JP2001503763A - クラバラン酸の塩及びエステルの調製法 - Google Patents
クラバラン酸の塩及びエステルの調製法Info
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Abstract
(57)【要約】
クラバラン酸の薬学的に許容しうるアルカリ金属塩又はエステルの改良製法が提供された。更に、非常にアミン含量の低いカリウムクラバラネート及びそれを含む薬学的組成物も提供された。
Description
【発明の詳細な説明】
クラバラン酸の塩及びエステルの調製法
本発明は、クラバラン酸(clavulanic acid)の薬学的に許容しうるアルカリ
金属塩及びエステル、特にカリウムクラバラネートの調製法に関する。
クラバラン酸及びそのアルカリ金属塩及びエステルは、ペニシリン及びセファ
ロスポリンの抗力を増大させうるペニシリナーゼ阻害剤である。
クラバラン酸は通常、例えばストレプトミセス属クラバリゲラス(clavuhgeru s)
のようなストレプトミセス属の菌株としてクラバラン酸を製造する微生物の
発酵により調製される。得られる水性の発酵液体は、通常GB-1508977に開示され
ているような従来の生成及び濃縮法が実施される。
EP-A-26044には、クラバラン酸の調製における有用な中間体としてクラバラン
酸の第三ブチルアミンが使用されることが開示されている。クラバラン酸のその
他のアミン塩は、例えばWO 93/125557、WO 94/22873、EP-A-0387178、EP-A-5625
83、WO 96/26944及びWO 96/20199に開示されている。本出願においても、後者の
出願に開示されているジアミノエーテルがアミンとして検討されている。これら
の引用文献はすべて本出願において参考として導入されている。
本発明の目的は、所望の物質が高収率及び高純度で得られる、クラバラン酸及
びその薬学的に許容しうる塩、例えばカリウム塩の調製である。
驚くべきことに多くの調製法の改良が見いだされた。とりわけ、発酵液体全体
の抽出が、発酵液体から固体を除去することに代わる有利な方法であると思われ
る。更なる改良は、クラバラン酸を用いてアミンクラバラネートを形成するアミ
ンを使用することに関する。アミンクラバラネートは、通常使用される酢酸エチ
ル/アセトン溶液中では壁に粘着する。アルコール、好ましくは無水アルコール
のような水混和性の有機溶媒を添加すると、結晶化容器中のジアミン結晶の壁へ
の粘着傾向(その結果収率が低下する)が回避される。更に、結晶化工程中に添
加される水の量を調節することにより最終生成物の結晶のモルホロジーに影響を
及ぼす可能性があると思われる。
本発明によれば、以下の工程、
−クラバラン酸を製造する微生物の発酵、
−クラバラン酸を含む発酵液体の酸性化、
−少量の水混和性溶媒の添加(任意)、
−水不混和性有機溶媒を用いる酸性化したクラバラン酸を含む発酵液体の抽出
、
−蒸発によるクラバラン酸を含む水不混和性有機溶液の濃縮、
−吸着による濃縮したクラバラン酸溶液の精製、
−クラバラン酸溶液の濾過、
−1種以上の水混和性有機溶媒の添加(任意)、
−アミンのクラバラネート塩を調製するための、任意に水混和性溶媒と一緒の
アミンの添加、
−形成されたアミンのクラバラネート塩の再結晶化(任意)、
−酸性化による精製クラバラン酸への変換又は対応する塩又はエステル源の添
加による薬学的に許容しうる塩又はエステルクラバラネートへの変換、
−薬学的に許容しうる塩又はエステルクラバラネートの溶液からの分離、
を一以上含む、クラバラン酸の薬学的に許容しうる塩又はエステルの調製法が提
供された。
これは、例えば、特にN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、1,3-
ビス(ジメチルアミノ)-2-プロパノール、t-ブチルアミン、t-オクチルアミン
、ベンズヒドリルアミン及びビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテルのよ
うなアミンの使用に適合する。
ほとんどすべての先行技術の方法においては、溶媒抽出の前に懸濁固体を除去
することが必要であることが強調されている。濾過又は限外濾過が都合のよい結
果を提供するけれども、発酵液体全体の抽出でも最終生成物の収率及び純度に関
して匹敵しうる結果が得られることが分かる。濾過工程を省く重要な利点は、も
ちろん一つの工程を省くことによるプロセス効率の増大である。発酵液体の不安
定な性質及び乳濁液の形成のために起こりうる困難は、水混和性ケトン又はアル
コールのような溶媒を少量(発酵液体の全容量の約25%以下)添加すること及
び/又は発酵液体中のタンパク質を変性するようにpHを調整すること及び/又
は適する乳化破壊剤を添加することにより対処することができ、したがって発酵
液体全体の抽出性能を改良することができる。
アミンクラバラネートの結晶化工程中に、少量の無水エタノールのようなアル
コールをクラバラン酸と抽出溶媒、好ましくは酢酸エチルと結晶化溶媒、好まし
くはアセトンを含む混合物に添加することが有利であることが見いだされた。好
ましい実施態様においては、アルコールはアミンの添加時又はその前に添加され
る。この溶媒の3成分混合物を使用すると、結晶の壁への粘着が減少し、その結
果収率の低下が減少し、かつ驚くべきことに純度及び一般的な品質特性が増大す
る。例えばクラバラン酸を含む混合物へアミンを添加するほかに、アミン及びク
ラバラン酸混合物を反応容器に同時に添加したり、クラバラン酸混合物をアミン
へ添加したりするような、クラバラン酸を含む混合物へのアミンの添加方法はい
ずれの方法でも都合のよい結晶化の結果を示す。更に、そのまま又は溶媒で希釈
したアミンクラバラネートの水溶液を木炭で処理し、次いで得られた溶液を無菌
結晶化する前に無菌濾過することにより任意に再結晶化しうる。
カリウムクラバラネートの形成中に、アミン塩を溶媒、好ましくは水混和性ケ
トン又はアルコール中でスラリーとし、次いでカリウム源、好ましくはカリウム
エチルヘキサノエートの溶液、好ましくは水混和性ケトン又はアルコール溶液を
添加することによりカリウムクラバラネートを形成するのが有利であることが見
いだされた。スラリー系を使用すると、必要とされる溶媒の量が有意に減少し、
そのため費用が減少し最終生成物の収率が増大する。
さらに、少量の水を(スラリー)溶媒に添加するのが有利であることが見いだ
された。驚くべきことに、そうすると最終生成物の結晶モルホロジーに影響を及
ぼしうることが見いだされた。したがって、容易に洗浄でき、濾過及び乾燥特性
が改良された結晶を得ることが可能である。このようにして、バラ形又は針状の
結晶、好ましくは針状結晶のクラスターを形成しうる。
更に、特にアミンとしてビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテルを使用
する場合には、最終生成物中に残存するアミンが非常に少なく、0.05容量%
未満であり、好ましくは0.02容量%未満が可能である。つまり、イギリス薬
局方により許容される第三ブチルアミンの量の10分の1未満である。アミンク
ラバラネート中間体中のアミン含量は低いほうがより安定な最終生成物となるの
で低いほうが望ましい。したがって、このようにして調製されたカリウムクラバ
ラネートを、カリウムクラバラネート及びアモキシリン三水和物を含む薬学的組
成物に使用するのが実際に有利である。
以下の実施例は説明のためにのみ提供する。
実施例
実施例1クラバラン酸を含む発酵液体の発酵液体全体の抽出 ストレプトミセス属クラバリゲラスの発酵により得られた発酵液体(3.5リ
ットル、13.3gのクラバラン酸を含む)を2℃に冷却した。この発酵液体を
攪拌しながら1−3℃において10.5リットルの酢酸エチルに添加した。発酵
液体の添加後、3Mの硫酸を用いて混合物のpHを1.6に調整した。混合物を
5分間静止して沈降させ、層を分離させた。7.5gのクラバラン酸を含む9.
25リットルの酢酸エチル層を回収した。
実施例2クラバラン酸を含む酢酸エチル溶液の蒸発
前述の実施例から得られた酢酸エチル溶液(9.25リットル)を、自然循環
エバポレータを用いて真空中30−35℃で蒸発させた。7.5gのクラバラン
酸を含む濃縮溶液(0.88リットル)が得られた。この溶液を、回転薄膜エバ
ポレータ(真空、30−35℃)を用いて濃縮した。7.4gのクラバラン酸を
含む濃縮溶液(0.11リットル)が得られた。
実施例3結晶質ビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテルジクラバラネートの調製
温度計、2つの滴下漏斗及び攪拌器を具備する1リットルの三口丸底フラスコ
にエタノール(50ml)を入れた。温度を10℃に上げ、攪拌しながら精製して
いないクラバラン酸の酢酸エチル溶液(400ml、32.9gのクラバラン酸/
リットル)及びビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテル(13.5g)の
エタノール(230ml)溶液を同時に添加した。添加中の温度は10−15℃に
保持した。添加(15−20分)後、混合物を5℃で1時間攪拌した。結晶を濾
過し、酢酸エチル(40ml)で2回洗浄して真空中室温において乾燥させた。1
6gのビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテルジクラバラネートが得ら
れた。
実施例4木炭を用いた処理によるクラバラン酸溶液の精製
実施例2の濃縮した酢酸エチル溶液(110ml中に7.4gのクラバラン酸)
を木炭処理した。溶液を5℃に冷却し、木炭(16.5g、Norit SX Utra)を
添加した。混合物を5−10℃で2時間攪拌した。濾過助剤(Dicahte、5g)
を添加し、混合物を濾過した。回収した濾液の容量が185mlになるまで固体ケ
ークを酢酸エチルで洗浄した。
実施例5濃縮したクラバラン酸の酢酸エチル溶液からのビス(2-(ジメチルアミノ)エチ ル)エーテルジクラバラネートの結晶化
以下の実験は窒素雰囲気下で実施した。無水エタノール(450ml)をクラバ
ラン酸の酢酸エチル溶液(900ml、40gのクラバラン酸/リットルの濃度)
に添加した。溶液を攪拌し、10℃に冷却して、ビス(2-(ジメチルアミノ)エ
チル)エーテル(35.1ml、0.18モル)を添加した。混合物を3℃に冷却
し、1時間攪拌した。結晶懸濁液を濾過し、ケークを200mlのアセトン、更に
200mlのアセトンで洗浄した。湿ったケークを真空中室温において乾燥させた
。45gのビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテルジクラバラネートが得
られた。
実施例6ビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテルジクラバラネートからのカリウム クラバラネートの結晶化
以下の実験は窒素雰囲気下で実施した。ビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)
エーテルジクラバラネート(10g)を、アセトン(300ml)及び水(6ml)
の混合物中に懸濁させた。混合物を攪拌し、12℃に冷却して、カリウム2-エチ
ルヘキサノエートのアセトン溶液(0.34M溶液125ml)を10分間で添加
した。混合物を5℃に冷却し、1時間攪拌した。結晶懸濁液を濾過してケークを
ケークの3倍の容量のアセトンで洗浄した。湿ったケークを真空中20℃で乾燥
させた。8.22gのカリウムクラバラネートが得られた。
実施例7再結晶によるビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテルジクラバラネートの 精製
以下の実験は窒素雰囲気下で実施した。ビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)
エーテルジクラバラネート(10g)を、20℃において無水エタノール(45
ml)及び水(5ml)の混合物に溶解させた。20℃で混合物を攪拌しながら、透
明な溶液を20分間でアセトン(250ml)に添加した。混合物を5℃に冷却し
て30分間攪拌した。結晶懸濁液を濾過し、ケークをケークの2倍の容量のアセ
トンで洗浄した。結晶を真空中20℃で乾燥させた。9.44gのビス(2-(ジ
メチルアミノ)エチル)エーテルジクラバラネートが得られた。
実施例8中間体を木炭処理したビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテルジクラバラ ネートからのカリウムクラバラネートの結晶化
以下の実験は窒素雰囲気下で実施した。ビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)
エーテルジクラバラネート(10g)を、20℃において無水エタノール(45
ml)及び水(5ml)の混合物に溶解させた。2-エチルヘキサン酸を用いて混合物
のpHを6.5に調整した。木炭(1g)を添加し、混合物を30分間攪拌した
。濾過助剤(Dicahte、0.3g)を添加し、混合物を濾過した。ケークを無水
エタノール(5ml)、及びアセトン(10mlで洗浄した。濾液を一緒にして、10
℃においてアセトン(250ml)に添加した。結晶懸濁液が得られた。カリウム
2-エチルヘキサノエートのアセトン溶液(0.34M溶液125ml)を10分間
で添加した。混合物を5℃に冷却し、1時間攪拌した。結晶懸濁液を濾過し、ケ
ークをケークの3倍の容量のアセトンで洗浄した。湿ったケークを真空中20℃
で乾燥させた。7.56gのカリウムクラバラネートの針状結晶のクラスターが
得られた。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT
,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,
CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F
I,GB,GE,GH,HU,ID,IL,IS,JP
,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,
LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,M
W,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD
,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,
TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZW
(72)発明者 ファン デン ヒューヴェル アントニウ
ス
オランダ エヌエル―2531ヴェーデー デ
ン ハーグ ブリンケリンクストラート
30
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.クラバラン酸の薬学的に許容しうる塩又はエステルの調製法であって、 −クラバラン酸を製造する微生物の発酵、 −クラバラン酸を含む発酵液体の酸性化、 −少量の水混和性溶媒の添加(任意)、 −水不混和性有機溶媒を用いる酸性化したクラバラン酸を含む発酵液体の抽出 、 −蒸発によるクラバラン酸を含む水不混和性有機溶液の濃縮、 −吸着による濃縮したクラバラン酸溶液の精製、 −クラバラン酸溶液の濾過、 −1種以上の水混和性有機溶媒の添加(任意)、 −アミンのクラバラン酸塩を調製するための、任意に水混和性溶媒と一緒のア ミンの添加、 −形成されたアミンのクラバラネート塩の再結晶化(任意)、 −酸性化による精製クラバラン酸への変換又は対応する塩又はエステル源の添 加による薬学的に許容しうる塩又はエステルへの変換、 −クラバラン酸の薬学的に許容しうる塩又はエステルの溶液からの分離、 を含む事を特徴とする調製法。 2.アミンとして、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、1,3-ビス (ジメチルアミノ)-2-プロパノール、t-ブチルアミン、t-オクチルアミン、 ベンズヒドリルアミン及びビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテルから なるアミンのいずれか一を使用する請求の範囲第1項記載の方法。 3.抽出前にクラバラン酸を含む発酵液体から固体を除去する請求の範囲第1項 又は第2項記載の方法。 4.水混和性ケトン及び/又はアルコールを発酵液体に添加する請求の範囲第1 項乃至第3項のいずれか1項に記載の方法。 5.酸性化したクラバラン酸を含む発酵液体を酢酸エチルで抽出する請求の範囲 第1項乃至第4項のいずれか1項に記載の方法。 6.濃縮したクラバラン酸溶液の精製を、木炭を用いた処理により実施する請求 の範囲第1項乃至第5項のいずれか1項に記載の方法。 7.精製及び濾過の後、水混和性溶媒のアセトンをクラバラン酸溶液に添加する 請求の範囲第1項乃至第6項のいずれか1項に記載の方法。 8.アミンのクラバラネート塩を調製するためのアミンの添加時又はその前に、 水混和性溶媒のエタノールをクラバラン酸を含む溶液に添加する請求の範囲第 1項乃至第7項のいずれか1項に記載の方法。 9.アミン塩をスラリー化溶媒中でスラリーとし、カリウムイオン源の溶液を添 加することにより、アミンのクラバラネート塩をカリウムクラバラネートへ変 換する請求の範囲第1項乃至第8項のいずれか1項に記載の方法。 10.少量の水をスラリー化溶媒に添加する請求の範囲第9項記載の方法。 11.エタノール及び水の混合物中で前記アミンクラバラネートを再結晶し、任意 に木炭で処理し、更にアセトンの添加により結晶化させる請求の範囲第1項乃 至第10項のいずれか1項に記載の方法。 12.カリウムクラバラネートの調製法であって、 −クラバラン酸を製造するストレプトミセス属クラバリゲラスを発酵させるこ と、 −濃厚酸溶液の添加によりpHが1乃至3になるようにクラバラン酸を含む発 酵液体を酸性化すること、 −任意に発酵液体から固体を除去すること、 −任意に少量の水混和性ケトン又はアルコールを添加すること、 −酢酸エチルを用いて酸性化したクラバラン酸を含む発酵液体を抽出すること 、 −蒸発によりクラバラン酸を含む酢酸エチル溶液を濃縮すること、 −木炭を用いた処理により前記溶液を精製すること、 −得られたクラバラン酸溶液を濾過すること、 −任意にアセトンを添加すること、 −エタノール及び、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、1,3-ビ ス(ジメチルアミノ)-2-プロパノール、t-ブチルアミン、t-オクチルアミ ン、ベンズヒドリルアミン及びビス(2-(ジメチルアミノ)エチル)エーテ ルからなるアミンのいずれか一を添加すること、 −任意にエタノール及び水の混合物に溶解させることにより形成されたアミン クラバラネートを再結晶し、任意に木炭で処理し、更にアセトン中で結晶化 させること、 −カリウムエチルヘキサノエートを添加することによりカリウムクラバラネー トに変換すること、 −スラリーからカリウムクラバラネートを単離すること、 を特徴とする調製法。 13.アミンクラバラネートを水混和性ケトン又はアルコール中でスラリーとし、 任意に少量の水をスラリ一化溶媒に添加することによりカリウムクラバラネー トに変換する請求の範囲第12項記載の方法。 14.アミン含量が0.05容量%未満のカリウムクラバラネート。 15.アミン含量が0.02容量%未満の請求の範囲第14項記載のカリウムクラ バラネート。 16.請求の範囲第14項又は第15項記載のカリウムクラバラネート、及びアモ キシリン三水和物を含む薬学的組成物。
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