JPH0812674A - ピロリジルチオカルバペネム誘導体の乾燥方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 残留溶媒を減少させるためのピロリジルチオ
カルバペネム誘導体の乾燥方法、ならびに溶解性および
安定性に優れた、該ピロリジルチオカルバペネム誘導体
の結晶およびその製造方法を提供する。 【構成】 加湿ガスを用いて（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（３
Ｓ，５Ｓ）−５−スルファモイルアミノメチル−１−ピ
ロリジン−３−イル］チオ−１−メチル−１−カルバ−
２−ペネム−３−カルボン酸を処理する工程を包含す
る、該（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルフ
ァモイルアミノメチル−１−ピロリジン−３−イル］チ
オ−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボ
ン酸の乾燥方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、残留溶媒を減少させる
ためのピロリジルチオカルバペネム誘導体の乾燥方法、
ならびに溶解性に優れた、該ピロリジルチオカルバペネ
ム誘導体の結晶およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】次式で示される構造を有する、（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファモイルアミ
ノメチル−１−ピロリジン−３−イル］チオ−１−メチ
ル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸（または
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−
（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イ
ル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０．］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸）（以
下、本明細書中では、Ｓ−４６６１という）は、ピロリ
ジルチオカルバペネム誘導体であり、抗菌剤として有用
な化合物である。

【０００３】

【化１】

【０００４】上記Ｓ−４６６１は特開平５−２９４９７
０号公報に記載されている。Ｓ−４６６１は結晶または
非晶質の状態で精製される。このＳ−４６６１の精製工
程には、有機溶媒、水またはその混合溶媒が用いられ
る。例えば、有機溶媒、水またはその混合溶媒で粗製の
Ｓ−４６６１を洗浄したり、あるいはこれらの溶媒を用
いて、再結晶などの手段でＳ−４６６１を精製したりす
る工程が行われる。しかし、このような工程を経て得ら
れたＳ−４６６１を乾燥して、残留有機溶媒を所望の基
準値以下まで減少させることは困難であった。すなわ
ち、通常の減圧乾燥法を用いて乾燥した場合、残留有機
溶媒含量は０．４％が限界であった。また超臨界抽出法
を用いても、残留有機溶媒含量を減少させる顕著な効果
はなかった。従って、Ｓ−４６６１の精製の際に、残留
有機溶媒を効果的に除去する方法はいまだ見いだされて
いない。

【０００５】上記Ｓ−４６６１の原薬または製品は、結
晶の方が非晶質に比べて保存安定性、溶解性、操作性な
どに優れるため好ましく、さらに安定性、溶解性を高め
るための添加剤を多量に使用する必要がないため好まし
い。しかし、Ｓ−４６６１の安定性および溶解性の高い
結晶を効率的に得るのに適した方法はいまだ見いだされ
ていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来の
課題を解決するものであり、その目的は、残留有機溶媒
を減少させるためのピロリジルチオカルバペネム誘導体
の乾燥方法、ならびに溶解性や安定性などに優れた、該
ピロリジルチオカルバペネム誘導体の結晶およびその製
造方法に関する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明のＳ−４６６１の
乾燥方法は、加湿ガスを用いてＳ−４６６１を処理する
工程を包含する。この工程を本明細書中では一次乾燥工
程という。一次乾燥工程は、処理されるＳ−４６６１を
加湿ガスと接触させることにより行い得る。このＳ−４
６６１と加湿ガスとの接触は任意の常法によって行わ
れ、例えば流動乾燥法により行われる。

【０００８】上記一次乾燥工程において加湿ガスとして
用いられるガスは、空気またはＳ−４６６１に悪影響を
及ぼさない任意の不活性ガスであり、このような不活性
ガスとしては窒素、アルゴンなどが挙げられる。好まし
くは、加湿ガスは加湿窒素または加湿空気であり、より
好ましくは加湿窒素である。この加湿ガスは、相対湿度
が５０％以上であることが好ましい。より好ましくは、
相対湿度が７０％以上、さらに好ましくは８５％以上で
ある。

【０００９】一次乾燥工程における上記加湿ガスの温度
は特に重要ではないが、Ｓ−４６６１の安定性の面から
は、約１０〜４０℃が好ましく、より好ましくは２０〜
３０℃である。

【００１０】一次乾燥工程における上記加湿ガスの圧力
は、約１０〜７５ｃｍＨｇであり得る。好ましくは、一
次乾燥工程において、上記加湿ガスの圧力の幅は１０〜
４０ｃｍＨｇ、好ましくは１０〜１５ｃｍＨｇの範囲内
で変動し得る。実際に一次乾燥工程を行う圧力は、用い
る溶媒の種類、残留量などの種々の条件により異なる
が、例えば、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、ま
たは６０〜７５ｃｍＨｇの減圧下で一次乾燥工程を行い
得る。

【００１１】上記一次乾燥工程で処理されるＳ−４６６
１は、粗結晶、結晶または非晶質のいずれであってもよ
いが、好ましくは結晶である。上記一次乾燥工程で処理
されるＳ−４６６１の溶媒および水分の初期含有量は特
に重要ではないが、水分の含有量が多く、そして溶媒の
含有量が少ない方が、比較的、脱溶媒しやすい傾向にあ
る。

【００１２】上記一次乾燥工程によって、水分含量は一
旦増大するが、残留有機溶媒の含有量を１００ｐｐｍ以
下にまで減少させることができる。一次乾燥により除去
され得る溶媒としては、低級アルコール、ジクロルメタ
ン、酢酸エチル、アセトンなどが例示される。

【００１３】本発明のＳ−４６６１の乾燥方法は、上記
一次乾燥工程に加えて、さらにＳ−４６６１を乾燥する
工程を包含し得る。この工程を本明細書中では二次乾燥
工程という。上記一次乾燥工程の目的が主として残留有
機溶媒の除去であるのに対して、この二次乾燥工程の目
的は主として脱水である。

【００１４】上記二次乾燥工程としては、例えば、減圧
乾燥、乾燥ガスによる乾燥などの任意の公知の乾燥方法
が用いられ得る。好ましくは乾燥ガスによる乾燥が用い
られる。あるいは上記のような公知の乾燥方法を組み合
わせて用いてもよく、好ましくは、乾燥ガスを用いた減
圧乾燥法である。

【００１５】上記二次乾燥工程に用いられる乾燥ガスは
空気またはＳ−４６６１に悪影響を及ぼさない任意の不
活性ガスであり得、このような不活性ガスとしては窒
素、アルゴンなどが挙げられる。好ましくは、乾燥ガス
は乾燥窒素または乾燥空気であり、より好ましくは乾燥
窒素である。この乾燥ガスは、相対湿度が１％以下であ
ることが好ましい。

【００１６】Ｓ−４６６１の結晶としては少なくとも２
種類の異なる結晶形が存在することが判明している。こ
の２種類の結晶形を以下、各々Ｉ型およびII型という。
Ｉ型結晶およびII型結晶は、粉末Ｘ線回折で得られる特
徴的なピークにより識別される。以下に各結晶形の特徴
的な主ピークの回折角度（２θ）を示す。

【００１７】Ｉ型：７．３２、１４．７２、１８．６
２、２０．４２、２１．１、２２．１８、２３．８８、
および２９．７６（度） II型：６．０６、１２．２、１４．５６、１７．０、１
８．３８、２０．６８、２４．３８、２４．６０、２
５．８８、および３０．１２（度） （Ｘ線回折測定条件：ＣｕＫα線、１．５４オングスト
ローム（モノクロメーター）、管電圧４０ｋＶ、管電流
４０ｍＡ）。

【００１８】本発明の乾燥方法を用いてＳ−４６６１を
乾燥すると、Ｉ型結晶、II型結晶、あるいはそれらの混
合物のいずれを用いた場合であっても、得られる結晶は
大部分が上記II型結晶であることが見いだされた。この
ように、本発明の製造方法はＳ−４６６１のII型結晶を
選択的に製造する方法であるといえる。従って、本発明
の、Ｓ−４６６１のII型結晶の製造方法は、加湿ガスを
用いてＳ−４６６１を処理する工程を包含する。この工
程は上記一次乾燥工程と同様である。以下、この工程も
一次乾燥工程という。

【００１９】本発明の製造方法は、上記一次乾燥工程に
加えて、さらにＳ−４６６１を乾燥する工程を包含し得
る。この工程は上記本発明の乾燥方法における二次乾燥
工程と同様である。以下この工程も二次乾燥工程とい
う。

【００２０】上記のように、本発明の乾燥方法を用いて
Ｓ−４６６１を処理するとII型結晶が選択的に得られる
ことから、本発明の乾燥工程中にＳ−４６６１の結晶構
造の変換が起こることが判明した。すなわち、Ｓ−４６
６１のＩ型結晶がII型結晶に変換される。従って、本発
明の製造方法は、Ｓ−４６６１のＩ型結晶をII型結晶に
変換する工程を包含する。

【００２１】Ｉ型結晶のII型結晶への変換は、一次乾燥
により、水分含量を増大させつつ脱有機溶媒させること
により起こる。一次乾燥工程において、残留有機溶媒の
含有量が約５００ｐｐｍ付近まで下がるとＩ型結晶から
II型結晶への変換が起こり始めると推定されている。残
留有機溶媒の含有量が約２００ｐｐｍ以下になれば、ほ
ぼ１００％、II型結晶へと変換する。

【００２２】なお、Ｉ型およびII型の結晶のＸ線回折パ
ターンにおける特徴的なピークについては、回折角度
（２θ）は、水分および／または有機溶媒の含有量にか
かわらずそれぞれ変化しないが、その強度は必ずしも一
定ではない。従って、各結晶を、単に、水分および／ま
たは有機溶媒の含有率で区別するのは困難である。

【００２３】本発明に従って一次および二次乾燥工程を
行えば、例えば、水分含量が約６％前後のII型結晶を得
ることができる。しかしII型結晶でも付着水の増加によ
り室温下で約１０％前後の含水率で安定することもあ
る。また、Ｉ型結晶は、室温下、約０〜５．０％の含水
率で安定する傾向にある。よって、単に溶媒含量を調節
するだけでは、II型結晶を選択的に得ることは不可能で
あり、本発明の製造法の有用性が裏付けられる。

【００２４】本発明のＳ−４６６１のII型結晶はＩ型結
晶と比較して、水への溶解速度が大きい。例えば、１０
０ｍｇのＳ−４６６１に水１ｍＬを加えて１分間静置
し、１分経過後振り混ぜると、Ｉ型結晶はアメ状になっ
て水と分離するが、II型は約１０秒で澄明に溶解する。
従って、Ｓ−４６６１の結晶を例えば凍結乾燥させるか
注射剤などに使用する場合には、II型結晶の方がＩ型結
晶に比べて好ましい。

【００２５】

【実施例】以下、本発明を参考例および実施例に基づき
説明する。

【００２６】（参考例１）Ｓ−４６６１をメタノール／
水混合溶媒より晶析させ、グラスフィルターで濾過し
た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折測定の結果および水
溶解性から、大部分がＩ型である結晶多形と判明した。
ガスクロマトグラフィーによる残留溶媒量測定およびカ
ール・フィッシャー法による水分量測定を行ったとこ
ろ、メタノール３０．５％および水８．２％を含有して
いた。

【００２７】（実施例１） 一次乾燥工程：水中を通して加湿した後、温度を２７〜
３０℃に調節した加湿窒素（相対湿度：８５〜９５％）
を、２０〜３０ｃｍＨｇの減圧下、約０．８８Ｌ／分の
速度で、参考例１で得られた、有機溶媒約３０％と水分
約８％を含んでいるグラスフィルター中のＳ−４６６１
結晶層（７．８７ｇ）に、２時間通した。処理後、結晶
を一部取り出し、ガスクロマトグラフィーで残留溶媒量
を測定したところ、メタノール含量は０．０１％以下で
あった。粉末Ｘ線回折測定の結果、この結晶はII型に変
換されていることが判明した。

【００２８】二次乾燥工程：上記一次乾燥工程で用いた
結晶層に、２７〜３０℃に調節した乾燥窒素（相対湿度
０％）を、２０〜３０ｃｍＨｇの減圧下、約０．８８Ｌ
／分の速度で、さらに２時間通した。乾燥後、５．２４
ｇの結晶が得られた。この結晶をガスクロマトグラフィ
ーおよびカール・フィッシャー法で測定したところ、メ
タノール含量は０．０１％以下（すなわち１００ｐｐｍ
以下）、水分含量は８．４８％であった。この結晶もII
型であった。

【００２９】（参考例２）Ｓ−４６６１をメタノール／
水混合溶媒より晶析させ、グラスフィルターで濾過し
た。粉末Ｘ線回折測定の結果および水溶解性から、大部
分がＩ型である結晶多形と判明した。ガスクロマトグラ
フィーによる残留溶媒量測定およびカール・フィッシャ
ー法による水分量測定を行ったところ、メタノール１
７．３％および水９．８％を含有していた。

【００３０】（実施例２） 一次乾燥工程：水中を通して加湿した後、温度を２７〜
３０℃に調節した加湿窒素（相対湿度：８５〜９５％）
を、２０〜３０ｃｍＨｇの減圧下、約０．８８Ｌ／分の
速度で、参考例２で得られた、有機溶媒約１７％と水分
約１０％を含んでいるグラスフィルター中のＳ−４６６
１結晶層（５．９５ｇ）に、２時間通した。処理後、結
晶を一部取り出し、ガスクロマトグラフィーで残留溶媒
量を測定したところ、メタノール含量は０．０１％以下
であった。粉末Ｘ線回折測定の結果、この結晶はII型に
変換されていることが判明した。

【００３１】二次乾燥工程：上記一次乾燥工程で用いた
結晶層に、２７〜３０℃に調節した乾燥窒素（相対湿度
０％）を、２０〜３０ｃｍＨｇの減圧下、約０．８８Ｌ
／分の速度で、さらに３時間通した。乾燥後、４．６７
ｇの結晶が得られた。この結晶をガスクロマトグラフィ
ーおよびカール・フィッシャー法で測定したところ、メ
タノール含量は０．０１％以下（すなわち１００ｐｐｍ
以下）、水分含量は７．９７％であった。この結晶もII
型であった。

【００３２】（参考例３）Ｓ−４６６１をエタノール／
水混合溶媒より晶析させ、グラスフィルターで濾過し
た。粉末Ｘ線回折測定の結果および水溶解性から、大部
分がＩ型である結晶多形と判明した。ガスクロマトグラ
フィーによる残留溶媒量測定およびカール・フィッシャ
ー法による水分量測定を行ったところ、エタノール４．
９８％および水１９．３％を含有していた。

【００３３】（実施例３） 一次乾燥工程：水中を通して加湿した後、温度を２７〜
３０℃に調節した加湿窒素（相対湿度：８５〜９５％）
を、１５〜１７ｃｍＨｇの減圧下、約０．８８Ｌ／分の
速度で、参考例３で得られた、有機溶媒約５％と水分約
１９％を含んでいるグラスフィルター中のＳ−４６６１
結晶層（４．７５ｇ）に、３時間通した。処理後、結晶
を一部取り出し、ガスクロマトグラフィーで残留溶媒量
を測定したところ、エタノール含量は０．０１％以下で
あった。粉末Ｘ線回折測定の結果、この結晶はII型に変
換されていることが判明した。

【００３４】二次乾燥工程：上記一次乾燥工程で用いた
結晶層に、２７〜３０℃に調節した乾燥窒素（相対湿度
０％）を、１５〜１７ｃｍＨｇの減圧下、約０．８８Ｌ
／分の速度で、さらに３時間通した。乾燥後、３．６１
ｇの結晶が得られた。この結晶をガスクロマトグラフィ
ーおよびカール・フィッシャー法で測定したところ、エ
タノール含量は０．０１％以下（すなわち１００ｐｐｍ
以下）、水分含量は２．５０％であった。この結晶もII
型であった。

【００３５】（参考例４）Ｓ−４６６１をエタノール／
水混合溶媒より晶析させ、グラスフィルターで濾過し
た。粉末Ｘ線回折測定の結果および水溶解性から、大部
分がＩ型である結晶多形と判明した。ガスクロマトグラ
フィーによる残留溶媒量測定およびカール・フィッシャ
ー法による水分量測定を行ったところ、エタノール２
３．１％および水１３．３％を含有していた。

【００３６】（実施例４） 一次乾燥工程：水中を通して加湿した後、温度を２７〜
３０℃に調節した加湿窒素（相対湿度：８５〜９５％）
を、１５〜１７ｃｍＨｇの減圧下、約０．８８Ｌ／分の
速度で、参考例４で得られた、有機溶媒約２３％と水分
約１３％を含んでいるグラスフィルター中のＳ−４６６
１結晶層（５．５４ｇ）に、２時間通した。処理後、結
晶を一部取り出し、ガスクロマトグラフィーで残留溶媒
量を測定したところ、エタノール含量は０．０１％以下
であった。粉末Ｘ線回折測定の結果、この結晶はII型に
変換されていることが判明した。

【００３７】二次乾燥工程：上記一次乾燥工程で用いた
結晶層に、２７〜３０℃に調節した乾燥窒素（相対湿度
０％）を、１５〜１７ｃｍＨｇの減圧下、約０．８８Ｌ
／分の速度で、さらに４時間通した。乾燥後、３．６１
ｇの結晶が得られた。この結晶をガスクロマトグラフィ
ーおよびカール・フィッシャー法で測定したところ、エ
タノール含量は０．０１％以下（すなわち１００ｐｐｍ
以下）、水分含量は３．８０％であった。この結晶もII
型であった。

【００３８】（参考例５）Ｓ−４６６１をメタノール／
水混合溶媒より晶析させ、グラスフィルターで濾過し
た。粉末Ｘ線回折測定の結果および水溶解性から、大部
分がＩ型である結晶多形と判明した。ガスクロマトグラ
フィーによる残留溶媒量測定およびカール・フィッシャ
ー法による水分量測定を行ったところ、メタノール０．
２０％および水４．７％を含有していた。

【００３９】（実施例５） 一次乾燥工程：水中を通して加湿した後、温度を２７〜
３０℃に調節した加湿窒素（相対湿度：８５〜９３％）
を、７０〜７５ｃｍＨｇの減圧下、約４Ｌ／分の速度
で、参考例５で得られた、有機溶媒約０．２％と水分約
５％を含んでいるグラスフィルター中のＳ−４６６１結
晶層（３．２０ｇ）に、２時間通した。処理後、結晶を
一部取り出し、ガスクロマトグラフィーで残留溶媒量を
測定したところ、メタノール含量は０．０１％以下であ
った。粉末Ｘ線回折測定の結果、この結晶はII型に変換
されていることが判明した。

【００４０】二次乾燥工程：上記一次乾燥工程で用いた
結晶層に、２７〜３０℃に調節した乾燥窒素（相対湿度
０％）を、３０〜３５ｃｍＨｇの減圧下、約４Ｌ／分の
速度で、さらに３時間通した。乾燥後、３．１４ｇの結
晶が得られた。この結晶をガスクロマトグラフィーおよ
びカール・フィッシャー法で測定したところ、メタノー
ル含量は０．０１％以下（すなわち１００ｐｐｍ以
下）、水分含量は４．４９％であった。この結晶もII型
であった。

【００４１】（参考例６）Ｓ−４６６１をメタノール／
水混合溶媒より晶析させ、グラスフィルターで濾過し
た。粉末Ｘ線回折測定の結果および水溶解性から、大部
分がＩ型である結晶多形と判明した。ガスクロマトグラ
フィーによる残留溶媒量測定およびカール・フィッシャ
ー法による水分量測定を行ったところ、メタノール２
２．０％および水１０．５％を含有していた。

【００４２】（実施例６） 一次乾燥工程：水中を通して加湿した後、温度を２７〜
３０℃に調節した加湿窒素（相対湿度：８４〜８８％）
を、３０〜３５ｃｍＨｇの減圧下、約４Ｌ／分の速度
で、参考例６で得られた、有機溶媒約２２％と水分約１
０％を含んでいるグラスフィルター中のＳ−４６６１結
晶層（４．０３ｇ）に、３時間通した。処理後、結晶を
一部取り出し、ガスクロマトグラフィーで残留溶媒量を
測定したところ、メタノール含量は０．０１％以下であ
った。粉末Ｘ線回折測定の結果、この結晶はII型に変換
されていることが判明した。

【００４３】二次乾燥工程：上記一次乾燥工程で用いた
結晶層に、２７〜３０℃に調節した乾燥窒素（相対湿度
０％）を、３０〜３５ｃｍＨｇの減圧下、約４Ｌ／分の
速度で、さらに３時間通した。乾燥後、２．８５ｇの結
晶が得られた。この結晶をガスクロマトグラフィーおよ
びカール・フィッシャー法で測定したところ、メタノー
ル含量は０．０１％以下（すなわち１００ｐｐｍ以
下）、水分含量は４．４７％であった。この結晶もII型
であった。

【００４４】（参考例７）Ｓ−４６６１をエタノール／
水混合溶媒より晶析させ、グラスフィルターで濾過し
た。粉末Ｘ線回折測定の結果および水溶解性から、大部
分がＩ型である結晶多形と判明した。ガスクロマトグラ
フィーによる残留溶媒量測定およびカール・フィッシャ
ー法による水分量測定を行ったところ、エタノール１
３．６％および水２１．１％を含有していた。

【００４５】（実施例７） 一次乾燥工程：水中を通して加湿した後、温度を２７〜
３０℃に調節した加湿窒素（相対湿度：８５〜９０％）
を、１４〜１９ｃｍＨｇの減圧下、約２Ｌ／分の速度
で、参考例７で得られた、有機溶媒約１４％と水分約２
１％を含んでいるグラスフィルター中のＳ−４６６１結
晶層（４．４７ｇ）に、３時間通した。処理後、結晶を
一部取り出し、ガスクロマトグラフィーで残留溶媒量を
測定したところ、エタノール含量は０．０１％以下であ
った。粉末Ｘ線回折測定の結果、この結晶はII型に変換
されていることが判明した。

【００４６】二次乾燥工程：上記一次乾燥工程で用いた
結晶層に、２７〜３０℃に調節した乾燥窒素（相対湿度
０％）を、１４〜１９ｃｍＨｇの減圧下、約２Ｌ／分の
速度で、さらに３時間通した。乾燥後、３．０３ｇの結
晶が得られた。この結晶をガスクロマトグラフィーおよ
びカール・フィッシャー法で測定したところ、エタノー
ル含量は０．０１％以下（すなわち１００ｐｐｍ以
下）、水分含量は３．７１％であった。この結晶もII型
であった。

【００４７】（参考例８）Ｓ−４６６１をエタノール／
水混合溶媒より晶析させ、グラスフィルターで濾過し
た。粉末Ｘ線回折測定の結果および水溶解性から、大部
分がＩ型である結晶多形と判明した。ガスクロマトグラ
フィーによる残留溶媒量測定およびカール・フィッシャ
ー法による水分量測定を行ったところ、エタノール２．
９％および水１７．３％を含有していた。

【００４８】（実施例８） 一次乾燥工程：水中を通して加湿した後、温度を２７〜
３０℃に調節した加湿窒素（相対湿度：８０〜９０％）
を、３６〜３８ｃｍＨｇの減圧下、約８Ｌ／分の速度
で、参考例８で得られた、有機溶媒約３％と水分約１７
％を含んでいるグラスフィルター中のＳ−４６６１結晶
層（３．１２ｇ）に、１時間通した。処理後、結晶を一
部取り出し、ガスクロマトグラフィーで残留溶媒量を測
定したところ、エタノール含量は０．０１％以下であっ
た。粉末Ｘ線回折測定の結果、この結晶はII型に変換さ
れていることが判明した。

【００４９】二次乾燥工程：上記一次乾燥工程で用いた
結晶層に、２７〜３０℃に調節した乾燥窒素（相対湿度
０％）を、３６〜３８ｃｍＨｇの減圧下、約８Ｌ／分の
速度で、さらに１時間通した。乾燥後、２．５８ｇの結
晶が得られた。この結晶をガスクロマトグラフィーおよ
びカール・フィッシャー法で測定したところ、エタノー
ル含量は０．０１％以下（すなわち１００ｐｐｍ以
下）、水分含量は３．４０％であった。この結晶もII型
であった。

【００５０】（参考例９）Ｓ−４６６１をイソプロパノ
ール／水混合溶媒より晶析させ、グラスフィルターで濾
過する。粉末Ｘ線回折測定によればＩ型とII型の結晶多
形が得られることがわかる。この結晶は、イソプロパノ
ール約５％および水約２０％を含有する。（実施例９） 一次乾燥工程：水中を通して加湿した後、温度を２７〜
３０℃に調節した加湿空気（相対湿度：７５〜８５％）
を、２０〜３０ｃｍＨｇの減圧下、約０．９５Ｌ／分の
速度で、参考例９で得られる、グラスフィルター中のＳ
−４６６１結晶層（５．００ｇ）に、２時間通す。処理
後、結晶を一部取り出し、ガスクロマトグラフィーで残
留溶媒量を測定すると、メタノール含量は０．０１％以
下である。粉末Ｘ線回折測定の結果、この結晶はII型に
変換されていることがわかる。

【００５１】二次乾燥工程：上記一次乾燥工程で用いた
結晶層に、２７〜３０℃に調節した乾燥空気（相対湿度
３％）を、３０〜４０ｃｍＨｇの減圧下、約０．９０Ｌ
／分の速度で、さらに３時間通す。乾燥後、約４．０ｇ
の結晶を得る。この結晶をガスクロマトグラフィーおよ
びカール・フィッシャー法で測定すると、メタノール含
量は０．０１％以下（すなわち１００ｐｐｍ以下）、水
分含量は約１０％である。この結晶もII型である。

【００５２】（比較例）エタノール約１６％と水約９％
を含有するＳ−４６６１結晶の約３００ｇを通常の減圧
乾燥法で乾燥した。乾燥条件は、温度２５〜２７℃、圧
力０．５〜１ｃｍＨｇとした。９５分の減圧乾燥の後、
ガスクロマトグラフィーおよびカール・フィッシャー法
で測定したところ、エタノール含量は約０．４％、水分
含量は約０．２％であった。

【００５３】

【発明の効果】本発明によれば、残留有機溶媒を効率的
に減少し得る、ピロリジルチオカルバペネム誘導体の乾
燥方法が提供される。さらに本発明によれば、溶解性お
よび安定性に優れた、該ピロリジルチオカルバペネム誘
導体の結晶およびその製造方法が提供される。この製造
方法により、該ピロリジルチオカルバペネム誘導体の結
晶のうち、より溶解性および安定性に優れた結晶形であ
るII型が選択的に得られ得る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 加湿ガスを用いて（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
   −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
   ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファモイルアミノメチル−
   １−ピロリジン−３−イル］チオ−１−メチル−１−カ
   ルバ−２−ペネム−３−カルボン酸を処理する工程を包
   含する、 該（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
   キシエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファモ
   イルアミノメチル−１−ピロリジン−３−イル］チオ−
   １−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸
   の乾燥方法。
2. 【請求項２】 さらに乾燥ガスを用いて前記処理後の
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファモイ
   ルアミノメチル−１−ピロリジン−３−イル］チオ−１
   −メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸を
   乾燥する工程を包含する、請求項１に記載の乾燥方法。
3. 【請求項３】 前記加湿ガスが加湿窒素または加湿空気
   である、請求項１または２に記載の乾燥方法。
4. 【請求項４】 前記乾燥ガスが乾燥窒素または乾燥空気
   である、請求項２に記載の方法。
5. 【請求項５】 粉末Ｘ線回折による回折パターンが回折
   角度（２θ）＝６．０６、１２．２、１４．５６、１
   ７．０、１８．３８、２０．６８、２４．３８、２４．
   ６０、２５．８８、および３０．１２（度）に主ピーク
   を有する、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
   −ヒドロキシエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ス
   ルファモイルアミノメチル−１−ピロリジン−３−イ
   ル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−
   カルボン酸のII型結晶の製造方法であって、 加湿ガスを用いて（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）
   −５−スルファモイルアミノメチル−１−ピロリジン−
   ３−イル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム
   −３−カルボン酸を処理する工程を包含する、 製造方法。
6. 【請求項６】 さらに乾燥ガスを用いて前記処理後の
   （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファモイ
   ルアミノメチル−１−ピロリジン−３−イル］チオ−１
   −メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸を
   乾燥する工程を包含する、請求項５に記載の製造方法。
7. 【請求項７】 粉末Ｘ線回折による回折パターンが回折
   角度（２θ）＝７．３２、１４．７２、１８．６２、２
   ０．４２、２１．１、２２．１８、２３．８８および２
   ９．７６（度）に主ピークを有する、（１Ｒ，５Ｓ，６
   Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
   ［（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファモイルアミノメチル−
   １−ピロリジン−３−イル］チオ−１−メチル−１−カ
   ルバ−２−ペネム−３−カルボン酸のＩ型結晶を前記II
   型結晶に変換する工程を包含する、請求項５または６に
   記載の製造方法。
8. 【請求項８】 Ｉ型結晶をII型結晶に変換する前記工程
   が、加湿ガスでＩ型結晶を処理することにより行われ
   る、請求項７に記載の製造方法。
9. 【請求項９】 請求項５の方法によって得られる、粉末
   Ｘ線回折による回折パターンが回折角度（２θ）＝６．
   ０６、１２．２、１４．５６、１７．０、１８．３８、
   ２０．６８、２４．３８、２４．６０、２５．８８、お
   よび３０．１２（度）に主ピークを有する、（１Ｒ，５
   Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
   −２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−スルファモイルアミノメ
   チル−１−ピロリジン−３−イル］チオ−１−メチル−
   １−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸のII型結晶。
10. 【請求項１０】 粉末Ｘ線回折による回折パターンが、
    回折角度（２θ）＝６．０６、１２．２、１４．５６、
    １７．０、１８．３８、２０．６８、２４．３８、２
    ４．６０、２５．８８、および３０．１２（度）に主ピ
    ークを有する、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）
    −１−ヒドロキシエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５
    −スルファモイルアミノメチル−１−ピロリジン−３−
    イル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３
    −カルボン酸の結晶。