JPH10114740A - 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 - Google Patents
高品質カプトプリルの簡便な製造方法Info
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- JPH10114740A JPH10114740A JP8289340A JP28934096A JPH10114740A JP H10114740 A JPH10114740 A JP H10114740A JP 8289340 A JP8289340 A JP 8289340A JP 28934096 A JP28934096 A JP 28934096A JP H10114740 A JPH10114740 A JP H10114740A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 精製除去の難しい不純物の副生を抑制し、高
品質の下記式（１）で表されるカプトプリルを、高収率
かつ安価に製造することができる非常に簡便なカプトプ
リルの製造方法を提供する。 【解決手段】 下記一般式（２）（式中、Ｒは、アルキ
ル基又はアルコキシル基を表す。）で表される基質化合
物を、水性媒体中の加水分解反応に供してＲＣＯ基を脱
離し、その後単離することよりなる下記式（１）で表さ
れるカプトプリルの製造方法において、上記水性媒体中
の加水分解反応は、強酸存在下、ｐＨ１以下、４０℃以
上の条件で行うものであるカプトプリルの製造方法。 【化１】
品質の下記式（１）で表されるカプトプリルを、高収率
かつ安価に製造することができる非常に簡便なカプトプ
リルの製造方法を提供する。 【解決手段】 下記一般式（２）（式中、Ｒは、アルキ
ル基又はアルコキシル基を表す。）で表される基質化合
物を、水性媒体中の加水分解反応に供してＲＣＯ基を脱
離し、その後単離することよりなる下記式（１）で表さ
れるカプトプリルの製造方法において、上記水性媒体中
の加水分解反応は、強酸存在下、ｐＨ１以下、４０℃以
上の条件で行うものであるカプトプリルの製造方法。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記一般式
（２）；
（２）；
【０００２】
【化７】
【０００３】（式中、Ｒは、アルキル基又はアルコキシ
ル基を表す。）で表される基質化合物から、下記式
（１）；
ル基を表す。）で表される基質化合物から、下記式
（１）；
【０００４】
【化８】
【０００５】で表されるカプトプリルを製造する方法に
関する。上記式（１）で表されるカプトプリルは、強力
なアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有する血圧降下
剤である（バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、１６巻、５４８７頁、１９７７年等）。
関する。上記式（１）で表されるカプトプリルは、強力
なアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有する血圧降下
剤である（バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、１６巻、５４８７頁、１９７７年等）。
【０００６】
【従来の技術】上記一般式（２）で表される基質化合物
（以下「基質化合物（２）」という）から上記式（１）
で表されるカプトプリルを合成する方法としては、従来
から、アルカリ金属水酸化物等を用いたアルカリ性条件
下での実施例が報告されている（米国特許第４１０５７
７６号明細書、特開平３−１６９８５６号公報、特開平
５−２２１９６６号公報等）。このアルカリ性条件下で
の反応は、下記式で示されるように、化学量論的反応で
あり、例えば、基質化合物（２）に対して３当量以上の
アルカリ金属水酸化物を消費しうる（特開平３−１６９
８５６号公報）。
（以下「基質化合物（２）」という）から上記式（１）
で表されるカプトプリルを合成する方法としては、従来
から、アルカリ金属水酸化物等を用いたアルカリ性条件
下での実施例が報告されている（米国特許第４１０５７
７６号明細書、特開平３−１６９８５６号公報、特開平
５−２２１９６６号公報等）。このアルカリ性条件下で
の反応は、下記式で示されるように、化学量論的反応で
あり、例えば、基質化合物（２）に対して３当量以上の
アルカリ金属水酸化物を消費しうる（特開平３−１６９
８５６号公報）。
【０００７】
【化９】
【０００８】（式中、Ｒは、前記と同じ。Ｍは、Ｎａ等
のアルカリ金属イオンを表す。） 上記反応においては、下記式（７）；
のアルカリ金属イオンを表す。） 上記反応においては、下記式（７）；
【０００９】
【化１０】
【００１０】で表されるジスルフィドが副生し、不純物
としてカプトプリル中に混入する等の問題がある。上記
式（７）で表されるジスルフィドが副生した場合は、そ
の除去に多大の労力を要する（ケミカルファーマシュー
ティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．）、３０（９）、３１３９〜３１４６頁、１９８２
年；中国特許第１０３４９２０Ａ号明細書等）。
としてカプトプリル中に混入する等の問題がある。上記
式（７）で表されるジスルフィドが副生した場合は、そ
の除去に多大の労力を要する（ケミカルファーマシュー
ティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．）、３０（９）、３１３９〜３１４６頁、１９８２
年；中国特許第１０３４９２０Ａ号明細書等）。
【００１１】上記式（７）で表されるジスルフィドや他
の不純物の副生は、酸素分子による酸化反応が主原因で
あることが知られている（「有機硫黄化学」反応機構
編、大饗茂著、化学同人）。従来、上記式（７）で表さ
れるジスルフィドの副生を抑制するために、基質化合物
（２）からのカプトプリルの製造は、窒素ガス、ヘリウ
ムガス、アルゴンガス、水素ガス等の不活性雰囲気下で
実施されている（特開平５−２２１９６６号公報等）。
の不純物の副生は、酸素分子による酸化反応が主原因で
あることが知られている（「有機硫黄化学」反応機構
編、大饗茂著、化学同人）。従来、上記式（７）で表さ
れるジスルフィドの副生を抑制するために、基質化合物
（２）からのカプトプリルの製造は、窒素ガス、ヘリウ
ムガス、アルゴンガス、水素ガス等の不活性雰囲気下で
実施されている（特開平５−２２１９６６号公報等）。
【００１２】しかし、上記の不活性雰囲気下での反応の
実施は、酸素の混入を防止するだけの消極的な酸化反応
防止法であり、酸素が混入してしまった場合に上記式
（７）で表されるジスルフィドの副生を抑制することが
難しい。酸素を完全に除去することは難しく、残存する
酸素が大きな悪影響を及ぼす。例えば、カプトプリルと
酸素分子とからの上記式（７）で表されるジスルフィド
の副生反応においては、下記式で示されるように、１モ
ルの酸素分子が４モルもの上記カプトプリルを消費しう
る（特開平３−１６９８５６号公報）。
実施は、酸素の混入を防止するだけの消極的な酸化反応
防止法であり、酸素が混入してしまった場合に上記式
（７）で表されるジスルフィドの副生を抑制することが
難しい。酸素を完全に除去することは難しく、残存する
酸素が大きな悪影響を及ぼす。例えば、カプトプリルと
酸素分子とからの上記式（７）で表されるジスルフィド
の副生反応においては、下記式で示されるように、１モ
ルの酸素分子が４モルもの上記カプトプリルを消費しう
る（特開平３−１６９８５６号公報）。
【００１３】
【式１】
【００１４】（式中、Ｒ1 は、下記式；
【００１５】
【化１１】
【００１６】で表されるカプトプリル残基を表す。） 更に、上記反応において得られる上記カプトプリル中に
は、下記式（８）；
は、下記式（８）；
【００１７】
【化１２】
【００１８】で表されるＮ−（α−メチル−β−（β−
メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリンが不純物として混入する等の
問題がある。上記式（８）で表されるＮ−（α−メチル
−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エ
チルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンは精製除去しに
くく、その除去には多大の労力を要する（特開平５−２
２１９６６号公報）。
メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリンが不純物として混入する等の
問題がある。上記式（８）で表されるＮ−（α−メチル
−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エ
チルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンは精製除去しに
くく、その除去には多大の労力を要する（特開平５−２
２１９６６号公報）。
【００１９】本発明者等の検討により（特願平７−２８
６８８６号）、この上記式（８）で表されるＮ−（α−
メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンは、上
記カプトプリル合成反応において、上記基質化合物
（２）と共に存在する下記一般式（３）；
６８８６号）、この上記式（８）で表されるＮ−（α−
メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニ
ル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンは、上
記カプトプリル合成反応において、上記基質化合物
（２）と共に存在する下記一般式（３）；
【００２０】
【化１３】
【００２１】（式中、Ｒは、前記と同じ。ｎは、２〜４
の整数を表す。）で表される化合物及び／又は下記式
（４）；
の整数を表す。）で表される化合物及び／又は下記式
（４）；
【００２２】
【化１４】
【００２３】で表される化合物から変換されることがわ
かった。従って、上記一般式（３）で表される化合物
（以下「化合物（３）」という）及び／又は上記式
（４）で表される化合物（以下「化合物（４）」とい
う）からの上記式（８）で表されるＮ−（α−メチル−
β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンへの変換反応を抑
制することが重要である。上記化合物（３）及び／又は
上記化合物（４）は、例えば、下記一般式（５）；
かった。従って、上記一般式（３）で表される化合物
（以下「化合物（３）」という）及び／又は上記式
（４）で表される化合物（以下「化合物（４）」とい
う）からの上記式（８）で表されるＮ−（α−メチル−
β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンへの変換反応を抑
制することが重要である。上記化合物（３）及び／又は
上記化合物（４）は、例えば、下記一般式（５）；
【００２４】
【化１５】
【００２５】（式中、Ｒは、前記と同じ。Ｘは、ハロゲ
ンを表す。）で表される酸ハライドと下記式（６）；
ンを表す。）で表される酸ハライドと下記式（６）；
【００２６】
【化１６】
【００２７】で表されるＬ−プロリンとを、塩基性条件
下、ショッテン−バウマン反応させることにより上記基
質化合物（２）を合成する際に、容易に副生し、塩基性
条件下でＲＣＯ基を脱離する段階で上記式（８）で表さ
れる化合物に変換することがわかった。
下、ショッテン−バウマン反応させることにより上記基
質化合物（２）を合成する際に、容易に副生し、塩基性
条件下でＲＣＯ基を脱離する段階で上記式（８）で表さ
れる化合物に変換することがわかった。
【００２８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、精製除去の難しい不純物の副生を抑制し、高品質の
カプトプリルを、高収率かつ安価に製造することができ
る非常に簡便なカプトプリルの製造方法を提供すること
を目的とするものである。
み、精製除去の難しい不純物の副生を抑制し、高品質の
カプトプリルを、高収率かつ安価に製造することができ
る非常に簡便なカプトプリルの製造方法を提供すること
を目的とするものである。
【００２９】
【課題を解決するための手段】本発明は、基質化合物
（２）を、水性媒体中の加水分解反応に供してＲＣＯ基
を脱離し、その後単離することよりなるカプトプリルの
製造方法において、上記水性媒体中の加水分解反応は、
強酸存在下、ｐＨ１以下、４０℃以上の条件で行うもの
であるカプトプリルの製造方法である。以下に本発明を
詳述する。
（２）を、水性媒体中の加水分解反応に供してＲＣＯ基
を脱離し、その後単離することよりなるカプトプリルの
製造方法において、上記水性媒体中の加水分解反応は、
強酸存在下、ｐＨ１以下、４０℃以上の条件で行うもの
であるカプトプリルの製造方法である。以下に本発明を
詳述する。
【００３０】本発明で用いられる上記基質化合物（２）
は、例えば、米国特許第４１０５７７６号明細書、特開
平４−３０５５６５号公報に記載される方法等により得
ることができる。
は、例えば、米国特許第４１０５７７６号明細書、特開
平４−３０５５６５号公報に記載される方法等により得
ることができる。
【００３１】上記基質化合物（２）を、上記一般式
（５）で表される酸ハライドと、上記式（６）で表され
るＬ−プロリンとを、塩基条件下、ショッテン−バウマ
ン反応させることにより得る場合は、上記式（８）で表
されるＮ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒド
ロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−
プロリンの前駆物質である上記化合物（３）及び上記化
合物（４）の混在量の少ないものが好ましい。
（５）で表される酸ハライドと、上記式（６）で表され
るＬ−プロリンとを、塩基条件下、ショッテン−バウマ
ン反応させることにより得る場合は、上記式（８）で表
されるＮ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒド
ロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−
プロリンの前駆物質である上記化合物（３）及び上記化
合物（４）の混在量の少ないものが好ましい。
【００３２】上記化合物（３）及び／又は上記化合物
（４）の混在量の少ない上記基質化合物（２）は、特願
平７−２８６８８６号公報に記載されており、以下の反
応方法（Ａ）若しくは反応方法（Ｂ）及び／又は精製方
法（Ｃ）若しくは精製方法（Ｄ）を単独で又は組み合わ
せて実施することにより好ましく得ることができる。す
なわち、
（４）の混在量の少ない上記基質化合物（２）は、特願
平７−２８６８８６号公報に記載されており、以下の反
応方法（Ａ）若しくは反応方法（Ｂ）及び／又は精製方
法（Ｃ）若しくは精製方法（Ｄ）を単独で又は組み合わ
せて実施することにより好ましく得ることができる。す
なわち、
【００３３】（Ａ）上記一般式（５）で表される酸ハラ
イドと上記式（６）で表されるＬ−プロリンとの、塩基
性水性媒体中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−
バウマン反応を、ｐＨ７〜１０、反応温度１０℃以下で
行うことにより、上記化合物（３）及び／又は上記化合
物（４）の副生を抑制する。
イドと上記式（６）で表されるＬ−プロリンとの、塩基
性水性媒体中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−
バウマン反応を、ｐＨ７〜１０、反応温度１０℃以下で
行うことにより、上記化合物（３）及び／又は上記化合
物（４）の副生を抑制する。
【００３４】（Ｂ）上記一般式（５）で表される酸ハラ
イドと上記式（６）で表されるＬ−プロリンとの、塩基
性水性媒体中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−
バウマン反応を、脱酸縮合剤として炭酸水素カリウムを
用いて、好ましくは、反応温度１０℃以下で、行うこと
により、上記化合物（３）及び／又は上記化合物（４）
の副生を抑制する。
イドと上記式（６）で表されるＬ−プロリンとの、塩基
性水性媒体中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−
バウマン反応を、脱酸縮合剤として炭酸水素カリウムを
用いて、好ましくは、反応温度１０℃以下で、行うこと
により、上記化合物（３）及び／又は上記化合物（４）
の副生を抑制する。
【００３５】上記反応方法（Ａ）は、弱アルカリ性及び
低温での反応が、上記化合物（３）及び／又は上記化合
物（４）の副生を抑制する効果が高いので、有効であ
る。上記反応方法（Ｂ）は、脱酸縮合剤として炭酸水素
カリウムを用いることにより、反応ｐＨを特にコントロ
ールせずとも、好ましい弱アルカリ性に容易に維持で
き、上記化合物（３）及び／又は上記化合物（４）の副
生を効果的に抑制することができるので、有効である。
低温での反応が、上記化合物（３）及び／又は上記化合
物（４）の副生を抑制する効果が高いので、有効であ
る。上記反応方法（Ｂ）は、脱酸縮合剤として炭酸水素
カリウムを用いることにより、反応ｐＨを特にコントロ
ールせずとも、好ましい弱アルカリ性に容易に維持で
き、上記化合物（３）及び／又は上記化合物（４）の副
生を効果的に抑制することができるので、有効である。
【００３６】更に、生成した上記化合物（３）及び上記
化合物（４）の混在を防ぐため、（Ｃ）上記基質化合物
（２）を含有する水性媒体から、３５〜１００℃、酸性
条件下、好ましくは、ｐＨ１〜４で、上記基質化合物
（２）を結晶化することにより、共存する上記化合物
（３）及び／又は上記化合物（４）を除去する。
化合物（４）の混在を防ぐため、（Ｃ）上記基質化合物
（２）を含有する水性媒体から、３５〜１００℃、酸性
条件下、好ましくは、ｐＨ１〜４で、上記基質化合物
（２）を結晶化することにより、共存する上記化合物
（３）及び／又は上記化合物（４）を除去する。
【００３７】（Ｄ）上記基質化合物（２）を含有する水
性媒体を、ｐＨ１２以下、好ましくは、ｐＨ２〜１２
で、活性炭処理することにより、共存する上記化合物
（３）及び／又は上記化合物（４）を除去する。等の精
製方法を用いることができる。
性媒体を、ｐＨ１２以下、好ましくは、ｐＨ２〜１２
で、活性炭処理することにより、共存する上記化合物
（３）及び／又は上記化合物（４）を除去する。等の精
製方法を用いることができる。
【００３８】上記精製方法（Ｃ）は、水性媒体中での加
温下での結晶化が、共存する化合物上記化合物（３）及
び／又は上記化合物（４）を除去する効果が高いので、
有効である。上記精製方法（Ｄ）は、水性媒体中での活
性炭処理が、共存する化合物上記化合物（３）及び／又
は上記化合物（４）を除去する効果が高いので、有効で
ある。上記水性媒体は、本質的に有機溶媒を含まない水
である。上記水性媒体としては、例えば、水溶液、水溶
液に有機溶剤を悪影響のない範囲で含む媒体等が挙げら
れ、以下の説明においても同様である。
温下での結晶化が、共存する化合物上記化合物（３）及
び／又は上記化合物（４）を除去する効果が高いので、
有効である。上記精製方法（Ｄ）は、水性媒体中での活
性炭処理が、共存する化合物上記化合物（３）及び／又
は上記化合物（４）を除去する効果が高いので、有効で
ある。上記水性媒体は、本質的に有機溶媒を含まない水
である。上記水性媒体としては、例えば、水溶液、水溶
液に有機溶剤を悪影響のない範囲で含む媒体等が挙げら
れ、以下の説明においても同様である。
【００３９】上記基質化合物（２）におけるＲは、アル
キル基又はアルコキシル基であり、一般的には、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシル基である。特に好ましく
は、メチルである。
キル基又はアルコキシル基であり、一般的には、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシル基である。特に好ましく
は、メチルである。
【００４０】本発明においては、上記基質化合物（２）
を、強酸存在下、ｐＨ１以下、４０℃以上の条件で水性
媒体中の加水分解反応に供してＲＣＯ基を脱離すること
により、上記カプトプリルを形成させる。上記水性媒体
中の加水分解反応は、次のように進行する。
を、強酸存在下、ｐＨ１以下、４０℃以上の条件で水性
媒体中の加水分解反応に供してＲＣＯ基を脱離すること
により、上記カプトプリルを形成させる。上記水性媒体
中の加水分解反応は、次のように進行する。
【００４１】
【化１７】
【００４２】（式中、Ｒは、前記と同じ。） 上記水性媒体中の加水分解反応において使用する強酸と
しては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリハロ酢酸等の有機酸；ハロゲン化水素酸、
リン酸、硫酸等の無機酸等を挙げることができるが、塩
酸が特に好ましい。
しては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリハロ酢酸等の有機酸；ハロゲン化水素酸、
リン酸、硫酸等の無機酸等を挙げることができるが、塩
酸が特に好ましい。
【００４３】上記基質化合物（２）に対する強酸の量
は、特に限定されず、一般に０．１倍モル当量以上使用
される。反応温度にもよるが、通常、約０．２〜２倍モ
ル当量で実施できる。上記水性媒体中の加水分解反応に
おける反応温度は約４０℃以上であり、好ましくは、約
５０℃以上で、一般に、約５０〜１００℃で実施され
る。上記反応ｐＨは、約１以下であり、好ましくは、約
０付近又はそれ以下である。一般に、上記反応温度が低
い場合は酸の使用量を多くするのが好ましく、上記反応
温度が高い場合は少量の酸でも反応は進行しやすい。
は、特に限定されず、一般に０．１倍モル当量以上使用
される。反応温度にもよるが、通常、約０．２〜２倍モ
ル当量で実施できる。上記水性媒体中の加水分解反応に
おける反応温度は約４０℃以上であり、好ましくは、約
５０℃以上で、一般に、約５０〜１００℃で実施され
る。上記反応ｐＨは、約１以下であり、好ましくは、約
０付近又はそれ以下である。一般に、上記反応温度が低
い場合は酸の使用量を多くするのが好ましく、上記反応
温度が高い場合は少量の酸でも反応は進行しやすい。
【００４４】上記反応温度及び反応ｐＨは、上記基質化
合物（２）の溶解性を高めて、主反応を円滑に進行させ
るとともに副生物の形成を抑制し、高品質の上記カプト
プリルを簡便に収量よく取得するために重要である。上
記反応温度が低すぎる、又は、上記反応ｐＨが高すぎる
場合は、主反応が円滑に進行せず、上記カプトプリルの
収量が上がりにくい。
合物（２）の溶解性を高めて、主反応を円滑に進行させ
るとともに副生物の形成を抑制し、高品質の上記カプト
プリルを簡便に収量よく取得するために重要である。上
記反応温度が低すぎる、又は、上記反応ｐＨが高すぎる
場合は、主反応が円滑に進行せず、上記カプトプリルの
収量が上がりにくい。
【００４５】上記水性媒体中の加水分解反応において、
強い酸性条件は、生成した上記カプトプリルが溶存酸素
との酸化反応によりジスルフィドを副生するのを低減す
ることと、更に、上記基質化合物（２）と共存する上記
化合物（３）や上記化合物（４）からの精製除去の難し
い上記式（８）で表されるＮ−（α−メチル−β−（β
−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリンの副生を抑制することにも
寄与する。
強い酸性条件は、生成した上記カプトプリルが溶存酸素
との酸化反応によりジスルフィドを副生するのを低減す
ることと、更に、上記基質化合物（２）と共存する上記
化合物（３）や上記化合物（４）からの精製除去の難し
い上記式（８）で表されるＮ−（α−メチル−β−（β
−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリンの副生を抑制することにも
寄与する。
【００４６】本発明で用いられる水性媒体としては、水
溶液が好ましい。有機溶剤を使用することに特に利点は
認められないが、必要であれば、有機溶剤共存下に水中
で加水分解してもよい。水溶液の使用は、製造プロセス
自体の操作性や安全性を高めるのみならず、上記カプト
プリル中への人体にとって望ましくない有機溶剤の混入
防止等の製品安全性にも大きく寄与する。
溶液が好ましい。有機溶剤を使用することに特に利点は
認められないが、必要であれば、有機溶剤共存下に水中
で加水分解してもよい。水溶液の使用は、製造プロセス
自体の操作性や安全性を高めるのみならず、上記カプト
プリル中への人体にとって望ましくない有機溶剤の混入
防止等の製品安全性にも大きく寄与する。
【００４７】次に、上記カプトプリルの単離プロセスに
ついて説明する。上記カプトプリルの単離は、結晶化、
溶媒抽出、溶媒抽出後晶析等によって行われる。
ついて説明する。上記カプトプリルの単離は、結晶化、
溶媒抽出、溶媒抽出後晶析等によって行われる。
【００４８】上記結晶化は、上記反応終了後、ｐＨ３以
下、好ましくは、ｐＨ１〜２付近で行う。反応終了液そ
のまま若しくは減圧濃縮して、又は、一度ｐＨ４〜５の
等電点以上にした後、結晶化することができる。上記結
晶化における温度は、約５０℃以下、好ましくは、約１
５〜４５℃で行う。高品質で粉体特性の好ましい上記カ
プトプリル結晶の取得のためには、約４０±５℃前後で
結晶化するのが最も好ましい。通常、最終的に約５℃以
下で晶出量を高めるのが好ましい。
下、好ましくは、ｐＨ１〜２付近で行う。反応終了液そ
のまま若しくは減圧濃縮して、又は、一度ｐＨ４〜５の
等電点以上にした後、結晶化することができる。上記結
晶化における温度は、約５０℃以下、好ましくは、約１
５〜４５℃で行う。高品質で粉体特性の好ましい上記カ
プトプリル結晶の取得のためには、約４０±５℃前後で
結晶化するのが最も好ましい。通常、最終的に約５℃以
下で晶出量を高めるのが好ましい。
【００４９】上記結晶化において、高品質で粉体特性の
よい上記カプトプリル結晶を良好に成長させるために
は、ゆるやかに溶解度を下げる方法、過飽和を形成しな
いようにする方法等を用いることが好ましい。このため
には、例えば、酸性条件下に徐々に冷却する方法、上記
結晶化温度にて徐々に酸性化する方法等を用いるのがよ
い。また、種晶を添加してスムースに核化させることに
より、過飽和を形成しないようにすることも好ましく行
われる。
よい上記カプトプリル結晶を良好に成長させるために
は、ゆるやかに溶解度を下げる方法、過飽和を形成しな
いようにする方法等を用いることが好ましい。このため
には、例えば、酸性条件下に徐々に冷却する方法、上記
結晶化温度にて徐々に酸性化する方法等を用いるのがよ
い。また、種晶を添加してスムースに核化させることに
より、過飽和を形成しないようにすることも好ましく行
われる。
【００５０】本発明においては、必要に応じて、無機塩
濃度を上げて上記カプトプリルの収量を高めるために、
一般に使用される無機塩を別途共存させることができ
る。上記無機塩のうち、特に、塩化ナトリウムの塩析効
果が優れている。また、上記カプトプリルを含有する母
液や濾過洗液をリサイクルすることにより、ロスを低減
することもできる。
濃度を上げて上記カプトプリルの収量を高めるために、
一般に使用される無機塩を別途共存させることができ
る。上記無機塩のうち、特に、塩化ナトリウムの塩析効
果が優れている。また、上記カプトプリルを含有する母
液や濾過洗液をリサイクルすることにより、ロスを低減
することもできる。
【００５１】本発明においては、微量混在するその他の
不純物を晶析除去しやすい不純物に変換するために、結
晶化や溶媒抽出の前に反応混合物を塩基処理することが
できる。上記塩基処理は、ｐＨ１２以上、好ましくは、
ｐＨ１３以上で、通常、約０〜５０℃前後、１分〜数時
間程度行う。例えば、ｐＨ１３〜１４で、２５℃、１時
間処理すれば充分である。しかる後、前述のように酸性
条件下で結晶化等で単離する。
不純物を晶析除去しやすい不純物に変換するために、結
晶化や溶媒抽出の前に反応混合物を塩基処理することが
できる。上記塩基処理は、ｐＨ１２以上、好ましくは、
ｐＨ１３以上で、通常、約０〜５０℃前後、１分〜数時
間程度行う。例えば、ｐＨ１３〜１４で、２５℃、１時
間処理すれば充分である。しかる後、前述のように酸性
条件下で結晶化等で単離する。
【００５２】上記カプトプリルの形成から単離までの過
程において使用される適切な酸と塩基との組み合わせ
は、廃水処理が容易で安全な無機塩の形成、塩析効果に
よる上記カプトプリルの晶出量の増大や取り扱いの容易
さ等に寄与する。上記酸としては、塩酸が好ましく、上
記塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩等が好ましい。なかでも、上記塩基としては、ア
ルカリ金属水酸化物、特に、水酸化ナトリウムが好まし
い。
程において使用される適切な酸と塩基との組み合わせ
は、廃水処理が容易で安全な無機塩の形成、塩析効果に
よる上記カプトプリルの晶出量の増大や取り扱いの容易
さ等に寄与する。上記酸としては、塩酸が好ましく、上
記塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩等が好ましい。なかでも、上記塩基としては、ア
ルカリ金属水酸化物、特に、水酸化ナトリウムが好まし
い。
【００５３】本発明において、晶出した上記カプトプリ
ル結晶は、遠心分離や加圧濾過等の一般的な結晶分離方
法を用いて分離し、水、好ましくは、冷水で洗浄するの
がよい。
ル結晶は、遠心分離や加圧濾過等の一般的な結晶分離方
法を用いて分離し、水、好ましくは、冷水で洗浄するの
がよい。
【００５４】別法として、上記カプトプリルの単離は、
溶媒抽出又は溶媒抽出後晶析を用いることもできる。上
記溶媒抽出は、ｐＨ４．５以下の酸性条件下で、好まし
くは、ｐＨ３以下で、有機溶剤、好ましくは、酢酸エス
テルを用いて行う。更に結晶化してもよいし、結晶化し
なくてもよい。
溶媒抽出又は溶媒抽出後晶析を用いることもできる。上
記溶媒抽出は、ｐＨ４．５以下の酸性条件下で、好まし
くは、ｐＨ３以下で、有機溶剤、好ましくは、酢酸エス
テルを用いて行う。更に結晶化してもよいし、結晶化し
なくてもよい。
【００５５】上記酢酸エステルとしては、炭素数１〜４
のアルキルエステル、特に、酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が好ましい。特に、酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。晶出量の増大のために、
炭化水素類、好ましくは、ｎ−ヘキサン、メチルシクロ
ヘキサン等を添加することができる。
のアルキルエステル、特に、酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が好ましい。特に、酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。晶出量の増大のために、
炭化水素類、好ましくは、ｎ−ヘキサン、メチルシクロ
ヘキサン等を添加することができる。
【００５６】本発明のカプトプリルの製造方法は、酸化
反応に対して不活性な雰囲気下で実施することにより、
更に、酸化防止効果を高めることができる。上記不活性
な雰囲気としては特に限定されず、例えば、窒素ガス、
ヘリウムガス、アルゴンガス、水素ガス等を挙げること
ができる。
反応に対して不活性な雰囲気下で実施することにより、
更に、酸化防止効果を高めることができる。上記不活性
な雰囲気としては特に限定されず、例えば、窒素ガス、
ヘリウムガス、アルゴンガス、水素ガス等を挙げること
ができる。
【００５７】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００５８】以下の実施例においては、上記基質化合物
（２）として、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリン（Ｒ＝メチルのもの）
を用いた。
（２）として、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリン（Ｒ＝メチルのもの）
を用いた。
【００５９】実施例１ Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン５７．０ｇ（０．４９５モル）をイオン交
換水２５５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３
０重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３
℃のもと、ｐＨ１１．３に調整した。窒素雰囲気下、ｐ
Ｈを１１．０〜１１．５に維持しつつ、２〜５℃のも
と、約１．５ｋＷ／ｍ3 の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド８７．６ｇ
（０．４８５モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終
了後、約２時間、同条件下、後反応を継続した。得られ
た反応液を、窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣ
ｌ水溶液を滴下して、ｐＨ７に調整した。内温約２０℃
のもと、強攪拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して
酸性化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重
量％ＨＣｌ水溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その
後、ｐＨ３までは、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位
低下する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。
更に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５と
した。約１０℃まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪
拌を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、
冷水約１８０ｍｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンの湿結晶１３１．７ｇ（水分１５．０％）を得た
（収率８９％、化合物（３）（ｎ＝２）の含有量３．７
重量％、化合物（４）の含有量０．１重量％）。
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン５７．０ｇ（０．４９５モル）をイオン交
換水２５５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３
０重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３
℃のもと、ｐＨ１１．３に調整した。窒素雰囲気下、ｐ
Ｈを１１．０〜１１．５に維持しつつ、２〜５℃のも
と、約１．５ｋＷ／ｍ3 の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド８７．６ｇ
（０．４８５モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終
了後、約２時間、同条件下、後反応を継続した。得られ
た反応液を、窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣ
ｌ水溶液を滴下して、ｐＨ７に調整した。内温約２０℃
のもと、強攪拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して
酸性化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重
量％ＨＣｌ水溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その
後、ｐＨ３までは、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位
低下する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。
更に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５と
した。約１０℃まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪
拌を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、
冷水約１８０ｍｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンの湿結晶１３１．７ｇ（水分１５．０％）を得た
（収率８９％、化合物（３）（ｎ＝２）の含有量３．７
重量％、化合物（４）の含有量０．１重量％）。
【００６０】実施例２ 化合物（３）及び化合物（４）
の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水８５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３０
重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３℃
のもと、ｐＨ７．６に調整した。窒素雰囲気下、ｐＨを
７．４〜７．９に維持しつつ、２〜５℃のもと、約１．
５ｋＷ／ｍ3 の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオン酸クロリド２９．２ｇ（０．１６２
モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、約２時
間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液を、
窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴
下して、ｐＨ７に調整した。内温約２０℃のもと、強攪
拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化して、
窒素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重量％ＨＣｌ水
溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その後、ｐＨ３ま
では、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位低下する速度
で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴下速
度を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５とした。約１０
℃まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪拌を続けた。
析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約６０ｍ
ｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの湿結晶４
０．０ｇ（水分１６．０％）を得た（収率８０％、化合
物（３）（ｎ＝２）の含有量０．３重量％、化合物
（４）は不検出）。
の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水８５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３０
重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３℃
のもと、ｐＨ７．６に調整した。窒素雰囲気下、ｐＨを
７．４〜７．９に維持しつつ、２〜５℃のもと、約１．
５ｋＷ／ｍ3 の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオン酸クロリド２９．２ｇ（０．１６２
モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、約２時
間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液を、
窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴
下して、ｐＨ７に調整した。内温約２０℃のもと、強攪
拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化して、
窒素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重量％ＨＣｌ水
溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その後、ｐＨ３ま
では、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位低下する速度
で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴下速
度を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５とした。約１０
℃まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪拌を続けた。
析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約６０ｍ
ｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの湿結晶４
０．０ｇ（水分１６．０％）を得た（収率８０％、化合
物（３）（ｎ＝２）の含有量０．３重量％、化合物
（４）は不検出）。
【００６１】実施例３ 化合物（３）及び化合物（４）
の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）と炭酸水素
カリウム３７．４ｇ（０．３７４モル）をイオン交換水
１００ｇに添加し、内温約−３〜０℃に冷却した。窒素
雰囲気下、内温−３〜０℃のもと攪拌下、Ｄ−α−メチ
ル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド２９．２ｇ
（０．１６２モル）を約４時間かけて滴下した。滴下終
了後、約１時間、同条件下、後反応を継続した。反応中
のｐＨは７．４〜８．８で推移した。この液を、窒素雰
囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下し
て、ｐＨ７に調整した。内温約２０℃のもと、強攪拌
下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化して、窒
素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重量％ＨＣｌ水溶
液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その後、ｐＨ３まで
は、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位低下する速度で
滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴下速度
を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５とした。約１０℃
まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪拌を続けた。析
出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約６０ｍｌ
で洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの湿結晶３
９．１ｇ（水分１４．０％）を得た（収率８０％、化合
物（３）（ｎ＝２）、化合物（４）はいずれも不検
出）。
の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）と炭酸水素
カリウム３７．４ｇ（０．３７４モル）をイオン交換水
１００ｇに添加し、内温約−３〜０℃に冷却した。窒素
雰囲気下、内温−３〜０℃のもと攪拌下、Ｄ−α−メチ
ル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド２９．２ｇ
（０．１６２モル）を約４時間かけて滴下した。滴下終
了後、約１時間、同条件下、後反応を継続した。反応中
のｐＨは７．４〜８．８で推移した。この液を、窒素雰
囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下し
て、ｐＨ７に調整した。内温約２０℃のもと、強攪拌
下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化して、窒
素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重量％ＨＣｌ水溶
液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その後、ｐＨ３まで
は、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位低下する速度で
滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴下速度
を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５とした。約１０℃
まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪拌を続けた。析
出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約６０ｍｌ
で洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−ア
セチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの湿結晶３
９．１ｇ（水分１４．０％）を得た（収率８０％、化合
物（３）（ｎ＝２）、化合物（４）はいずれも不検
出）。
【００６２】実施例４ 化合物（３）及び化合物（４）
の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン５７．０ｇ（０．４９５モル）をイオン交
換水２５５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３
０重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３
℃のもと、ｐＨ１１．３に調整した。窒素雰囲気下、ｐ
Ｈを１１．０〜１１．５に維持しつつ、２〜５℃のも
と、約１．５ｋＷ／ｍ3 の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド８７．６ｇ
（０．４８５モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終
了後、約２時間、同条件下、後反応を継続した。得られ
た反応液を、窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣ
ｌ水溶液を滴下して、ｐＨ７に調整し、内温約６０℃に
加熱した。強攪拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加し
て酸性化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。３５
重量％ＨＣｌ水溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、そ
の後、ｐＨ３までは、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単
位低下する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させ
た。更に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．
５とした。約１０℃まで徐々に冷却し、約２時間緩やか
に攪拌を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した
後、冷水約１８０ｍｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ
−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−
プロリンの湿結晶１３０．２ｇ（水分１５．０％）を得
た（収率８８％、化合物（３）（ｎ＝２）の含有量０．
４重量％、化合物（４）は不検出）。
の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン５７．０ｇ（０．４９５モル）をイオン交
換水２５５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３
０重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３
℃のもと、ｐＨ１１．３に調整した。窒素雰囲気下、ｐ
Ｈを１１．０〜１１．５に維持しつつ、２〜５℃のも
と、約１．５ｋＷ／ｍ3 の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド８７．６ｇ
（０．４８５モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終
了後、約２時間、同条件下、後反応を継続した。得られ
た反応液を、窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣ
ｌ水溶液を滴下して、ｐＨ７に調整し、内温約６０℃に
加熱した。強攪拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加し
て酸性化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。３５
重量％ＨＣｌ水溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、そ
の後、ｐＨ３までは、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単
位低下する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させ
た。更に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．
５とした。約１０℃まで徐々に冷却し、約２時間緩やか
に攪拌を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した
後、冷水約１８０ｍｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ
−α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−
プロリンの湿結晶１３０．２ｇ（水分１５．０％）を得
た（収率８８％、化合物（３）（ｎ＝２）の含有量０．
４重量％、化合物（４）は不検出）。
【００６３】実施例５ 化合物（３）及び化合物（４）
の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水８５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３０
重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３℃
のもと、ｐＨ１１．３に調整した。窒素雰囲気下、ｐＨ
を１１．０〜１１．５に維持しつつ、２〜５℃のもと、
約１．５ｋＷ／ｍ3 の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β
−アセチルチオプロピオン酸クロリド２９．２ｇ（０．
１６２モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、
約２時間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応
液を、窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶
液を滴下して、ｐＨ７に調整した。この溶液に、活性炭
１５．０ｇを加え入れ、窒素雰囲気下、約２０℃で１時
間攪拌した後、活性炭を濾過して除き、イオン交換水約
５０ｍｌで洗浄した。この液を内温約２０℃のもと、強
攪拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化し
て、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重量％ＨＣ
ｌ水溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その後、ｐＨ
３までは、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位低下する
速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴
下速度を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５とした。約
１０℃まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪拌を続け
た。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約６
０ｍｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−
β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの湿結
晶４３．０ｇ（水分１３％）を得た（収率８９％、化合
物（３）（ｎ＝２）の含有量０．３重量％、化合物
（４）は不検出）。
の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン１９．０ｇ（０．１６５モル）をイオン交
換水８５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３０
重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３℃
のもと、ｐＨ１１．３に調整した。窒素雰囲気下、ｐＨ
を１１．０〜１１．５に維持しつつ、２〜５℃のもと、
約１．５ｋＷ／ｍ3 の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β
−アセチルチオプロピオン酸クロリド２９．２ｇ（０．
１６２モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、
約２時間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応
液を、窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶
液を滴下して、ｐＨ７に調整した。この溶液に、活性炭
１５．０ｇを加え入れ、窒素雰囲気下、約２０℃で１時
間攪拌した後、活性炭を濾過して除き、イオン交換水約
５０ｍｌで洗浄した。この液を内温約２０℃のもと、強
攪拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して酸性化し
て、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重量％ＨＣ
ｌ水溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その後、ｐＨ
３までは、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位低下する
速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更に、滴
下速度を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５とした。約
１０℃まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪拌を続け
た。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約６
０ｍｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−
β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの湿結
晶４３．０ｇ（水分１３％）を得た（収率８９％、化合
物（３）（ｎ＝２）の含有量０．３重量％、化合物
（４）は不検出）。
【００６４】実施例６ 化合物（３）及び化合物（４）
の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン５７．０ｇ（０．４９５モル）をイオン交
換水２５５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３
０重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３
℃のもと、ｐＨ７．６に調整した。窒素雰囲気下、ｐＨ
を７．４〜７．９に維持しつつ、２〜５℃のもと、約
１．５ｋＷ／ｍ3 の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド８７．６ｇ（０．４
８５モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、約
２時間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液
を、窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液
を滴下して、ｐＨ７に調整し、内温約６０℃に加熱し
た。強攪拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して酸性
化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重量％
ＨＣｌ水溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その後、
ｐＨ３までは、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位低下
する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更
に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５とし
た。約１０℃まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪拌
を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷
水約１８０ｍｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α−
メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンの湿結晶１１４．３ｇ（水分１２％）を得た（収率８
０％、化合物（３）（ｎ＝２）の含有量＜０．１重量
％、化合物（４）は不検出）。
の含有量の少ないＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの調製 Ｌ−プロリン５７．０ｇ（０．４９５モル）をイオン交
換水２５５ｇに添加し、約５℃に冷却した。攪拌下、３
０重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと滴下し、約０〜３
℃のもと、ｐＨ７．６に調整した。窒素雰囲気下、ｐＨ
を７．４〜７．９に維持しつつ、２〜５℃のもと、約
１．５ｋＷ／ｍ3 の攪拌強度で、Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド８７．６ｇ（０．４
８５モル）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、約
２時間、同条件下、後反応を継続した。得られた反応液
を、窒素雰囲気下、約１℃で、３５重量％ＨＣｌ水溶液
を滴下して、ｐＨ７に調整し、内温約６０℃に加熱し
た。強攪拌下、３５重量％ＨＣｌ水溶液を添加して酸性
化して、窒素雰囲気下、結晶を析出させた。３５重量％
ＨＣｌ水溶液は、ｐＨ５まで速やかに添加し、その後、
ｐＨ３までは、１５分間隔当たり約０．２ｐＨ単位低下
する速度で滴下し、ゆっくりと結晶を析出させた。更
に、滴下速度を徐々に上げて、最終的にｐＨ１．５とし
た。約１０℃まで徐々に冷却し、約２時間緩やかに攪拌
を続けた。析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷
水約１８０ｍｌで洗浄し、充分脱液し、Ｎ−（Ｄ−α−
メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンの湿結晶１１４．３ｇ（水分１２％）を得た（収率８
０％、化合物（３）（ｎ＝２）の含有量＜０．１重量
％、化合物（４）は不検出）。
【００６５】上記実施例１〜６で得られたＮ−（Ｄ−α
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン中には、化合物（３）及び化合物（４）以外のその
他の不純物含有量に差は認められなかった。また、上記
実施例１〜６のいずれの実施例においても、化合物
（３）のうち、ｎ＝３及びｎ＝４の副生比率は、ｎ＝２
のものに対して無視できるレベルであった。
−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン中には、化合物（３）及び化合物（４）以外のその
他の不純物含有量に差は認められなかった。また、上記
実施例１〜６のいずれの実施例においても、化合物
（３）のうち、ｎ＝３及びｎ＝４の副生比率は、ｎ＝２
のものに対して無視できるレベルであった。
【００６６】実施例７ カプトプリルの調製 実施例１で得られたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量３．７重量
％、化合物（４）含有量０．１重量％）を含有する湿結
晶を、イオン交換水６０ｇに添加し、空気雰囲気下、内
温約７０℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液２２．６ｇ
を添加してｐＨ０以下とし、６時間攪拌した（６時間攪
拌後もｐＨは０以下であった）。内温約４０℃に冷却し
た後、塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約１
時間攪拌を続けた。ついで、空気雰囲気下、内温約４０
℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくり滴下し
てｐＨ１．５とし、内温約３０℃に冷却した後、種晶を
添加し、結晶を析出させた。そのまま３０分間強攪拌を
続けた後、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ１．
５に維持しつつ、内温４℃まで冷却した。更に、内温を
約１℃まで下げて、３０分間強攪拌で保持した後、析出
した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約１５ｍｌで
２回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結晶を、４０℃
以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍｍＨｇ）した。カプト
プリル収量２７．５ｇ（０．１２７モル）、Ｎ−（Ｄ−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンに対する収率は８８モル％であった。
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量３．７重量
％、化合物（４）含有量０．１重量％）を含有する湿結
晶を、イオン交換水６０ｇに添加し、空気雰囲気下、内
温約７０℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液２２．６ｇ
を添加してｐＨ０以下とし、６時間攪拌した（６時間攪
拌後もｐＨは０以下であった）。内温約４０℃に冷却し
た後、塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約１
時間攪拌を続けた。ついで、空気雰囲気下、内温約４０
℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくり滴下し
てｐＨ１．５とし、内温約３０℃に冷却した後、種晶を
添加し、結晶を析出させた。そのまま３０分間強攪拌を
続けた後、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ１．
５に維持しつつ、内温４℃まで冷却した。更に、内温を
約１℃まで下げて、３０分間強攪拌で保持した後、析出
した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約１５ｍｌで
２回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結晶を、４０℃
以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍｍＨｇ）した。カプト
プリル収量２７．５ｇ（０．１２７モル）、Ｎ−（Ｄ−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンに対する収率は８８モル％であった。
【００６７】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．５重量％ 滴定純度９９．４％ ジスルフィド含有量０．２重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量０．２重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．５重量％ 滴定純度９９．４％ ジスルフィド含有量０．２重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量０．２重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
【００６８】比較例１ カプトプリルの調製 実施例１で得られたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量３．７重量
％、化合物（４）含有量０．１重量％）を含有する湿結
晶を、イオン交換水５１ｇに添加し、空気雰囲気下、内
温約２０℃のもと、３０重量％ＮａＯＨ水溶液５５．２
ｇを約４時間かけて添加した。同条件下、約１時間攪拌
を継続した後、空気雰囲気下、内温２０〜２５℃のも
と、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ６に調整し
た。ついで、内温約３０℃のもと、塩化ナトリウムをほ
ぼ飽和になるまで加え、約１時間攪拌を続けた。内温約
４０℃に加熱した後、３５重量％ＨＣｌ水溶液をゆっく
り滴下してｐＨ３．５とし、約１時間強攪拌を続け、結
晶を析出させた。空気雰囲気下、内温約４０℃のもと、
更に、３５重量％ＨＣｌ水溶液を１時間以上かけて滴下
してｐＨ３．０まで低下させ、約１時間強攪拌を続け
た。同条件下、更に、３５重量％ＨＣｌ水溶液を約１時
間かけて滴下してｐＨ１．５とした。そのまま、３０分
間強攪拌を続けた後、内温約１℃まで冷却した。同条件
下、３０分間保持した後、析出した結晶を濾過し、充分
脱液した後、冷水約１５ｍｌで２回洗浄し、充分脱液し
た。得られた湿結晶を、４０℃以下で真空乾燥（真空度
１〜５ｍｍＨｇ）した。カプトプリル収量２７．６ｇ
（０．１２７モル）、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する収率は
８８モル％であった。
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量３．７重量
％、化合物（４）含有量０．１重量％）を含有する湿結
晶を、イオン交換水５１ｇに添加し、空気雰囲気下、内
温約２０℃のもと、３０重量％ＮａＯＨ水溶液５５．２
ｇを約４時間かけて添加した。同条件下、約１時間攪拌
を継続した後、空気雰囲気下、内温２０〜２５℃のも
と、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ６に調整し
た。ついで、内温約３０℃のもと、塩化ナトリウムをほ
ぼ飽和になるまで加え、約１時間攪拌を続けた。内温約
４０℃に加熱した後、３５重量％ＨＣｌ水溶液をゆっく
り滴下してｐＨ３．５とし、約１時間強攪拌を続け、結
晶を析出させた。空気雰囲気下、内温約４０℃のもと、
更に、３５重量％ＨＣｌ水溶液を１時間以上かけて滴下
してｐＨ３．０まで低下させ、約１時間強攪拌を続け
た。同条件下、更に、３５重量％ＨＣｌ水溶液を約１時
間かけて滴下してｐＨ１．５とした。そのまま、３０分
間強攪拌を続けた後、内温約１℃まで冷却した。同条件
下、３０分間保持した後、析出した結晶を濾過し、充分
脱液した後、冷水約１５ｍｌで２回洗浄し、充分脱液し
た。得られた湿結晶を、４０℃以下で真空乾燥（真空度
１〜５ｍｍＨｇ）した。カプトプリル収量２７．６ｇ
（０．１２７モル）、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセ
チルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する収率は
８８モル％であった。
【００６９】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９５．５重量％ 滴定純度９５．４％ ジスルフィド含有量２．５重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量１．６重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９５．５重量％ 滴定純度９５．４％ ジスルフィド含有量２．５重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量１．６重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
【００７０】実施例８ カプトプリルの調製 実施例１で得られたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量３．７重量
％、化合物（４）含有量０．１重量％）を含有する湿結
晶を、イオン交換水６０ｇに添加し、窒素雰囲気下、内
温約７０℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液２２．６ｇ
を添加してｐＨ０以下とし、６時間攪拌した（６時間攪
拌後もｐＨは０以下であった）。内温約４０℃に冷却し
た後、塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約１
時間攪拌を続けた。ついで、窒素雰囲気下、内温約４０
℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくり滴下し
てｐＨ１．５とし、内温約３０℃に冷却した後、種晶を
添加し、結晶を析出させた。そのまま３０分間強攪拌を
続けた後、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ１．
５に維持しつつ、内温４℃まで冷却した。更に、内温を
約１℃まで下げて、３０分間強攪拌で保持した後、析出
した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約１５ｍｌで
２回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結晶を、４０℃
以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍｍＨｇ）した。カプト
プリル収量２７．５ｇ（０．１２７モル）、Ｎ−（Ｄ−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンに対する収率は８８モル％であった。
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量３．７重量
％、化合物（４）含有量０．１重量％）を含有する湿結
晶を、イオン交換水６０ｇに添加し、窒素雰囲気下、内
温約７０℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液２２．６ｇ
を添加してｐＨ０以下とし、６時間攪拌した（６時間攪
拌後もｐＨは０以下であった）。内温約４０℃に冷却し
た後、塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約１
時間攪拌を続けた。ついで、窒素雰囲気下、内温約４０
℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水溶液をゆっくり滴下し
てｐＨ１．５とし、内温約３０℃に冷却した後、種晶を
添加し、結晶を析出させた。そのまま３０分間強攪拌を
続けた後、３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ１．
５に維持しつつ、内温４℃まで冷却した。更に、内温を
約１℃まで下げて、３０分間強攪拌で保持した後、析出
した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水約１５ｍｌで
２回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結晶を、４０℃
以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍｍＨｇ）した。カプト
プリル収量２７．５ｇ（０．１２７モル）、Ｎ−（Ｄ−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンに対する収率は８８モル％であった。
【００７１】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．７重量％ 滴定純度９９．７％ ジスルフィド含有量＜０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量０．２重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．７重量％ 滴定純度９９．７％ ジスルフィド含有量＜０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量０．２重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
【００７２】実施例９ カプトプリルの調製 実施例４で得られたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量０．４重量
％）を含有する湿結晶を、イオン交換水６０ｇに添加
し、窒素雰囲気下、内温約７０℃のもと、３５重量％Ｈ
Ｃｌ水溶液２２．６ｇを添加してｐＨ０以下とし、６時
間攪拌した（６時間攪拌後もｐＨは０以下であった）。
内温約４０℃に冷却した後、塩化ナトリウムをほぼ飽和
になるまで加え、約１時間攪拌を続けた。ついで、窒素
雰囲気下、内温約４０℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水
溶液をゆっくり滴下してｐＨ１．５とし、内温約３０℃
に冷却した後、種晶を添加し、結晶を析出させた。その
まま３０分間強攪拌を続けた後、３５重量％ＨＣｌ水溶
液を滴下してｐＨ１．５に維持しつつ、内温４℃まで冷
却した。更に、内温を約１℃まで下げて、３０分間強攪
拌で保持した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液した
後、冷水約１５ｍｌで２回洗浄し、充分脱液した。得ら
れた湿結晶を、４０℃以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍ
ｍＨｇ）した。カプトプリル収量２７．５ｇ（０．１２
７モル）、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する収率は８８モル％
であった。
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量０．４重量
％）を含有する湿結晶を、イオン交換水６０ｇに添加
し、窒素雰囲気下、内温約７０℃のもと、３５重量％Ｈ
Ｃｌ水溶液２２．６ｇを添加してｐＨ０以下とし、６時
間攪拌した（６時間攪拌後もｐＨは０以下であった）。
内温約４０℃に冷却した後、塩化ナトリウムをほぼ飽和
になるまで加え、約１時間攪拌を続けた。ついで、窒素
雰囲気下、内温約４０℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水
溶液をゆっくり滴下してｐＨ１．５とし、内温約３０℃
に冷却した後、種晶を添加し、結晶を析出させた。その
まま３０分間強攪拌を続けた後、３５重量％ＨＣｌ水溶
液を滴下してｐＨ１．５に維持しつつ、内温４℃まで冷
却した。更に、内温を約１℃まで下げて、３０分間強攪
拌で保持した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液した
後、冷水約１５ｍｌで２回洗浄し、充分脱液した。得ら
れた湿結晶を、４０℃以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍ
ｍＨｇ）した。カプトプリル収量２７．５ｇ（０．１２
７モル）、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する収率は８８モル％
であった。
【００７３】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．８重量％ 滴定純度９９．８％ ジスルフィド含有量＜０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量＜０．１重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．８重量％ 滴定純度９９．８％ ジスルフィド含有量＜０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量＜０．１重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
【００７４】実施例１０ カプトプリルの調製 実施例４で得られたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量０．４重量
％）を含有する湿結晶を、イオン交換水６０ｇに添加
し、窒素雰囲気下、内温約８０℃のもと、３５重量％Ｈ
Ｃｌ水溶液７．５ｇを添加してｐＨ０以下とし、１０時
間攪拌した（１０時間攪拌後もｐＨは０以下であっ
た）。内温約２０℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温
２０〜２５℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水溶液を滴下
してｐＨ１３．５に調整した。同条件下、１時間攪拌を
継続した後、窒素雰囲気下、内温２０〜２５℃のもと、
３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ６に調整した。
ついで、内温約３０℃のもと、塩化ナトリウムをほぼ飽
和になるまで加え、約１時間攪拌を続けた。内温約４０
℃に加熱した後、３５重量％ＨＣｌ水溶液をゆっくり滴
下してｐＨ３．５とし、約１時間強攪拌を続け、結晶を
析出させた。内温４０℃のもと、更に、３５重量％ＨＣ
ｌ水溶液を１時間以上かけて滴下してｐＨ３．０まで低
下させ、約１時間強攪拌を続けた。更に、内温４０℃の
もと、３５重量％ＨＣｌ水溶液を約１時間かけて滴下し
てｐＨ１．５とした。そのまま、３０分間強攪拌を続け
た後、内温約１℃まで冷却した。同条件下、４時間保持
した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水
約１５ｍｌで２回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結
晶を、４０℃以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍｍＨｇ）
した。カプトプリル収量２７．２ｇ（０．１２５モ
ル）、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オニル）−Ｌ−プロリンに対する収率は８７モル％であ
った。
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量０．４重量
％）を含有する湿結晶を、イオン交換水６０ｇに添加
し、窒素雰囲気下、内温約８０℃のもと、３５重量％Ｈ
Ｃｌ水溶液７．５ｇを添加してｐＨ０以下とし、１０時
間攪拌した（１０時間攪拌後もｐＨは０以下であっ
た）。内温約２０℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温
２０〜２５℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水溶液を滴下
してｐＨ１３．５に調整した。同条件下、１時間攪拌を
継続した後、窒素雰囲気下、内温２０〜２５℃のもと、
３５重量％ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ６に調整した。
ついで、内温約３０℃のもと、塩化ナトリウムをほぼ飽
和になるまで加え、約１時間攪拌を続けた。内温約４０
℃に加熱した後、３５重量％ＨＣｌ水溶液をゆっくり滴
下してｐＨ３．５とし、約１時間強攪拌を続け、結晶を
析出させた。内温４０℃のもと、更に、３５重量％ＨＣ
ｌ水溶液を１時間以上かけて滴下してｐＨ３．０まで低
下させ、約１時間強攪拌を続けた。更に、内温４０℃の
もと、３５重量％ＨＣｌ水溶液を約１時間かけて滴下し
てｐＨ１．５とした。そのまま、３０分間強攪拌を続け
た後、内温約１℃まで冷却した。同条件下、４時間保持
した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液した後、冷水
約１５ｍｌで２回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結
晶を、４０℃以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍｍＨｇ）
した。カプトプリル収量２７．２ｇ（０．１２５モ
ル）、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オニル）−Ｌ−プロリンに対する収率は８７モル％であ
った。
【００７５】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．９重量％ 滴定純度９９．９％ ジスルフィド含有量＜０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量＜０．１重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．９重量％ 滴定純度９９．９％ ジスルフィド含有量＜０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量＜０．１重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
【００７６】実施例１１ カプトプリルの調製 実施例６で得られたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量＜０．１重
量％）を含有する湿結晶を、イオン交換水６０ｇに添加
し、窒素雰囲気下、内温約９０℃のもと、３５重量％Ｈ
Ｃｌ水溶液４．５ｇを添加してｐＨ０以下とし、１０時
間攪拌した（１０時間攪拌後のｐＨは０．３であっ
た）。内温約２０℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温
２０〜２５℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水溶液を滴下
してｐＨ５に調整した。ついで、内温約３０℃のもと、
塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約１時間攪
拌を続けた。この液に、３５重量％ＨＣｌ水溶液をゆっ
くり滴下してｐＨ３．５とし、約１時間強攪拌を続け、
結晶を析出させた。内温約３０℃のもと、更に、３５重
量％ＨＣｌ水溶液を１時間以上かけて滴下してｐＨ３．
０まで低下させ、約１時間強攪拌を続けた。更に、内温
約３０℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液を約１時間か
けて滴下してｐＨ１．５とした。そのまま、３０分間強
攪拌を続けた後、内温約１℃まで冷却した。同条件下、
４時間保持した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液し
た後、冷水約１５ｍｌで２回洗浄し、充分脱液した。得
られた湿結晶を、４０℃以下で真空乾燥（真空度１〜５
ｍｍＨｇ）した。カプトプリル収量２７．４ｇ（０．１
２６モル）、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する収率は８８モル
％であった。
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量＜０．１重
量％）を含有する湿結晶を、イオン交換水６０ｇに添加
し、窒素雰囲気下、内温約９０℃のもと、３５重量％Ｈ
Ｃｌ水溶液４．５ｇを添加してｐＨ０以下とし、１０時
間攪拌した（１０時間攪拌後のｐＨは０．３であっ
た）。内温約２０℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温
２０〜２５℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水溶液を滴下
してｐＨ５に調整した。ついで、内温約３０℃のもと、
塩化ナトリウムをほぼ飽和になるまで加え、約１時間攪
拌を続けた。この液に、３５重量％ＨＣｌ水溶液をゆっ
くり滴下してｐＨ３．５とし、約１時間強攪拌を続け、
結晶を析出させた。内温約３０℃のもと、更に、３５重
量％ＨＣｌ水溶液を１時間以上かけて滴下してｐＨ３．
０まで低下させ、約１時間強攪拌を続けた。更に、内温
約３０℃のもと、３５重量％ＨＣｌ水溶液を約１時間か
けて滴下してｐＨ１．５とした。そのまま、３０分間強
攪拌を続けた後、内温約１℃まで冷却した。同条件下、
４時間保持した後、析出した結晶を濾過し、充分脱液し
た後、冷水約１５ｍｌで２回洗浄し、充分脱液した。得
られた湿結晶を、４０℃以下で真空乾燥（真空度１〜５
ｍｍＨｇ）した。カプトプリル収量２７．４ｇ（０．１
２６モル）、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリンに対する収率は８８モル
％であった。
【００７７】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．８重量％ 滴定純度９９．８％ ジスルフィド含有量＜０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量 不検出 Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．８重量％ 滴定純度９９．８％ ジスルフィド含有量＜０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量 不検出 Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
【００７８】実施例１２ カプトプリルの調製 実施例６で得られたＮ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量＜０．１重
量％）を含有する湿結晶を、イオン交換水６０ｇに添加
し、窒素雰囲気下、内温約７０℃のもと、３５重量％Ｈ
Ｃｌ水溶液２２．６ｇを添加してｐＨ０以下とし、６時
間攪拌した（６時間攪拌後もｐＨは０以下であった）。
内温約２０℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温２０〜
２５℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水溶液を滴下してｐ
Ｈ２に調整した。ついで、内温約３０℃のもと、塩化ナ
トリウムをほぼ飽和になるまで加え、約１時間攪拌を続
けた。この液に、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｌを加
え、内温約２０℃のもと、３０分間強攪拌した後、攪拌
を停止し、３０分間静置した。有機層と水層とを分液
し、更に、水層に酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｌを加
え、内温約２０℃のもと、３０分間強攪拌した後、攪拌
を停止、３０分間静置した。有機層と水層とを分液し、
得られた有機層を混合し、イオン交換水３０ｍｌを加
え、３０分間強攪拌した後、攪拌を停止し、３０分間静
置した。有機層と水層とを分液し、得られた有機層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過
した後、有機層として１００ｇとなるまで減圧濃縮し、
結晶を析出させた。このスラリーを攪拌下、内温約１℃
まで冷却した後、同条件下、４時間保持した。析出した
結晶を濾過し、充分脱液した後、冷酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル１５ｍｌで２回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結
晶を、４０℃以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍｍＨｇ）
した。カプトプリル収量２６．９ｇ（０．１２３モ
ル）、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オニル）−Ｌ−プロリンに対する収率は８６モル％であ
った。
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン３７．４ｇ（０．
１４４モル、化合物（３）（ｎ＝２）含有量＜０．１重
量％）を含有する湿結晶を、イオン交換水６０ｇに添加
し、窒素雰囲気下、内温約７０℃のもと、３５重量％Ｈ
Ｃｌ水溶液２２．６ｇを添加してｐＨ０以下とし、６時
間攪拌した（６時間攪拌後もｐＨは０以下であった）。
内温約２０℃に冷却した後、窒素雰囲気下、内温２０〜
２５℃のもと、４８重量％ＮａＯＨ水溶液を滴下してｐ
Ｈ２に調整した。ついで、内温約３０℃のもと、塩化ナ
トリウムをほぼ飽和になるまで加え、約１時間攪拌を続
けた。この液に、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｌを加
え、内温約２０℃のもと、３０分間強攪拌した後、攪拌
を停止し、３０分間静置した。有機層と水層とを分液
し、更に、水層に酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｌを加
え、内温約２０℃のもと、３０分間強攪拌した後、攪拌
を停止、３０分間静置した。有機層と水層とを分液し、
得られた有機層を混合し、イオン交換水３０ｍｌを加
え、３０分間強攪拌した後、攪拌を停止し、３０分間静
置した。有機層と水層とを分液し、得られた有機層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過
した後、有機層として１００ｇとなるまで減圧濃縮し、
結晶を析出させた。このスラリーを攪拌下、内温約１℃
まで冷却した後、同条件下、４時間保持した。析出した
結晶を濾過し、充分脱液した後、冷酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル１５ｍｌで２回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結
晶を、４０℃以下で真空乾燥（真空度１〜５ｍｍＨｇ）
した。カプトプリル収量２６．９ｇ（０．１２３モ
ル）、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オニル）−Ｌ−プロリンに対する収率は８６モル％であ
った。
【００７９】得られたカプトプリルの品質は以下の通り
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．８重量％ 滴定純度９９．８％ ジスルフィド含有量＜０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量 不検出 Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
であった。 白色結晶、ほとんど無臭 ［α］D 25＝−１２８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ、１０
０ｍｍ） ＨＰＬＣ純度９９．８重量％ 滴定純度９９．８％ ジスルフィド含有量＜０．１重量％ β−メルカプト−α−メチルプロピオン酸含有量＜０．
１重量％ Ｎ−（α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシ
カルボニル）−エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ン含有量 不検出 Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量＜０．１重量％
【００８０】
【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、精
製除去の難しい不純物の副生を抑制し、高品質のカプト
プリルを、高収率かつ安価に製造することができる。
製除去の難しい不純物の副生を抑制し、高品質のカプト
プリルを、高収率かつ安価に製造することができる。
Claims (14)
- 【請求項１】 下記一般式（２）； 【化１】 （式中、Ｒは、アルキル基又はアルコキシル基を表
す。）で表される基質化合物を、水性媒体中の加水分解
反応に供してＲＣＯ基を脱離し、その後単離することよ
りなる下記式（１）； 【化２】 で表されるカプトプリルの製造方法において、前記水性
媒体中の加水分解反応は、強酸存在下、ｐＨ１以下、４
０℃以上の条件で行うものであることを特徴とするカプ
トプリルの製造方法。 - 【請求項２】 反応温度が、５０〜１００℃である請求
項１記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項３】 強酸が、塩酸である請求項１又は２記載
のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項４】 塩酸の使用量が、前記一般式（２）で表
される基質化合物に対して０．１倍モル当量以上である
請求項３記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項５】 前記単離は、水性媒体中、ｐＨ３以下、
５０℃以下で結晶化することにより行うものである請求
項１、２、３又は４記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項６】 前記単離は、水性媒体中、ｐＨ３以下
で、酢酸エステルを用いて抽出し、更に結晶化するか又
は結晶化しないことにより行うものである請求項１、
２、３又は４記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項７】 前記単離は、５℃以下で行うものである
請求項５記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項８】 前記単離は、前記水性媒体中の加水分解
反応後の水性媒体をｐＨ１２以上とし、約０〜５０℃、
１分以上保持した後、ｐＨを３以下とした後に行うもの
である請求項５又は６記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項９】 前記単離は、水性媒体の無機塩濃度を飽
和させることによりカプトプリルの溶解度を下げること
により行うものである請求項１、２、３、４、５、６、
７又は８記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項１０】 不活性雰囲気下で実施する請求項１、
２、３、４、５、６、７、８又は９記載のカプトプリル
の製造方法。 - 【請求項１１】 前記一般式（２）で表される基質化合
物は、下記一般式（３）； 【化３】 （式中、Ｒは、アルキル基又はアルコキシル基を表す。
ｎは、２〜４の整数を表す。）で表される化合物及び下
記式（４）； 【化４】 で表される化合物のうち少なくとも１つが不純物として
混在するものである請求項１、２、３、４、５、６、
７、８、９又は１０記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項１２】 前記一般式（２）で表される基質化合
物は、下記一般式（５）； 【化５】 （式中、Ｒは、アルキル基又はアルコキシル基を表す。
Ｘは、ハロゲンを表す。）で表される酸ハライドと、下
記式（６）； 【化６】 で表されるＬ−プロリンとを、塩基性条件下、ショッテ
ン−バウマン反応させて得られたものである請求項１、
２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１記載の
カプトプリルの製造方法。 - 【請求項１３】 前記一般式（２）で表される基質化合
物は、以下の反応方法（Ａ）若しくは反応方法（Ｂ）及
び／又は精製方法（Ｃ）若しくは精製方法（Ｄ）； （Ａ）前記一般式（５）で表される酸ハライドと前記式
（６）で表されるＬ−プロリンとの、塩基性水性媒体
中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−バウマン反
応を、ｐＨ７〜１０、反応温度１０℃以下で行うことに
より、前記一般式（３）で表される化合物及び／又は前
記式（４）で表される化合物の副生を抑制する； （Ｂ）前記一般式（５）で表される酸ハライドと前記式
（６）で表されるＬ−プロリンとの、塩基性水性媒体
中、脱酸縮合剤の存在下での、ショッテン−バウマン反
応を、脱酸縮合剤として炭酸水素カリウムを用いて行う
ことにより、前記一般式（３）で表される化合物及び／
又は前記式（４）で表される化合物の副生を抑制する； （Ｃ）前記一般式（２）で表される基質化合物を含有す
る水性媒体から、３５〜１００℃、酸性条件下、前記一
般式（２）で表される基質化合物を結晶化することによ
り、共存する前記一般式（３）で表される化合物及び／
又は前記式（４）で表される化合物を除去する； （Ｄ）前記一般式（２）で表される基質化合物を含有す
る水性媒体を、ｐＨ１２以下で活性炭処理することによ
り、共存する前記一般式（３）で表される化合物及び／
又は前記式（４）で表される化合物を除去する；を単独
又は組み合わせて実施することにより得られたものであ
る請求項１２記載のカプトプリルの製造方法。 - 【請求項１４】 水性媒体が、本質的に有機溶媒を含ま
ない水である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１、１２又は１３記載のカプトプリルの製
造方法。
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|---|---|---|---|
| JP28934096A JP3980684B2 (ja) | 1996-10-11 | 1996-10-11 | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
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| HRHEI-8-289340A HRP970536A2 (en) | 1996-10-11 | 1997-10-08 | Convenient method for producing captopril in high quality |
| US09/077,747 US6187932B1 (en) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Simple process for producing high quality captopril |
| DE69718450T DE69718450T2 (de) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Einfaches verfahren zur herstellung von hochwertigem captropril |
| PCT/JP1997/003655 WO1998016509A1 (fr) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Procede simplifie pour produire du captotril de qualite superieure |
| AT97943179T ATE231125T1 (de) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Einfaches verfahren zur herstellung von hochwertigem captropril |
| SI9720012A SI9720012A (sl) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Prikladen postopek za proizvodnjo visokokvalitetnega kaptoprila |
| EP97943179A EP0889031B1 (en) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Simple process for producing high-quality captopril |
| KR1019980704339A KR19990072045A (ko) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | 고품질카프토프릴의간편한제조방법 |
| CA002249543A CA2249543A1 (en) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Simple process for producing high-quality captopril |
| IL12474797A IL124747A (en) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Process for producing captopril |
| HU0000199A HUP0000199A3 (en) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Simple process for producing high-purity captopril |
| ES97943179T ES2191200T3 (es) | 1996-10-11 | 1997-10-13 | Procedimiento simplificado para producir captopril de calidad superior. |
| IN2193CA1998 IN185170B (ja) | 1996-10-11 | 1998-12-18 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10114740A true JPH10114740A (ja) | 1998-05-06 |
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| JP2896818B2 (ja) * | 1991-04-02 | 1999-05-31 | 三菱レイヨン株式会社 | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
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| HU211101B (en) * | 1992-03-13 | 1995-10-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
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