DE69718450T2

DE69718450T2 - Einfaches verfahren zur herstellung von hochwertigem captropril

Info

Publication number: DE69718450T2
Application number: DE69718450T
Authority: DE
Inventors: Fumihiko Kanou; Koichi Kinoshita; Takahiro Okubo; Yasuyoshi Ueda
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1996-10-11
Filing date: 1997-10-13
Publication date: 2003-11-20
Anticipated expiration: 2017-10-14
Also published as: ES2191200T3; CA2249543A1; JP3980684B2; HUP0000199A3; IL124747A0; DE69718450D1; US6187932B1; ATE231125T1; WO1998016509A1; EP0889031A1; HRP970536A2; JPH10114740A; IN183229B; EP0889031A4; HUP0000199A2; EP0889031B1; SI9720012A; IL124747A; KR19990072045A

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Captopril der Formel (1)
aus einer Substratverbindung der allgemeinen Formel (2),
wobei R für einen Alkyl- oder Alkoxyrest steht. Captopril, das die vorstehende Formel (1) hat, ist eine blutdrucksenkende Verbindung mit hoher Hemmwirkung auf das Angiotensinumwandelnde Enzym (z. B. Biochemistry, 16, 5487, 1977).

Stand der Technik

Als Verfahren, um Captopril der vorstehenden Formel (1) aus einer Substratverbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (2) (nachstehend als Substratverbindung (2) bezeichnet) zu synthetisieren, sind bisher experimentelle Beispiele der Reaktion unter basischen Bedingungen unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids oder dergleichen berichtet worden (z. B. USP 4105776 und Japanische Offenlegungsschrift Hei-3-169856 und Hei-5-221966), Wie aus dem folgenden Reaktionsschema verstanden werden kann, ist jede Reaktion unter derartigen basischen Bedingungen eine stöchiometrische Reaktion, bei der mindestens 3 Mole z. B. eines Alkalimetallhydroxids für jedes Mol der Substratverbindung (2) verbraucht werden können (Japanische Offenlegungsschrift Hei-3-169856),
wobei R wie vorstehend definiert ist; M ein Alkalimetallion, wie Na, bedeutet.
Die vorstehende Reaktion ist deshalb nachteilig, da sie zu einem Disulfid der folgenden Formel (7) als ein das Produkt Captopril verunreinigendes Nebenprodukt führt.
Wenn das Disulfid der Formel (7) einmal anfällt, braucht es viel Zeit und Mühe, um dieses Nebenprodukt zu entfernen (Chemical Pharmaceutical Bulletin, 30(9), 3139-3146, 1982; chinesisches Patent 1034920A).
Man weiß, dass die Bildung des Disulfids der Formel (7) und anderer Verunreinigungen als Nebenprodukte vor allem Oxidationsreaktionen unter Beteiligung von molekularem Sauerstoff zurechenbar ist (Shigeru Ohba: Organoschwefelchemie, Reaktionsmechanismen, Kagaku Dojin).
Um die Nebenproduktbildung des Disulfids der Formel (7) zu unterdrücken, wird die Herstellung von Captopril aus der Substratverbindung (2) generell in einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff-, Helium-, Argon- oder Wasserstoffgas, durchgeführt (z. B. Japanische Offenlegungsschrift Hei-5-221966).
Die Verwendung einer solchen inerten Atmosphäre für die Reaktion ist jedoch bloß ein schlechter Kunstgriff, der beabsichtigt ist, um die Sauerstoffinfiltration zu verhindern, denn wenn der Sauerstoff erst einmal in das Reaktionssystem hineingelangt, kann die Nebenproduktbildung des Disulfids der Formel (7) nur schwer gehemmt werden.
Es ist schwierig, den Sauerstoff vollständig zu eliminieren, und jeder Restsauerstoff hat eine schwerwiegende ungünstige Wirkung. Zum Beispiel kann, wie nachstehend gezeigt, in der Reaktion, die zum Disulfidnebenprodukt der Formel (7) aus Captopril und molekularem Sauerstoff führt, ein Mol Sauerstoff mindestens 4 Mol Captopril verbrauchen (Japanische Offenlegungsschrift Hei-3-169856).
2 R¹-SH + O&sub2; → R¹-S-S-R¹ + H&sub2;O&sub2;
2 R¹-SH + H&sub2;O&sub2; → R¹-S-S-R¹ + 2 H&sub2;O
4 R¹-SH + O&sub2; → 2 R¹-S-S-R¹ + 2 H&sub2;O
Im vorstehenden Reaktionschema entspricht R' einem Captoprilrest der folgenden Formel.
Außerdem kann das durch die vorstehende Reaktion erhaltene Captopril N-(α-Methyl-β-(β- methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)-L-prolin der folgenden Formel (8) als eine belastende Verunreinigung enthalten.
Also kann N-(α-Methyl-β-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)-L-prolin der Formel (8) kaum durch eine Reinigungsprozedur entfernt werden und seine Elimination kostet ziemlich viel Mühe (Japanische Offenlegungsschrift Hei-5-221966).
Die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführte Untersuchung (wie in der japanischen Patentanmeldung Hei-7-286886 offenbart) ergab, dass dieses N-(α-Methyl-β-(β- methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)-L-prolin der Formel (8) sich von der Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (3) und/oder der Verbindung der folgenden Formel (4) ableitet, welche gleichzeitig mit der Substratverbindung (2) im Reaktionssystem für die Synthese von Captopril vorhanden sind/ist.
worin R wie vorstehend definiert ist; n einer ganzen Zahl von 2 bis 4 entspricht.
Deshalb ist es wichtig, die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (3) (nachstehend als Verbindung (3) bezeichnet) und/oder der Verbindung der Formel (4) (nachstehend als Verbindung (4) bezeichnet) zu N-(α-Methyl-β-(β- methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)-L-prolin der allgemeinen Formel (8) zu verhindern oder zu unterdrücken.
Die vorstehende Verbindung (3) und/oder Verbindung (4) wird leicht als Nebenprodukt im Laufe der Synthese der Substratverbindung (2), z. B. durch die Schotten-Baumann-Reaktion zwischen einem Säurehalogenid der folgenden allgemeinen Formel (5) und L-Prolin der folgenden Formel (6) unter basischen Bedingungen als Nebenprodukt gebildet,
worin R wie vorstehend definiert ist; X einem Halogenatom entspricht.
Es ist entdeckt worden, dass im Verlauf der Abspaltung von RCO unter basischen Bedingungen die Nebenproduktverbindung zu der vorstehend erwähnten Verbindung der Formel (8) umgewandelt wird.

Zusammenfassung der Erfindung

Hinsichtlich des vorstehenden Standes der Technik hat die vorliegende Erfindung zur Aufgabe, ein äußerst günstiges Verfahren zur Herstellung von hochwertigem Captopril in hohen Ausbeuten und zu niedrigen Kosten zur Verfügung zu stellen, welches förderlich für die Minimierung der Nebenproduktbildung von Verunreinigungen ist, welche durch Reinigung kaum entfernt werden.
Die vorliegende Erfindung ist deshalb auf ein Verfahren für die Herstellung von Captopril gerichtet, welches das Unterwerfen der Substratverbindung (2) einer Hydrolysereaktion im wässrigen Medium, um die RCO-Gruppe abzuspalten, und Isolierung umfasst, wobei die Hydrolyse im wässrigen Medium in Gegenwart einer starken Säure bei einem pH-Wert nicht über 1 und einer Reaktionstemperatur nicht unter 40ºC durchgeführt wird.
Die vorliegende Erfindung wird nun im Detail beschrieben.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Substratverbindung (2) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann durch jedes der Verfahren, die in USP 4105776, japanische Offenlegungsschrift Hei-4-305565 und weiterer Literatur beschrieben sind, hergestellt werden.
Wenn die Substratverbindung (2) durch die Schotten-Baumann Reaktion eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel (5) mit L-Prolin der Formel (6) unter basischen Bedingungen hergestellt werden soll, ist die Menge der Verbindungen (3) und (4), welche Vorstufen von N-(α-Methyl-β-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)-L-prolin der allgemeinen Formel (8) sind, vorzugsweise so klein wie möglich.
Die Substratverbindung (2), die kleine Mengen der Verbindungen (3) und/oder Verbindung (4) enthält, wird in der japanischen Patentanmeldung Hei-7-286886 beschrieben und kann günstig durch die folgenden Reaktionsvorschriften (A) oder (B) und/oder den folgenden Reinigungsvorschriften (C) und (D) wie folgend, entweder einzeln oder in einer geeigneten Kombination, zur Verfügung gestellt werden.
(A) Die vorstehend erwähnte Schotten-Baumann Reaktion eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel (5) mit L-Prolin der Formel (6) in einem basischen, wässrigen Medium in der Gegenwart eines entsäuernden Kondensationsmittels wird bei einem pH-Wert von 7 bis 10 und einer Reaktionstemperatur nicht über 10ºC durchgeführt, um dadurch die Herstellung der Verbindung der Verbindung (3) und/oder Verbindung (4) als Nebenprodukt zu unterdrücken.
(B) Die Schotten-Baumann Reaktion eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel (5) mit L- Prolin der Formel (6) in einem basischen, wässrigen Medium in Gegenwart eines entsäuernden Kondensationsmittels wird durchgeführt unter Verwendung von Kaliumhydrogencarbonat als entsäuerndes Kondensationsmittel, vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von nicht über 10ºC, um dadurch die Herstellung der Verbindung der Verbindung (3) und/oder Verbindung (4) als Nebenprodukt zu unterdrücken.
Die vorstehende Reaktionsvorschrift (A) ist insofern vorteilhaft, da die Reaktion unter schwachen alkalischen Bedingungen und bei niedrigen Temperaturen äußerst förderlich zur Inhibierung der Verbindung (3) und/oder der Verbindung (4) als Nebenprodukt ist. Die Reaktionsvorschrift (B) ist insofern vorteilhaft als, da Kaliumhydrogencarbonat als das entsäuernde Kondensationsmittel verwendet wird, die gewünschten schwach alkalischen Bedingungen leicht aufrechterhalten werden können, ohne die Notwendigkeit, den pH-Wert der Umsetzung durch spezielle Vorrichtungen zu regulieren mit dem Ergebnis, dass dadurch die Herstellung der Verbindung (3) und/oder Verbindung (4) als Nebenprodukt wirksam inhibiert werden kann.
Um die Verunreinigung von Captopril mit den Nebenproduktverbindungen (3) und (4) zu verhindern,
(C) wird die Substratverbindung (2) aus dem wässrigen Medium, welches diese enthält bei einer Temperatur von 35-100ºC und unter sauren Bedingungen, vorzugsweise beim pH-Wert 1-4, , zur Kristallisation gebracht, um dadurch die kontaminierende Verbindung (3) und/oder Verbindung (4) zu entfernen, und
(D) wird das wässrige Medium, welches die Substratverbindung (2) enthält, mit Aktivkohle bei einem pH-Wert nicht über 12, vorzugsweise beim pH-Wert 2-12, behandelt, um dadurch die kontaminierende Verbindung (3) und/oder Verbindung (4) zu entfernen.
Die vorstehend erwähnte Reinigungsprozedur (C) ist insofern vorteilhaft, da die Kristallisation bei erhöhter Temperatur aus einem wässrigen Medium äußerst wirksam für die Entfernung der vorhandenen Verbindung (3) und/oder Verbindung (4) ist. Die vorstehend erwähnte Reinigungsprozedur (D) ist insofern vorteilhaft, da die Behandlung mit Aktivkohle im wässrigem Medium äußerst wirksam für die Entfernung der vorhandenen Verbindung (3) und/oder Verbindung (4) ist.
Das vorstehend erwähnte wässrige Medium ist Wasser, das im Wesentlichen kein organisches Lösungsmittel enthält. Das wässrige Medium schließt folglich Wasser und Wasser, das ein organisches Lösungsmittel in einer Menge, die nicht gegensätzlich zur Aufgabe der Erfindung enthält, ein. Das gleiche trifft für alle wässrigen Medien zu, die in den folgenden Offenbarung erwähnt werden.
In Bezug auf die vorstehende Substratverbindung (2) stellt R einen Alkyl- oder Alkoxyrest dar und ist allgemein ein Niederalkyl- oder ein Niederalkoxyrest. Besonders bevorzugt wird eine Methylgruppe.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird die vorstehende Substratverbindung (2) einer Hydrolysereaktion in einem wässrigen Medium in der Gegenwart einer starken Säure bei einem pH-Wert nicht über 1 und einer Temperatur nicht unter 40ºC unterworfen, wodurch die RCO-Gruppe abgespalten wird, um Captopril zu ergeben.
Die Hydrolysereaktion im wässrigen Medium läuft, wie nachstehend gezeigt, ab.
In dem vorstehenden Reaktionsschema ist R wie vorstehend definiert.
Die starke Säure, die für die vorstehende Hydrolysereaktion im wässrigen Medium verwendet wird, schließt organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trihalogenessigsäuren, usw. und anorganische Säuren, wie Wasserstoffhalogensäuren, Phosphorsäure, Schwefelsäure, usw. ein, obwohl Salzsäure besonders vorteilhaft ist.
Es gibt keine spezielle Begrenzung der Menge der starken Säure bezogen auf die Substratverbindung (2), aber normalerweise werden 0,1 oder mehr molare Äquivalente verwendet. Abhängig von der Reaktionstemperatur wird die starke Säure allgemein in einem Verhältnis von etwa 0,2-2 molaren Äquivalenten verwendet.
Die Reaktionstemperatur für die Hydrolysereaktion im wässrigen Medium beträgt nicht unter etwa 40ºC und vorzugsweise nicht unter etwa 50ºC. Somit wird die Reaktion im Allgemeinen bei etwa 50-100ºC durchgeführt. Der pH-Wert der Reaktion beträgt nicht über etwa 1 und ist vorzugsweise in der Nähe von etwa 0 oder unterhalb davon.
Im Allgemeinen gilt, dass, je niedriger die Reaktionstemperatur ist, desto größer ist vorzugsweise der Anteil der starken Säure. Wenn die Reaktionstemperatur hoch ist, läuft die Reaktion auch mit einer kleiner Menge der starken Säure bereitwillig ab.
Die Reaktionstemperatur und der pH-Wert der Reaktion sind wichtige Parameter, um die Löslichkeit der Substratverbindung (2) zu verbessern, damit die Hauptreaktion glatt abläuft und die Bildung von Nebenprodukten hemmt und somit für eine günstige Herstellung von Captopril guter Qualität in hoher Ausbeute sorgt. Wenn die Reaktionstemperatur zu niedrig oder der pH- Wert der Reaktion zu hoch ist, verläuft die Hauptreaktion nicht ereignislos, so dass die Ausbeute von Captopril kaum gesteigert werden kann.
Im weitem Bezug auf die Hydrolysereaktion im wässrigen Medium tragen stark saure Bedingungen dazu bei, die Bildung des Disulfids als Nebenprodukt aufgrund der Oxidation des Produkts Captopril durch gelösten Sauerstoff zu unterdrücken und die Bildung von N-(α-Methyl-β-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)-L-prolin der Formel (8) aus den Verbindungen (3) und (4), die gleichzeitig mit der Substratverbindung (2) vorhanden sein können, als Nebenprodukt, das kaum durch anschließende Reinigung entfernt werden kann, zu unterdrücken.
Das wässrige Medium zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eine wässrige Lösung. Es gibt keinen Vorzug für die Verwendung eines organischen Lösungsmittels. Wenn es jedoch nötig ist, kann die Hydrolysereaktion in Wasser, das ein organisches Lösungsmittel enthält, durchgeführt werden. Die Verwendung einer wässrigen Lösung verbessert nicht nur die Bedienbarkeit und die Sicherheit des Produktionsprozesses selbst, sondern trägt auch viel zur Produktsicherheit aufgrund der Verunreinigungsfreiheit von Captopril mit organischen Lösungsmitteln, die nicht gutartig für die menschliche Gesundheit sind, bei.
Der Schritt zur Isolierung von Captopril wird nun beschrieben.
Diese Isolierung von Captopril wird durch Auskristallisierung, Flüssig-Flüssig-Extraktion, oder Flüssig-Flüssig-Extraktion und anschließende Auskristallisation bewerkstelligt.
Die vorstehend erwähnte Kristallisation wird, der vorstehenden Reaktion folgend, bei einem pH- Wert nicht über 3 und vorzugsweise in einem Bereichs des pH-Werts von etwa 1 bis 2 durchgeführt. Daher kann das Reaktionsgemisch nach dem Abschluss der Reaktion der Kristallisation entweder so, wie es vorliegt, ausgesetzt werden, oder nach dem Einengen unter vermindertem Druck, oder nachdem es auf einen pH-Wert nicht geringer als 4 bis 5 eingestellt wurde und anschließend die Ansäuerung wieder durchführt wird.
Die Kristallisation wird bei einer Temperatur nicht über 50ºC und vorzugsweise bei etwa 15 bis 45ºC durchgeführt. Um hochqualitative Kristalle mit befriedigenden Kristalleigenschaften zu erhalten, ist es am vorteilhaftesten, die Kristallisation bei etwa 40 ± 5ºC durchzuführen. Es ist normalerweise vorzuziehen, die Kristallisation bei einer Endtemperatur von nicht über 5ºC zu beenden.
Um für ein ausreichendes Wachstum der hochwertigen Captopril-Kristalle mit guten Kristalleigenschaften zu sorgen, ist es vorzuziehen, die Löslichkeit von Captopril schrittweise zu erniedrigen, oder dafür zu sorgen, dass keine Übersättigung stattfinden kann. Zu diesem Zweck kann man vorteilhaft ein Kristallisationssehema, umfassend stufenweises Abkühlen unter sauren Bedingungen, oder ein Schema, umfassend stufenweise Ansäuerung bei der vorstehend erwähnten Kristallisationstemperatur, anwenden. Es ist auch ein bevorzugtes Verfahren, zur Unterstützung des Kristallwachstums und um das Auftreten von Übersättigung zu vermeiden, Impfkristalle beizumischen.
In der vorliegenden Erfindung kann, wenn es nötig ist, ein anorganisches Salz aus der allgemeinen Vielfalt dem System zu den Zweck beigemischt werden, die Konzentration des anorganischen Salzes des wässrigen Mediums zur Sättigung zu bringen, um dadurch die Löslichkeit von Captopril zu verringern und die Ausbeute von Captopril zu erhöhen. Unter derartigen anorganischen Salzen ist Natriumchlorid aufgrund seines hohen Aussalzungseffektes besonders bevorzugt Außerdem kann der Verlust des Produkts durch Rückführung der Urlösung und/oder der Waschlösung, die das Captopril enthält, auf ein Mindestmaß verringert werden.
In der vorliegenden Erfindung kann das Reaktionsgemisch vor der Kristallisation oder der Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einer Base behandelt werden, um andere Spurenverunreinigungen in Verunreinigungen umzuwandeln, die einfach durch Auskristallisation entfernt werden können. Diese Behandlung mit Base wird bei einem pH-Wert nicht unter 12, vorzugsweise nicht unter 13, und im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0-50ºC für eine Minute bis mehrere Stunden durchgeführt. Zur Verdeutlichung: es ist ausreichend, diese Behandlung bei einem pH- Wert von 13 bis 14 und 25ºC für eine Stunde durchzuführen. Danach wird die Kristallisation unter den sauren Bedingungen, wie vorstehend erwähnt, durchgeführt.
Die passende Kombination der Arten der Säuren und Basen zur Verwendung im Verlauf der Herstellung von Captopril einschließlich seiner Isolierung trägt zur Bildung eines ungefährlichen anorganischen Salzes bei, das einfach in der Abwasserbeseitigung ist, zu einer erhöhten Kristallisationsausbeute von Captopril aufgrund eines Aussalzungseffektes und zur Einfachheit der Handhabung bei. Die bevorzugte Säure ist Salzsäure. Die Basen sind bevorzugt Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, usw. Die stärker bevorzugte Base ist ein Alkalimetallhydroxid, wobei Natriumhydroxid besonders nützlich ist.
In der vorliegenden Erfindung wurden die Captopril-Kristalle, die sich abgetrennt hatten, durch Routinetechniken zur Gewinnung des Kristallisats, wie z. B. Zentrifugation oder Druckfiltration gewonnen und dann mit Wasser, vorzugsweise kaltem Wasser, nachgespült.
Als eine Alternative kann das Produkt Captopril durch Flüssig-Flüssig-Extraktion oder Flüssig- Flüssig-Extraktion und anschließende Kristallisation isoliert werden. Die vorstehend erwähnte Flüssig-Flüssig-Extraktion wird unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines Essigsäureesters, unter sauren Bedingungen bei einem pH-Wert nicht über 4,5, vorzugsweise nicht über pH-Wert 3, durchgeführt. Das Captopril wird gegebenenfalls aus dem Extrakt kristallisiert.
Der vorstehend erwähnte Essigsäureester schließt Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein und ist vorzugsweise Ethylacetat, Isopropylacetat oder tertiäres Butylacetat. Besonders bevorzugt wird tertiäres Butylacetat. Für eine erhöhte Kristallisationsausbeute kann eine Kohlenwasserstoffverbindung, vorzugsweise n-Hexan oder Methylcyclohexan, beigemischt werden.
Die Verhinderung der Oxidation kann noch gründlicher durch die Durchführung des Verfahrens der Erfindung in einer oxidationsfreien, inerten Atmosphäre erfolgen. Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich der inerten Atmosphäre, die verwendet werden kann und jedes der Gase Stickstoff, Helium, Argon, Wasserstoff, usw. kann verwendet werden.

Die besten Arten zur Ausführung der Erfindung

Die folgenden Beispiele sind beabsichtigt, um die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten zu erläutern und sollen keineswegs als Bestimmung des Gültigkeitsbereichs der Erfindung verstanden werden.
In den folgenden Beispielen wurde N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (R = Methylgruppe) als Substratverbindung (2) verwendet.

Beispiel 1: Herstellung von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin

Zu 225 g entionisiertem Wasser wurden 57,0 g (0,495 Mol) L-Prolin beigemischt und das Gemisch wurde auf etwa 5ºC abgekühlt. Unter Rühren wurde langsam tropfenweise eine wässrige 30-gewichtsprozentige Lösung von NaOH beigemischt, um das Gemisch auf einen pH- Wert von 11,3 bei etwa 0-3ºC einzustellen. Dann wurden, unter Aufrechterhaltung des pH- Werts des Gemisches bei 11,0-11,5 in einer Stickstoffatmosphäre, 87,6 g (0,485 Mol) D-α-Methyl-β-acetylthiopropionylchlorid tropfenweise über etwa 1 Stunde bei 2-5ºC mit einer Rührleistung von etwa 1,5 kW/m³ beigemischt. Nach Abschluss der tropfenweise Zugabe wurde die Reifungsreaktion unter denselben Bedingungen für 2 Stunden durchgeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde durch die tropfenweise Zugabe einer wässrigen 35- gewichtsprozentigen HCl-Lösung in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 1ºC auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Dann wurde die Reaktionsmischung, bei einer Innentemperatur von etwa 20ºC und unter starkem Rühren, mit einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung angesäuert, um die Kristallisation in einer Stickstoffatmosphäre zu bewirken. Die wässrige 35- gewichtsprozentige HCl-Lösung wurde schnell bis zum pH-Wert 5 hinunter beigemischt und danach tropfenweise mit einer Abnahmerate von 0,2 pH-Wert Einheiten in 15-Minuten- Intervallen herunter bis auf dem pH-Wert 3, um so die Kristallisation allmählich zu bewirken. Dann wurde die Tropfgeschwindigkeit der wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung allmählich erhöht, bis ein endgültiger pH-Wert von 1,5 erreicht wurde. Das System wurde allmählich hinunter bis auf etwa 10ºC abgekühlt und das milde Rühren wurde für etwa 2 Stunden fortgesetzt. Das Kristallisat wurde durch Filtration gewonnen, gut abtropfen gelassen, mit etwa 180 ml kaltem Wasser nachgespült und ausreichend abtropfen gelassen, um 131,7 g feuchte Kristalle (Wassergehalt 15,0%) von N-(D-α-methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (Ausbeute 89%; Gehalt an Verbindung (3) (n = 2) = 3,7 Gewichtsprozente, Gehalt an Verbindung (4) = 0,1 Gewichtsprozente) zu liefern.

Beispiel 2: Herstellung von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin mit niedrigen Gehalten der Verbindung (3) und Verbindung (4)

Zu 85 g entionisiertem Wasser wurden 19,0 g (0,165 Mol) L-Prolin beigemischt und das Gemisch wurde auf etwa 5ºC abgekühlt. Unter Rühren wurde langsam tropfenweise eine wässrige 30-gewichtsprozentige Lösung von NaOH beigemischt, um das Gemisch auf einen pH- Wert von 7,6 bei etwa 0-3ºC einzustellen. Dann wurden, unter Aufrechterhaltung des pH-Werts des Gemisches bei 7,4 bis 7,9 in einer Stickstoffatmosphäre, 29,2 g (0,162 Mol) D-α-Methyl-β-acetylthiopropionylchlorid tropfenweise über etwa 1 Stunde bei 2-5ºC mit einer Rührleistung von etwa 1,5 kW/m³ beigemischt. Nach Abschluss der tropfenweise Zugabe wurde die Reifungsreaktion unter denselben Bedingungen für 2 Stunden durchgeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde durch die tropfenweise Zugabe einer wässrigen 35- gewichtsprozentigen HCl-Lösung in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 1ºC auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Dann wurde die Reaktionsmischung, bei einer Innentemperatur von etwa 20ºC und unter starkem Rühren, mit einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung angesäuert, um die Kristallisation in einer Stickstoffatmosphäre zu bewirken. Die wässrige 35- gewichtsprozentige HCl-Lösung wurde schnell bis zum pH-Wert 5 hinunter beigemischt und danach tropfenweise mit einer Abnahmerate von 0,2 pH-Wert Einheiten in 15-Minuten- Intervallen herunter bis auf dem pH-Wert 3, um so die Kristallisation allmählich zu bewirken. Dann wurde die Tropfgeschwindigkeit der wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung allmählich erhöht, bis ein endgültiger pH-Wert von 1,5 erreicht wurde. Das System wurde allmählich hinunter bis auf etwa 10ºC abgekühlt und das milde Rühren wurde für etwa 2 Stunden fortgesetzt. Das Kristallisat wurde durch Filtration gewonnen, gut abtropfen gelassen, mit etwa 60 ml kaltem Wasser nachgespült und ausreichend abtropfen gelassen, um 40,0 g feuchte Kristalle (Wassergehalt 16,0%) von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (Ausbeute 80%; Gehalt an Verbindung (3) (n = 2) = 0,3 Gewichtsprozente, Verbindung (4) nicht nachgewiesen) zu liefern.

Beispiel 3: Herstellung von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin mit niedrigen Gehalten der Verbindung (31 und Verbindung (4)

Zu 100 g entionisiertem Wasser wurden 19,0 g (0,165 Mol) L-Prolin und 37,4 g (0,374 Mol) Kaliumhydrogencarbonat beigemischt, gefolgt vom Abkühlen auf eine Innentemperatur von etwa -3 bis 0ºC. Dann wurden unter Rühren bei einer Innentemperatur von etwa -3 bis 0ºC in einer Stickstoffatmosphäre 29.2 g (0,162 Mol) D-α-Methyl-β-acetylthiopropionylchlorid tropfenweise über etwa 4 Stunden beigemischt. Nach Abschluss der tropfenweisen Beimischung wurde die Reifungsreaktion unter denselben Bedingungen für 1 Stunde weitergeführt. Der pH- Wert des Reaktionsgemisches schwankte im Verlauf der Reaktion zwischen 7,4 und 8,8. Dieses Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 1ºC auf den pH-Wert 7 eingestellt. Dann wurde, bei einer Innentemperatur von etwa 20ºC und unter starkem Rühren, das Gemisch mit einer wässrigen, 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung angesäuert, um die Kristallisation in einer Stickstoffatmosphäre zu bewirken. Die wässrige 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung wurde schnell bis zum pH-Wert 5 hinunter beigemischt und danach tropfenweise mit einer Abnahmerate von 0,2 pH-Wert Einheiten in 15-Minuten-Intervallen herunter bis auf dem pH- Wert 3, um so die Kristallisation allmählich zu bewirken. Dann wurde die Tropfgeschwindigkeit der 35-gewichtsprozentigen wässrigen HCl-Lösung allmählich erhöht, bis ein endgültiger pH- Wert von 1,5 erreicht wurde. Das System wurde allmählich hinunter bis auf etwa 10ºC abgekühlt und das milde Rühren wurde für etwa 2 Stunden fortgesetzt. Das Kristallisat wurde durch Filtration gewonnen, gut abtropfen gelassen, mit etwa 60 ml kaltem Wasser nachgespült und ausreichend abtropfen gelassen, um 40,0 g feuchte Kristalle (Wassergehalt 14,0%) von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (Ausbeute 80%; Verbindung (3) (n = 2) =, Verbindung (4) nicht nachgewiesen) zu liefern.

Beispiel 4: Herstellung von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin mit niedrigen Gehalten der Verbindung (3) und Verbindung (4)

Zu 255 g entionisiertem Wasser wurden 57,0 g (0,495 Mol) L-Prolin beigemischt und das Gemisch wurde auf etwa 5ºC abgekühlt. Unter Rühren wurde langsam tropfenweise eine wässrige Lösung von NaOH (c = 30 Gew.-%) beigemischt, um das Gemisch auf einen ph-Wert von 11,3 bei etwa 0-3ºC einzustellen. Dann wurden, unter Aufrechterhaltung des pH-Werts des Gemisches bei 11,0 bis 11,5 in einer Stickstoffatmosphäre, 87,6 g (0,485 Mol) D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl tropfenweise über etwa 1 Stunde bei 2-5ºC mit einer Rührleistung von etwa 1,5 kW/m³ beigemischt. Nach Abschluss der tropfenweise Zugabe wurde die Reifimgsreaktion unter denselben Bedingungen für 2 Stunden durchgeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde durch die tropfenweise Zugabe einer wässrigen 35- gewichtsprozentigen HCl-Lösung in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 1ºC auf einen ph-Wert von 7 eingestellt. Dann wurde das Gemisch, bei einer Innentemperatur von etwa 60ºC und unter starkem Rühren, mit einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung angesäuert, um die Kristallisation in einer Stickstoffatmosphäre zu bewirken. Die wässrige 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung wurde schnell bis zum pH-Wert 5 hinunter beigemischt und danach tropfenweise mit einer Abnahmerate von 0,2 pH-Wert Einheiten in 15-Minuten-Intervallen herunter bis auf dem pH-Wert 3, um so die Kristallisation allmählich zu bewirken. Dann wurde die Tropfgeschwindigkeit der 35-gewichtsprozentigen wässrigen HCl-Lösung allmählich erhöht, bis ein endgültiger pH-Wert von 1,5 erreicht wurde. Das System wurde allmählich hinunter bis auf etwa 10ºC abgekühlt und das milde Rühren wurde für etwa 2 Stunden fortgesetzt. Das Kristallisat wurde durch Filtration gewonnen, gut abtropfen gelassen, mit etwa 180 ml kaltem Wasser nachgespült und ausreichend abtropfen gelassen, um 130,2 g feuchte Kristalle (Wassergehalt 15,0%) von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (Ausbeute 88%; Gehalt an Verbindung (3) (n = 2) = 0,4 Gewichtsprozente. Verbindung (4) nicht nachgewiesen) zu liefern.

Beispiel 5: Herstellung von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin mit niedrigen Gehalten der Verbindung (31 und Verbindung (4)

Zu 85 g entionisiertem Wasser wurden 19,0 g (0,165 Mol) L-Prolin beigemischt und das Gemisch wurde auf etwa 5ºC abgekühlt. Unter Rühren wurde langsam tropfenweise eine wässrige 30-gewichtsprozentige Lösung von NaOH beigemischt, um das Gemisch auf einen pH- Wert von 11,3 bei etwa 0-3ºC einzustellen. Dann wurden, unter Aufrechterhaltung des pH- Werts des Gemisches bei 11,0 bis 11,5 in einer Stickstoffatmosphäre, 29,2 g (0,162 Mol) D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl tropfenweise über etwa 1 Stunde bei 2-5ºC mit einer Rührleistung von etwa 1,5 kW/m³ beigemischt. Nach Abschluss der tropfenweise Zugabe wurde die Reifungsreaktion unter denselben Bedingungen für 2 Stunden durchgeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde durch die tropfenweise Zugabe einer wässrigen 35- gewichtsprozentigen HCl-Lösung in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 1ºC auf einen ph-Wert von 7 eingestellt. Zu dieser Lösung wurden 15,0 g Aktivkohle beigefügt und das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 20ºC für 1 Stunde gerührt. Die Aktivkohle wurde danach abfiltriert und das Filtrat wurde mit etwa 50 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Dann wurde das Gemisch, bei einer Innentemperatur von etwa 20ºC und unter starkem Rühren, mit einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung angesäuert, um die Kristallisation in einer Stickstoffatmosphäre zu bewirken. Die wässrige 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung wurde schnell bis zum ph-Wert 5 hinunter beigemischt und danach tropfenweise mit einer Abnahmerate von 0,2 ph-Wert Einheiten in 15-Minuten-Intervallen herunter bis auf dem ph- Wert 3, um so die Kristallisation allmählich zu bewirken. Dann wurde die Tropfgeschwindigkeit der 35-gewichtsprozentigen wässrigen HCl-Lösung allmählich erhöht, bis ein endgültiger ph- Wert von 1,5 erreicht wurde. Das System wurde allmählich hinunter bis auf etwa 10ºC abgekühlt und das milde Rühren wurde für etwa 2 Stunden fortgesetzt. Das Kristallisat wurde durch Filtration gewonnen, gut abtropfen gelassen, mit etwa 60 ml kaltem Wasser nachgespült und ausreichend abtropfen gelassen, um 43,0 g feuchte Kristalle (Wassergehalt 13,0%) von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (Ausbeute 89%; Gehalt an Verbindung (3) (n = 2) = 0,3 Gewichtsprozente; Verbindung (4) nicht nachgewiesen) zu liefern.

Beispiel 6: Herstellung von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin mit niedrigen Gehalten der Verbindung (3) und Verbindung (4)

Zu 255 g entionisiertem Wasser wurden 57,0 g (0,495 Mol) L-Prolin beigemischt und das Gemisch wurde auf etwa 5ºC abgekühlt. Unter Rühren wurde langsam tropfenweise eine 30- gewichtsprozentige wässrige Lösung von NaOH beigemischt, um das Gemisch auf einen pH- Wert von 7,6 bei etwa 0-3ºC einzustellen. Dann wurden, unter Aufrechterhaltung des pH-Werts des Gemisches bei 7,4 bis 7,9 in einer Stickstoffatmosphäre, 87,6 g (0,485 Mol) D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl tropfenweise über etwa 1 Stunde bei 2-5ºC mit einer Rührleistung von etwa 1,5 kW/m³ beigemischt. Nach Abschluss der tropfenweise Zugabe wurde die Reifung unter denselben Bedingungen für 2 Stunden durchgeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde durch die tropfenweise Zugabe einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 1ºC auf einen ph-Wert von 7 eingestellt. Dann wurde das Gemisch, bei einer Innentemperatur von etwa 60ºC und unter starkem Rühren, mit einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung angesäuert, um die Kristallisation in einer Stickstoffatmosphäre zu bewirken. Die wässrige 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung wurde schnell bis zum pH-Wert 5 hinunter und danach tropfenweise mit einer Abnahmerate von 0,2 pH-Wert-Einheiten in 15-Minuten-Intervallen herunter bis auf dem pH-Wert 3 beigemischt, um so die Kristallisation allmählich zu bewirken. Dann wurde die Tropfgeschwindigkeit der 35- gewichtsprozentigen wässrigen HCl-Lösung allmählich erhöht, bis ein endgültiger pH-Wert von 1,5 erreicht wurde. Das System wurde allmählich hinunter bis auf etwa 10ºC abgekühlt und das milde Rühren wurde für etwa 2 Stunden fortgesetzt. Das Kristallisat wurde durch Filtration gewonnen, gut abtropfen gelassen, mit etwa 180 ml kaltem Wasser nachgespült und ausreichend abtropfen gelassen, um 114,3 g feuchte Kristalle (Wassergehalt 12,0%) von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (Ausbeute 80%; Gehalt an Verbindung (3) (n = 2) < 0,1 Gewichtsprozente, Verbindung (4) nicht nachgewiesen) zu liefern.
Unter den N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin Produkten, die durch die vorstehenden Beispiele 1-6 dargestellt wurden, gab es keinen Unterschied in der Menge der Verunreinigung außer Verbindung (3) und Verbindung (4).
Außerdem waren in jedem der Beispiele 1-6 die Anteile der Verbindung (3) vernachlässigbar, wobei n = 3 und n = 4 betrug, verglichen mit Verbindung (3), wobei n = 2 betrug.

Beispiel 7: Herstellung von Captopril

Die feuchten Kristalle, enthaltend 37,4 g N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (0,144 Mol; Gehalt an Verbindung (3) 3,7 Gewichtsprozente (n = 2), Gehalt an Verbindung (4) 0,1 Gewichtsprozente), die wie in Beispiel 1 erhalten wurden, wurden zu 60 g entionisiertem Wasser beigemischt und das Gemisch wurde auf einen pH-Wert nicht über 0 durch die Zugabe von 22,6 g einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung bei einer Innentemperatur von etwa 70ºC in der Luft eingestellt und für 6 Stunden gerührt (der pH-Wert nach 6 Stunden Rühren betrug dennoch nicht über 0). Nach dem Abkühlen auf eine Innentemperatur von etwa 40 ºC wurde Natriumchlorid bis zur stofflichen Sättigung zugegeben und das Gemisch wurde für etwa 1 Stunde gerührt. Dann wurde, an der Luft und bei einer Innentemperatur von etwa 40ºC, eine 48-gewichtsprozentige Lösung von NaOH langsam tropfenweise so eingetragen, um das Gemisch auf einen pH-Wert von 1,5 einzustellen. Nach dem Abkühlen auf eine Innentemperatur von etwa 30ºC wurden Impfkristalle zur Kristallisation beigefügt. Nach 30 Minuten kräftigen Rührens unter denselben Bedingungen wurde das Gemisch auf 4ºC abgekühlt, während durch die tropfenweise Zugabe einer 35-gewichtsprozentigen wässrigen HCl-Lösung der ph-Wert bei 1,5 gehalten wurde. Die Innentemperatur wurde weiter auf etwa 1ºC erniedrigt und das Gemisch wurde für 30 Minuten unter starkem Rühren gehalten. Danach wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, ausreichend abtropfen gelassen, zweimal mit etwa 15 ml kaltem Wasser durchgespült und ausreichend abtropfen gelassen. Die so erhaltenen feuchten Kristalle wurden im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 40ºC getrocknet (Grad des Vakuums: 1-5 mm Hg), um 27,5 g (0,127 Mol) Captopril zu liefern. Die Ausbeute, basierend auf N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin, betrug 88 Molprozent.
Die qualitativen Kennzeichen des auf dieser Weise erhaltenen Captoprils waren die folgenden:
Weiße Kristalle, im Wesentlichen geruchlos.
[α] = -128º (c = 1,0, EtOH, 100 mm),
HPLC-Reinheit: 99,5 Gewichtsprozente,
Analyse durch Titration: 99,4%,
Disulfid-Gehalt: 0,2 Gewichtsprozente,
β-Mercapto-α-methylpropionsäure Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
N-(β-Methyl-β-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)- L-Prolin Gehalt: 0,2 Gewichtsprozente,
N-Acetyl-L-prolin Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente.

Vergleichsbeispiel 1: Herstellung von Captopril

Die feuchten Kristalle, enthaltend 37,4 g von N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (0,144 Mol; Gehalt an Verbindung (3) (n = 2) = 3,7 Gewichtsprozente, Gehalt Verbindung (4) 0,1 Gewichtsprozente) wie sie in Beispiel 1 erhalten wurden, wurden zu 51 g entionisiertem Wasser beigemischt. Dann wurde, an der Luft und bei einer Innentemperatur von etwa 20ºC, über etwa 4 Stunden 55,2 g einer 30- gewichtsprozentigen Lösung von NaOH tropfenweise beigemischt. Das Gemisch wurde unter denselben Bedingungen für 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung durch beimischen einer 35-gewichtsprozentigen wässrigen HCl-Lösung, bei einer Innentemperatur von 20-25ºC in der Luft, auf einen ph-Wert von 6 eingestellt. Bei einer Innentemperatur von 30ºC wurde Natriumchlorid bis zur stofflichen Sättigung beigemischt und das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt. Nach dem Erwärmen des Systems auf eine Innentemperatur von etwa 40ºC wurde eine wässrige 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung langsam tropfenweise so eingetragen, um das Gemisch auf dem pH-Wert 3,5 einzustellen. Das Gemisch wurde für etwa 1 Stunde starker Bewegung unterworfen, um die Kristallisation zu bewirken. Dann wurde, an der Luft und bei einer Innentemperatur von etwa 40ºC, eine wässrige 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung tropfenweise über nicht weniger als 1 Stunde eingetragen, um das Gemisch hinunter auf den ph- Wert 3 einzustellen, gefolgt von etwa einer Stunde starkem Rührens. Dann wurde unter den gleichen Bedingungen die wässrige 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung weiter tropfenweise über etwa 1 Stunde eingetragen, um den pH-Wert auf 1,5 zu bringen. Das Gemisch wurde für etwa 30 Minuten weiter starkem Rühren ausgesetzt, und dann auf eine Innentemperatur von etwa 1ºC heruntergekühlt. Das Gemisch wurde unter denselben Bedingungen für 30 Minuten gehalten. Danach wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, gut ablaufen gelassen und zweimal mit etwa 15 ml kalten Wasser nachgespült, und ausreichend ablaufen gelassen. Die so gewonnenen feuchten Kristalle wurden bei einer Temperatur nicht über 40ºC im Vakuum getrocknet (Grad des Vakuums: 1-5 mm Hg), um 27,6 g (0,127 Mol) Captopril zu liefern. Die Ausbeute, basierend auf N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin, betrug 88 Molprozent.
Die qualitativen Kennzeichen des auf dieser Weise erhaltenen Captoprils waren die folgenden:
Weiße Kristalle, im Wesentlichen geruchlos.
[α] = -128º (c = 1,0, EtOH, 100 mm),
HPLC-Reinheit: 95,5 Gewichtsprozente,
Analyse durch Titration: 95,4%,
Disulfid-Gehalt: 2,5 Gewichtsprozente,
α-Mercapto-β-methylpropionsäure Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
N-(α-Methyl-β-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)- L-Prolin Gehalt: 1,6 Gewichtsprozente,
N-Acetyl-L-prolin Gehalt: < 0,1 Gewichtprozente.

Beispiel 8: Herstellung von Captopril

Die feuchten Kristalle, enthaltend 37,4 g N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (0,144 Mol; Gehalt an Verbindung (3) 3,7 Gewichtsprozente (n = 2), Gehalt an Verbindung (4) 0,1 Gewichtsprozente), die wie in Beispiel 1 erhalten wurden, wurden zu 60 g entionisiertem Wasser beigemischt und das Gemisch wurde auf einen pH-Wert nicht über 0 durch die Zugabe von 22,6 g einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung bei einer Innentemperatur von etwa 70ºC in der Luft eingestellt und für 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt (der pH-Wert nach 6 Stunden Rühren betrug dennoch nicht über 0). Nach dem Abkühlen auf eine Innentemperatur von etwa 40ºC wurde Natriumchlorid bis zur stofflichen Sättigung zugegeben und das Gemisch wurde für etwa 1 Stunde gerührt. Dann wurde, in einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Innentemperatur von etwa 40ºC, eine 48-gewichtsprozentige Lösung von NaOH langsam tropfenweise so eingetragen, um das Gemisch auf einen pH-Wert von 1,5 einzustellen. Nach dem Abkühlen auf eine Innentemperatur von etwa 30ºC wurden Impfkristalle zur Kristallisation beigefügt. Nach 30 Minuten kräftigen Rührens unter denselben Bedingungen wurde das Gemisch auf 4ºC abgekühlt, während durch die tropfenweise Zugabe einer 35- gewichtsprozentigen wässrigen HCl-Lösung dessen pH-Wert bei 1,5 gehalten wurde. Die Innentemperatur wurde weiter auf etwa 1ºC erniedrigt und das Gemisch wurde für 30 Minuten unter starkem Rühren gehalten. Danach wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, gut abtropfen gelassen, zweimal mit etwa 15 ml kaltem Wasser durchgespült und ausreichend abtropfen gelassen. Die so erhaltenen feuchten Kristalle wurden im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 40ºC getrocknet (Grad des Vakuums: 1-5 mm Hg), um 27,5 g (0,127 Mol) Captopril zu liefern. Die Ausbeute, basierend auf N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin, betrug 88 Molprozent.
Die qualitativen Kennzeichen des auf dieser Weise erhaltenen Captoprils waren die folgenden:
Weiße Kristalle, im Wesentlichen geruchlos.
[α] = -128º (c = 1,0, EtOH, 100 mm),
HPLC-Reinheit: 99,7 Gewichtsprozente,
Analyse durch Titration: 99,7%,
Disulfid-Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
α-Mercapto-β-methylpropionsäure Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
N-(α-Methyl-β-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)- L-Prolin Gehalt: 0,2 Gewichtsprozente,
N-Acetyl-L-prolin Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente.

Beispiel 9: Herstellung von Captopril

Die feuchten Kristalle, enthaltend 37,4 g N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (0,144 Mol; Gehalt an Verbindung (3) 3,7 Gewichtsprozente (n = 2), Gehalt an Verbindung (4) 0,1 Gewichtsprozente), die wie in Beispiel 4 erhalten wurden, wurden zu 60 g entionisiertem Wasser beigemischt und das Gemisch wurde auf einen pH-Wert nicht über 0 durch die Zugabe von 22,6 g einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung bei einer Innentemperatur von etwa 70ºC in der Luft eingestellt und für 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt (der pH-Wert nach 6 Stunden Rühren betrug dennoch nicht über 0). Nach dem Abkühlen auf eine Innentemperatur von etwa 40ºC wurde Natriumchlorid bis zur stofflichen Sättigung zugegeben und das Gemisch wurde für etwa 1 Stunde gerührt. Dann wurde, in einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Innentemperatur von etwa 40ºC, eine 48-gewichtsprozentige Lösung von NaOH langsam tropfenweise so eingetragen, um das Gemisch auf einen ph-Wert von 1,5 einzustellen. Nach dem Abkühlen auf eine Innentemperatur von etwa 30ºC wurden Impfkristalle zur Kristallisation beigefügt. Nach 30 Minuten kräftigen Rührens unter denselben Bedingungen wurde das Gemisch auf 4ºC abgekühlt, während durch die tropfenweise Zugabe einer 35- gewichtsprozentigen wässrigen HCl-Lösung dessen pH-Wert bei 1,5 gehalten wurde. Die Innentemperatur wurde weiter auf etwa 1ºC erniedrigt und das Gemisch wurde für 30 Minuten unter starkem Rühren gehalten. Danach wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, gut abtropfen gelassen, zweimal mit etwa 15 ml kaltem Wasser durchgespült und ausreichend abtropfen gelassen. Die so erhaltenen feuchten Kristalle wurden im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 40ºC getrocknet (Grad des Vakuums: 1-5 mm Hg), um 27,5 g (0,127 Mol) Captopril zu liefern. Die Ausbeute, basierend auf N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin, betrug 88 Molprozent.
Die qualitativen Kennzeichen des auf dieser Weise erhaltenen Captoprils waren die folgenden:
Weiße Kristalle, im Wesentlichen geruchlos.
[α] = -128º (c = 1,0, EtOH, 100 mm),
HPLC-Reinheit: 99,8 Gewichtsprozente,
Analyse durch Titration: 99,8%,
Disulfid-Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
α-Mercapto-β-methylpropionsäure Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
N-(α-Methyl-β-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)- L-Prolin Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
N-Acetyl-L-prolin Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente.

Beispiel 10: Herstellung von Captopril

Die feuchten Kristalle, enthaltend 37,4 g N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (0,144 Mol; Gehalt an Verbindung (3) 3,7 Gewichtsprozente (n = 2), Gehalt an Verbindung (4) 0,1 Gewichtsprozente), die wie in Beispiel 4 erhalten wurden, wurden zu 60 g entionisiertem Wasser beigemischt. In einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Innentemperatur von etwa 80ºC in der Luft wurde das Gemisch auf einen pH-Wert nicht über 0 durch die Zugabe von 7,5 g einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung eingestellt und für 10 Stunden gerührt (der pH-Wert nach 10 Stunden Umrühren stieg trotzdem nicht über 0). Das Gemisch wurde dann auf eine Innentemperatur von etwa 20ºC abgekühlt, und in einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Innentemperatur von 20-25ºC wurde eine 48- gewichtsprozentige wässrige NaOH-Lösung tropfenweise eingetragen, um das Gemisch auf den pH-Wert 13,5 einzustellen. Das Gemisch wurde unter denselben Bedingungen für 1 Stunde weiter gerührt. Dann wurde, in einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Innentemperatur von etwa 20-25ºC, eine 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung tropfenweise so eingetragen, um das Gemisch auf einen ph-Wert von 6 einzustellen. Dann wurde, bei einer Innentemperatur von 30 ºC, Natriumchlorid bis zur stofflichen Sättigung beigemischt und das Gemisch wurde für etwa 1 Stunde gerührt. Nachdem das System auf eine Innentemperatur von etwa 40ºC erwärmt wurde, wurde eine 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung langsam tropfenweise eingetragen, um das Gemisch auf den pH-Wert 3,5 einzustellen. Das Gemisch wurde weiter starkem Rühren für etwa 1 Stunde ausgesetzt, um Kristallisation zu bewirken. Dann wurde, bei einer Innentemperatur von 40ºC, eine 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung weiter tropfenweise über nicht weniger als 1 Stunde eingetragen, um den ph-Wert auf 3,0 zu bringen und das Gemisch wurde weiter kräftig für etwa 1 Stunde gerührt. Dann wurde, bei einer Innentemperatur von 40ºC, eine 35- volumenprozentige HCl-Lösung weiter tropfenweise über etwa 1 Stunde eingetragen, um das Gemisch auf den pH-Wert 1,5 einzustellen. Das Gemisch wurde für etwa 30 Minuten weiter kräftig gerührt und nach der Zeit wurde es auf eine Innentemperatur von etwa 1ºC abgekühlt. Das Gemisch wurde unter denselben Bedingungen für 4 Stunden gehalten. Danach wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, gut abtropfen gelassen, zweimal mit etwa 15 ml kaltem Wasser durchgespült und ausreichend abtropfen gelassen. Die so erhaltenen feuchten Kristalle wurden im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 40ºC getrocknet (Grad des Vakuums: 1-5 mm Hg), um 27,2 g (0,125 Mol) Captopril zu liefern. Die Ausbeute, basierend auf N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin, betrug 87 Molprozent.
Die qualitativen Kennzeichen des auf dieser Weise erhaltenen Captoprils waren die folgenden:
Weiße Kristalle, im Wesentlichen geruchlos.
[α] = -128º (c = 1,0, EtOH, 100 mm),
HPLC-Reinheit: 99,9 Gewichtsprozente,
Analyse durch Titration: 99,9%,
Disulfld-Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
α-Mercapto-β-methylpropionsäure Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
N-(α-Methyl-β-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)- L-Prolin Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
N-Acetyl-L-prolin Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente.

Beispiel 11: Herstellung von Captopril

Die feuchten Kristalle, enthaltend 37,4 g N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (0,144 Mol; Gehalt an Verbindung (3): < 0,1 Gewichtsprozente (n = 2)), die wie in Beispiel 6 erhalten wurden, wurden zu 60 g entionisiertem Wasser beigemischt. In einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Innentemperatur von etwa 90ºC wurde das Gemisch auf einen pH-Wert nicht über 0 durch die Zugabe von 4,5 g einer wässrigen 35-gewichtsprozentigen HCl-Lösung eingestellt und für 10 Stunden gerührt (der pH-Wert nach 10 Stunden Umrühren betrug 0,3). Das Gemisch wurde dann auf eine Innentemperatur von etwa 20ºC abgekühlt, und in einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Innentemperatur von 20-25ºC wurde eine 48- gewichtsprozentige wässrige NaOH-Lösung tropfenweise eingetragen, um das Gemisch auf den pH-Wert 5 einzustellen. Dann wurde, bei einer Innentemperatur von 30ºC, Natriumchlorid bis zur stofflichen Sättigung beigemischt und das Gemisch wurde für etwa 1 Stunde gerührt. Eine 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung wurde langsam tropfenweise eingetragen, um das Gemisch auf den pH-Wert 3,5 einzustellen. Das Gemisch wurde weiter starkem Rühren für etwa 1 Stunde ausgesetzt, um Kristallisation zu bewirken. Dann wurde, bei einer Innentemperatur von 30ºC, eine 35-gewichtsprozentige HCl-Lösung weiter tropfenweise über nicht weniger als 1 Stunde eingetragen, um den pH-Wert auf 3,0 zu bringen und das Gemisch wurde weiter kräftig für etwa 1 Stunde gerührt. Dann wurde, bei einer Innentemperatur von 30ºC, eine 35-volumenprozentige HCl-Lösung weiter tropfenweise über etwa 1 Stunde eingetragen, um das Gemisch auf den pH- Wert 1,5 einzustellen. Das Gemisch wurde für etwa 30 Minuten weiter kräftig gerührt und nach der Zeit wurde es auf eine Innentemperatur von etwa 1ºC abgekühlt. Das Gemisch wurde unter denselben Bedingungen für 4 Stunden gehalten. Danach wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, gut abtropfen gelassen, zweimal mit etwa 15 ml kaltem Wasser durchgespült und ausreichend abtropfen gelassen. Die so erhaltenen feuchten Kristalle wurden im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 40ºC getrocknet (Grad des Vakuums: 1-5 mm Hg), um 27,4 g (0,126 Mol) Captopril zu liefern. Die Ausbeute, basierend auf N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin, betrug 88 Molprozent.
Die qualitativen Kennzeichen des auf dieser Weise erhaltenen Captoprils waren die folgenden:
Weiße Kristalle, im Wesentlichen geruchlos.
[α] = -128º (c = 1,0, EtOH, 100 mm).
HPLC-Reinheit: 99,8 Gewichtsprozente.
Analyse durch Titration: 99,8%,
Disulfid-Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
α-Mercapto-β-methylpropionsäure Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
N-(α-Methyl-β-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)- L-Prolin Gehalt: nicht nachgewiesen,
N-Acetyl-L-prolin Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente.

Beispiel 12: Herstellung von Captopril

Die feuchten Kristalle, enthaltend 37,4 g N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin (0,144 Mol; Gehalt an Verbindung (3): < 0,1 Gewichtsprozente (n = 2)), die wie in Beispiel 6 erhalten wurden, wurden zu 60 g entionisiertem Wasser beigemischt. In einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Innentemperatur von etwa 70ºC wurde das Gemisch auf einen pH-Wert nicht über 0 durch die Zugabe von 22,6 g einer wässrigen 35- gewichtsprozentigen HCl-Lösung eingestellt und für 6 Stunden gerührt (der pH-Wert nach 6 Stunden Umrühren stieg trotzdem nicht über 0). Das Gemisch wurde dann auf eine Innentemperatur von etwa 20ºC abgekühlt, und in einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Innentemperatur von 20-25ºC wurde eine 48-gewichtsprozentige wässrige NaOH-Lösung tropfenweise eingetragen, um das Gemisch auf den pH-Wert 2 einzustellen. Dann wurde, bei einer Innentemperatur von 30ºC, Natriumchlorid bis zur stofflichen Sättigung beigemischt und das Gemisch wurde für etwa 1 Stunde gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 300 ml tertiäres Butylacetat beigemischt und nach 30 Minuten kräftigen Rührens bei einer Innentemperatur von 20ºC wurde das Rühren gestoppt, um die Mischung für 30 Minuten stehen zu lassen. Die organische Schicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Phase wurden 300 ml tertiäres Butylacetat beigemischt und das Gemisch wurde bei einer Innentemperatur von etwa 20ºC für 30 Minuten kräftig gerührt. Das Rühren wurde dann gestoppt, um die Mischung für 30 Minuten stehen zu lassen. Die organische Schicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 30 ml entionisiertem Wasser gemischt und für 30 Minuten starkem Rühren ausgesetzt. Das Rühren wurde gestoppt, um die Mischung für 30 Minuten stehen zu lassen. Die organische Schicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Natriumsulfat abfiltriert wurde, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck auf 100 g konzentriert, wobei Kristallisation eintrat. Der resultierende Brei wurde unter Rühren auf eine Innentemperatur von etwa 1ºC abgekühlt und für 4 Stunden unter denselben Bedingungen stehengelassen. Danach wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, gut abtropfen gelassen, zweimal mit 15 ml kaltem tertiären Butylalkohol durchgespült und ausreichend abtropfen gelassen. Die so erhaltenen feuchten Kristalle wurden im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 40ºC getrocknet (Grad des Vakuums: 1-5 mm Hg), um 26,9 g (0,123 Mol) Captopril zu liefern. Die Ausbeute, basierend auf N-(D-α-Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin, betrug 86 Molprozent.
Die qualitativen Kennzeichen des auf dieser Weise erhaltenen Captoprils waren die folgenden:
Weiße Kristalle, im Wesentlichen geruchlos.
[α] = -128º (c = 1,0, EtOH, 100 mm),
HPLC-Reinheit: 99,8 Gewichtsprozente,
Analyse durch Titration: 99,8%,
Disulfid-Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
α-Mercapto-β-methylpropionsäure Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente,
N-(α-Methyl-β-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl)ethylthiopropionyl)- L-Prolin Gehalt: nicht nachgewiesen,
N-Acetyl-L-prolin Gehalt: < 0,1 Gewichtsprozente.

Industrielle Anwendbarkeit

Gemäß der vorliegenden, vorstehend beschriebenen Erfindung kann hochwertiges Captopril in guten Ausbeuten und zu niedrigen Kosten durch Inhibierung der Bildung von verunreinigenden Nebenprodukten, die durch Reinigung kaum entfernt werden können, hergestellt werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Captopril der folgenden Formel (1)

umfassend die Hydrolyse einer Substratverbindung der folgenden allgemeinen Formel (2)

wobei R für eine Alkyl- oder Alkoxygruppe steht, in wässrigem Medium, um die RCO- Gruppe zu entfernen, und Isolierung, wobei die Hydrolyse in wässrigem Medium in Gegenwart einer starken Säure bei einem pH-Wert nicht über 1 und einer Reaktionstemperatur nicht unter 40ºC durchgeführt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur 50 bis 100ºC beträgt.

3. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die starke Säure Salzsäure ist.

4. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 3, wobei die Salzsäure in einem Verhältnis von nicht weniger als 0,1 Moläquivalenten bezüglich der Substratverbindung der allgemeinen Formel (2) verwendet wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei die Isolierung eine Kristallisation aus wässrigem Medium bei einem pH-Wert nicht über 3 und einer Temperatur nicht höher als 50ºC umfasst.

6. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei die Isolierung eine Extraktion mit einem Essigsäureester bei einem pH-Wert nicht über 3 in wässrigem Medium mit oder ohne nachfolgender Kristallisation umfasst.

7. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 5, wobei die Isolierung bei einer Temperatur nicht über 5ºC durchgeführt wird.

8. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei der Isolierung die Einstellung des wässrigen Mediums nach der Hydrolyse auf einen pH- Wert nicht unter 12, das Bereithalten des wässrigen Mediums bei etwa 0 bis 50ºC für nicht weniger als 1 Minute und dessen Rückeinstellung auf einen pH-Wert nicht über 3 vorausgeht.

9. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei die Isolierung die Veränderung der Konzentration an anorganischen Salzen in dem wässrigen Medium bis zur Sättigung, um dadurch die Löslichkeit von Captopril zu verringern, umfasst.

10. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, welches unter inerter Atmosphäre durchgeführt wird.

11. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, wobei die Substratverbindung der allgemeinen Formel (2), als Verunreinigung, mindestens eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (3)

wobei R für eine Alkyl- oder Alkoxygruppe steht und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, und eine Verbindung der folgenden Formel (4)

enthält.

12. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11, wobei die Substratverbindung der allgemeinen Formel (2) eine Verbindung ist, die erhalten wird, indem man ein Säurehalogenid der folgenden allgemeinen Formel (5)

wobei R für eine Alkyl- oder Alkoxygruppe steht und X für ein Halogen steht, und L-Prolin der folgenden Formel (6)

der Schotten-Baumann Reaktion unter basischen Bedingungen unterzieht.

13. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 12, wobei die Substratverbindung der allgemeinen Formel (2) eine Verbindung ist, die gemäß den folgenden Reaktionsvorschriften (A) oder (B) und/oder den folgenden Reinigungsvorschriften (C) oder (D) erhalten wird, welche entweder einzeln oder in Kombination durchgeführt werden:

(A) die Schotten-Baumann Reaktion des Säurehalogenids der allgemeinen Formel (5) mit L-Prolin der Formel (6) wird in Gegenwart eines entsäuernden Kondensationsmittels in einem basischen, wässrigen Medium bei einem pH-Wert von 7 bis 10 und einer Reaktionstemperatur nicht über 10ºC durchgeführt, um dadurch die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (3) und/oder der Verbindung der Formel (4) als Nebenprodukt zu unterdrücken;

(B) die Schotten-Baumann Reaktion des Säurehalogenids der allgemeinen Formel (5) mit L-Prolin der Formel (6) wird in Gegenwart eines entsäuernden Kondensationsmittels in einem basischen, wässrigen Medium unter Verwendung von Kaliumhydrogencarbonat als entsäuerndes Kondensationsmittel durchgeführt, um dadurch die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (3) und/oder der Verbindung der Formel (4) als Nebenprodukt zu unterdrücken;

(C) die Substratverbindung der allgemeinen Formel (2) wird aus dem wässrigen Medium, welches die Substratverbindung enthält, bei 35 bis 100ºC unter sauren Bedingungen zur Kristallisation gebracht, um dadurch die vorhandene Verbindung der allgemeinen Formel (3) und/oder Verbindung der Formel (4) zu entfernen;

(D) das wässrige Medium, welches die Substratverbindung der allgemeinen Formel (2) enthält, wird mit Aktivkohle bei einem pH-Wert nicht über 12 behandelt, um dadurch die vorhandene Verbindung der allgemeinen Formel (3) und/oder Verbindung der Formel (4) zu entfernen.

14. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 oder 13, wobei das wässrige Medium Wasser ist, welches im Wesentlichen kein organisches Lösungsmittel enthält.

15. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei R in der allgemeinen Formel (2) für eine Alkylgruppe steht.

16. Verfahren zur Herstellung von Captopril gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15, wobei R in der allgemeinen Formel (2) für eine Methylgruppe steht.