造方法 | |
| JPH10130299A (ja) | Ｓ−（１，２− ジカルボキシエチル） グルタチオンの単離精製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |