JPH032867B2 - - Google Patents
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- C12R2001/38—Pseudomonas
- C12R2001/39—Pseudomonas fluorescens
Description
本発明はプソイドモン酸(pseudomonic acid)
を製造する方法に関するものである。 プソイドモン酸は式()の化合物である。 この化合物は抗菌活性を有し、従つて、人間及
び動物の細菌性感染の治療に価値があり、特に上
気道(upper respiratory tract)の感染の治療
に価値がある。 この化合物はその製造方法と共に英国特許第
1395907号明細書及び特開昭47−58503号明細書に
記載されている。英国特許第1395907号明細書に
記載されたプソイドモン酸の製造方法は、培地上
又は培地中でプソイドモナス フルオレスセンス
(pseudomonas fluorescens)を好気条件下で培
養させた培地から活性酸成分を含む混合物を分離
し、その後にクロマトグラフによつてこの混合物
から酸を採収することから本質的になる。 本発明はプソイドモン酸の粗製生成物(crude
preparation)からプソイドモン酸を分離する
(isolating)方法を提供するものである。この方
法は中性成分を実質的に含まない粗製生成物の酸
性成分と水不混和性有機溶媒(water
immiscible organic solvent)との溶液を作り、
この際の水不混和性有機溶媒は、溶液から選択的
にプソイドモン酸を晶出させるようなそれ自体極
性(polarity)のものであるか又はこの溶媒と混
和できる非極性希釈剤の添加によつてそのような
極性に減少されるものであり、次いでプソイドモ
ン酸を晶出させ、後に結晶を採取することからな
る。 本発明の方法は、培地上又は培地中でプソイド
モン酸生産菌株を培養した培地から抗菌活性酸性
成分を分離する(isolating)ことによつて得ら
れる粗製プソイドモン酸生成物を精製するために
特に適切である。しかしこの方法は化学合成によ
つて製造される粗製生成物からプソイドモン酸を
製造するためにも適用できる。 本発明を培地からプソイドモン酸を分離するた
めに使用する場合には、この方法を次の如く実施
することが最も適切である。プソイドモン酸生産
菌、一般にプソイドモスナ族(family
pseudomonas)の菌株を適当な培地中で又は培
地上で好気条件下で標準的な方法で培養する。そ
の培地は周知であり、無機塩及び同化窒素及び炭
素源を含有しているものである。使用に最適な細
菌はプソイドモナス フルオレスセンスである。
公に人手可能な適切な菌株はプソイドモナス フ
ルオレスセンス NCIB10586(微工研菌寄第4198
号)である。微生物をプソイドモン酸の適当な量
が培地に生ずるようになるまで培養させる。固体
粒子を次いで培地からロ過又は遠心分離法で除去
して清澄液を生成する。この清澄液のPHをPH4.0
〜5.0に調整する。PH4.5が最適である。次いで活
性成分を水不混和性有機溶媒で抽出する。 適当な溶媒は試行錯誤によつて見出し得るであ
ろうが、本発明者らはイソ−ブチルメチルケトン
(MIBK)が満足すべきものであることを発見し
た。他の溶媒にはハロゲン化炭化水素エステル類
及び5%エタノール含有エーテルがある。 次いで酸性成分をPH7〜9の範囲を有する水成
相で抽出する。この際最適のPHは8.5である。中
性不純物は有機相に残る。次いで水成抽出物をPH
4.0〜5.0の範囲まで酸性化し、この際PHは4.5が最
適であり、而して水不混和性極性有機溶媒で抽出
する。この抽出によつて中性成分を含まない主酸
性成分の抽出物を極性有機溶媒中に製造する。適
当な極性水不混和性有機溶媒には、例えば、アル
カン酸のアルキルエステル類、例えば、C1〜C6
アルキルC1〜C6アルカノエート、メチル及びエ
チルC6〜C10アルカノエート、C6〜C10アルキルア
セテート、MICKの如きC6〜C10アルカノンのよ
うな水不混和性ケトン、C5〜C10アルカノールの
ような水不混和性アルコール及びクロロホルム、
塩化メチレン及び塩化エチレンのようなハロゲン
化炭化水素がある。 次いでこの溶液を水で適宜洗うこともできる。
溶液は乾燥されることが望ましい。塩化カルシウ
ム、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムの如き
通常の乾燥剤の作用による乾燥で十分である。 次にプソイドモン酸を晶出させる非極性希釈剤
(non−polar diluent)を添加して溶液の極性を
減少させる。 従つて、本発明の別の態様はプソイドモン酸の
粗製生成物からプソイドモン酸を分離する方法を
提供する。この方法は、極性水不混和性有機溶媒
と実質的に中性成分を含まない粗製生成物の酸性
成分との溶液を作り、この溶液に有機溶媒と混和
する非極性希釈剤を加えてプソイドモン酸を晶出
させ、後に結晶を採収することからなる。 従つて本発明は、中性成分を実質的に含まない
プソイドモン酸の粗製生成物の酸性成分と水不混
和性有機溶媒との溶液を作ることからなるプソイ
ドモン酸の粗製生成物からプソイドモン酸を分離
する方法において、水不混和性有機溶媒はプソイ
ドモン酸を該溶液から晶出させるようなそれ自体
極性のものであるか又はこの溶媒と混和する非極
性希釈剤の添加によつてそのような極性にその後
減少させるものであり、而して、プソイドモン酸
を該溶液から晶出させ、次いで結晶プソイドモン
酸を採取することからなるプソイドモン酸の粗製
生成物からプソイドモン酸を分離する方法を提供
する。 適当な極性溶媒は前述したものである。 適当な非極性希釈剤にはアルカン酸、トルエ
ン、ベンゼン又はジ−C1〜C6アルキルエーテル
等がある。最も好都合なものは室温(約20℃)で
液体であるこれらの短鎖アルカン類、例えば、
C5〜C12アルカン、好ましくはC5〜C9アルカンで
ある。 希釈された溶液は固体を採収する前にある程度
放置されることが望ましい。結晶化はプソイドモ
ン酸のあらかじめ得られた種晶を加えることによ
つて助長される。 希釈と結晶化が実施される温度は臨界的ではな
いが室温が最も好都合である。しかしながら完全
な結晶化を確保するために希釈された溶液を冷す
ことが有利である。 別方として、極性を減少させるための非極性希
釈剤の添加を必要とせず、プソイドモン酸を選択
的に晶出させる極性水不混和性有機液体と粗製プ
ソイドモン酸生成物の酸性成分との溶液を作るこ
とによつて本発明の方法を実施することも可能で
ある。この目的に適するものはジ−C1〜C6アル
キルエーテル、特にジエチルエーテルである。 従つて、さらなる態様において、本発明は、ジ
−C1〜C6アルキルエーテルと中性成分を実質的
に含まない粗製生成物の酸性成分との溶液を作
り、該溶液からプソイドモン酸を晶出させて、而
して結晶を採取することからなるプソイドモン酸
の粗製生成物からプソイドモン酸を分離する方法
を提供する。 本発明のこの態様を培地からプソイドモン酸を
分離するために使用する場合には、前述した如き
極性有機溶媒と酸成分との溶液をまず作り、溶媒
を除き、次いで選択されたエーテルに溶解し得る
残渣を生じさせ、而して結晶化させることが最も
好都合である。 結晶化は乾燥溶液から好ましい結果が得られ
る。これは溶媒を除去する前に前述した如く酸性
成分の溶液を乾燥することにより通常実施でき
る。溶液は硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウム
の如き通常の乾燥剤で乾燥することで足りるが、
分子ふるいの如きより強力な乾燥剤が使用される
時に、及び/又は溶媒が蒸発する時に残留水と共
沸物を形成して追加の乾燥を生ずるMIBKの如き
溶媒が使用される時に、より好ましい結果が得ら
れる。エーテルは、例えば硫酸マグネシウム又は
ナトリウムで乾燥することで足りるが、ナトリウ
ムドライエーテルによつてより好ましい結果が得
られる。結晶化が行われる温度は臨界的ではない
が、室温が好都合であることが明らかにされてい
る。完全な結晶化を確保するためには溶液を冷す
ことが有利である。溶液にプソイドモン酸の結晶
を加えることによつて溶液に種付けをすることが
好ましい。 本発明の方法はプソイドモン酸の主要部分を含
有する粗製生成物を用いる時に最も好結果が得ら
れる。粗製生成物が所望化合物の小量を含有する
時には、この方法を数回繰返すべきであるかも知
れない。 抗菌剤として使用するために、本発明の方法で
製造したプソイドモン酸は標準的な獣医学的及び
製薬的処理方法に基づいて処方され得る。 その組成物は本発明のさらなる側面を形づく
る。 次の実施例は本発明の方法を説明するものであ
る。 実施例 1 プソイドモン酸(408g)を含有する培地
(1500)を回転プレコートフイルターで部分的
に清澄過し、さらに遠心分離法で清澄過して
プソイドモン酸(372g)を含有する清澄液体
(1285)を得た。この液体を50%塩酸を用いて
PH4.5まで酸性化し、而して液体を8/分の割
合で及び溶媒を2/分の割合でイン−ライン
スタテツク ミキサーに入れ、MIBK(300)で
抽出した。 二つの不混和性相を遠心分離法で分離した。プ
ソイドモン酸(226g)を含有する溶媒抽出物を
予めPH8.5に調整した2%w/v重炭酸ナトリウ
ム溶液(60)で抽出を行つた。相を遠心分離法
で分離した。MIBK(12)を水成抽出物に添加
した。水成相を50%塩酸を使用してPH4.5まで酸
性化した。有機相を分離し、脱イオンした水(6
)で洗つた。溶液を1.5まで濃縮し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを過
で除去し、n−ヘプタン(750ml)を乾燥溶液に
加えた。この様に製造された混合物を5℃で12時
間放置した。生成物を過し50:50MIBKヘプタ
ン(1)で洗つた。次いでヘプタン(1)で
洗い、真空中25℃で乾燥した。収量125g、純度
92〜93%。 λmax(EtOH)222nm(Emax14500).νmax
(KBr)3470,1728,1720,1712,1650cm-1.δH
(d6−DMSO)5.61(1H,s,CH=C),2.06
(3H,s,
を製造する方法に関するものである。 プソイドモン酸は式()の化合物である。 この化合物は抗菌活性を有し、従つて、人間及
び動物の細菌性感染の治療に価値があり、特に上
気道(upper respiratory tract)の感染の治療
に価値がある。 この化合物はその製造方法と共に英国特許第
1395907号明細書及び特開昭47−58503号明細書に
記載されている。英国特許第1395907号明細書に
記載されたプソイドモン酸の製造方法は、培地上
又は培地中でプソイドモナス フルオレスセンス
(pseudomonas fluorescens)を好気条件下で培
養させた培地から活性酸成分を含む混合物を分離
し、その後にクロマトグラフによつてこの混合物
から酸を採収することから本質的になる。 本発明はプソイドモン酸の粗製生成物(crude
preparation)からプソイドモン酸を分離する
(isolating)方法を提供するものである。この方
法は中性成分を実質的に含まない粗製生成物の酸
性成分と水不混和性有機溶媒(water
immiscible organic solvent)との溶液を作り、
この際の水不混和性有機溶媒は、溶液から選択的
にプソイドモン酸を晶出させるようなそれ自体極
性(polarity)のものであるか又はこの溶媒と混
和できる非極性希釈剤の添加によつてそのような
極性に減少されるものであり、次いでプソイドモ
ン酸を晶出させ、後に結晶を採取することからな
る。 本発明の方法は、培地上又は培地中でプソイド
モン酸生産菌株を培養した培地から抗菌活性酸性
成分を分離する(isolating)ことによつて得ら
れる粗製プソイドモン酸生成物を精製するために
特に適切である。しかしこの方法は化学合成によ
つて製造される粗製生成物からプソイドモン酸を
製造するためにも適用できる。 本発明を培地からプソイドモン酸を分離するた
めに使用する場合には、この方法を次の如く実施
することが最も適切である。プソイドモン酸生産
菌、一般にプソイドモスナ族(family
pseudomonas)の菌株を適当な培地中で又は培
地上で好気条件下で標準的な方法で培養する。そ
の培地は周知であり、無機塩及び同化窒素及び炭
素源を含有しているものである。使用に最適な細
菌はプソイドモナス フルオレスセンスである。
公に人手可能な適切な菌株はプソイドモナス フ
ルオレスセンス NCIB10586(微工研菌寄第4198
号)である。微生物をプソイドモン酸の適当な量
が培地に生ずるようになるまで培養させる。固体
粒子を次いで培地からロ過又は遠心分離法で除去
して清澄液を生成する。この清澄液のPHをPH4.0
〜5.0に調整する。PH4.5が最適である。次いで活
性成分を水不混和性有機溶媒で抽出する。 適当な溶媒は試行錯誤によつて見出し得るであ
ろうが、本発明者らはイソ−ブチルメチルケトン
(MIBK)が満足すべきものであることを発見し
た。他の溶媒にはハロゲン化炭化水素エステル類
及び5%エタノール含有エーテルがある。 次いで酸性成分をPH7〜9の範囲を有する水成
相で抽出する。この際最適のPHは8.5である。中
性不純物は有機相に残る。次いで水成抽出物をPH
4.0〜5.0の範囲まで酸性化し、この際PHは4.5が最
適であり、而して水不混和性極性有機溶媒で抽出
する。この抽出によつて中性成分を含まない主酸
性成分の抽出物を極性有機溶媒中に製造する。適
当な極性水不混和性有機溶媒には、例えば、アル
カン酸のアルキルエステル類、例えば、C1〜C6
アルキルC1〜C6アルカノエート、メチル及びエ
チルC6〜C10アルカノエート、C6〜C10アルキルア
セテート、MICKの如きC6〜C10アルカノンのよ
うな水不混和性ケトン、C5〜C10アルカノールの
ような水不混和性アルコール及びクロロホルム、
塩化メチレン及び塩化エチレンのようなハロゲン
化炭化水素がある。 次いでこの溶液を水で適宜洗うこともできる。
溶液は乾燥されることが望ましい。塩化カルシウ
ム、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムの如き
通常の乾燥剤の作用による乾燥で十分である。 次にプソイドモン酸を晶出させる非極性希釈剤
(non−polar diluent)を添加して溶液の極性を
減少させる。 従つて、本発明の別の態様はプソイドモン酸の
粗製生成物からプソイドモン酸を分離する方法を
提供する。この方法は、極性水不混和性有機溶媒
と実質的に中性成分を含まない粗製生成物の酸性
成分との溶液を作り、この溶液に有機溶媒と混和
する非極性希釈剤を加えてプソイドモン酸を晶出
させ、後に結晶を採収することからなる。 従つて本発明は、中性成分を実質的に含まない
プソイドモン酸の粗製生成物の酸性成分と水不混
和性有機溶媒との溶液を作ることからなるプソイ
ドモン酸の粗製生成物からプソイドモン酸を分離
する方法において、水不混和性有機溶媒はプソイ
ドモン酸を該溶液から晶出させるようなそれ自体
極性のものであるか又はこの溶媒と混和する非極
性希釈剤の添加によつてそのような極性にその後
減少させるものであり、而して、プソイドモン酸
を該溶液から晶出させ、次いで結晶プソイドモン
酸を採取することからなるプソイドモン酸の粗製
生成物からプソイドモン酸を分離する方法を提供
する。 適当な極性溶媒は前述したものである。 適当な非極性希釈剤にはアルカン酸、トルエ
ン、ベンゼン又はジ−C1〜C6アルキルエーテル
等がある。最も好都合なものは室温(約20℃)で
液体であるこれらの短鎖アルカン類、例えば、
C5〜C12アルカン、好ましくはC5〜C9アルカンで
ある。 希釈された溶液は固体を採収する前にある程度
放置されることが望ましい。結晶化はプソイドモ
ン酸のあらかじめ得られた種晶を加えることによ
つて助長される。 希釈と結晶化が実施される温度は臨界的ではな
いが室温が最も好都合である。しかしながら完全
な結晶化を確保するために希釈された溶液を冷す
ことが有利である。 別方として、極性を減少させるための非極性希
釈剤の添加を必要とせず、プソイドモン酸を選択
的に晶出させる極性水不混和性有機液体と粗製プ
ソイドモン酸生成物の酸性成分との溶液を作るこ
とによつて本発明の方法を実施することも可能で
ある。この目的に適するものはジ−C1〜C6アル
キルエーテル、特にジエチルエーテルである。 従つて、さらなる態様において、本発明は、ジ
−C1〜C6アルキルエーテルと中性成分を実質的
に含まない粗製生成物の酸性成分との溶液を作
り、該溶液からプソイドモン酸を晶出させて、而
して結晶を採取することからなるプソイドモン酸
の粗製生成物からプソイドモン酸を分離する方法
を提供する。 本発明のこの態様を培地からプソイドモン酸を
分離するために使用する場合には、前述した如き
極性有機溶媒と酸成分との溶液をまず作り、溶媒
を除き、次いで選択されたエーテルに溶解し得る
残渣を生じさせ、而して結晶化させることが最も
好都合である。 結晶化は乾燥溶液から好ましい結果が得られ
る。これは溶媒を除去する前に前述した如く酸性
成分の溶液を乾燥することにより通常実施でき
る。溶液は硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウム
の如き通常の乾燥剤で乾燥することで足りるが、
分子ふるいの如きより強力な乾燥剤が使用される
時に、及び/又は溶媒が蒸発する時に残留水と共
沸物を形成して追加の乾燥を生ずるMIBKの如き
溶媒が使用される時に、より好ましい結果が得ら
れる。エーテルは、例えば硫酸マグネシウム又は
ナトリウムで乾燥することで足りるが、ナトリウ
ムドライエーテルによつてより好ましい結果が得
られる。結晶化が行われる温度は臨界的ではない
が、室温が好都合であることが明らかにされてい
る。完全な結晶化を確保するためには溶液を冷す
ことが有利である。溶液にプソイドモン酸の結晶
を加えることによつて溶液に種付けをすることが
好ましい。 本発明の方法はプソイドモン酸の主要部分を含
有する粗製生成物を用いる時に最も好結果が得ら
れる。粗製生成物が所望化合物の小量を含有する
時には、この方法を数回繰返すべきであるかも知
れない。 抗菌剤として使用するために、本発明の方法で
製造したプソイドモン酸は標準的な獣医学的及び
製薬的処理方法に基づいて処方され得る。 その組成物は本発明のさらなる側面を形づく
る。 次の実施例は本発明の方法を説明するものであ
る。 実施例 1 プソイドモン酸(408g)を含有する培地
(1500)を回転プレコートフイルターで部分的
に清澄過し、さらに遠心分離法で清澄過して
プソイドモン酸(372g)を含有する清澄液体
(1285)を得た。この液体を50%塩酸を用いて
PH4.5まで酸性化し、而して液体を8/分の割
合で及び溶媒を2/分の割合でイン−ライン
スタテツク ミキサーに入れ、MIBK(300)で
抽出した。 二つの不混和性相を遠心分離法で分離した。プ
ソイドモン酸(226g)を含有する溶媒抽出物を
予めPH8.5に調整した2%w/v重炭酸ナトリウ
ム溶液(60)で抽出を行つた。相を遠心分離法
で分離した。MIBK(12)を水成抽出物に添加
した。水成相を50%塩酸を使用してPH4.5まで酸
性化した。有機相を分離し、脱イオンした水(6
)で洗つた。溶液を1.5まで濃縮し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを過
で除去し、n−ヘプタン(750ml)を乾燥溶液に
加えた。この様に製造された混合物を5℃で12時
間放置した。生成物を過し50:50MIBKヘプタ
ン(1)で洗つた。次いでヘプタン(1)で
洗い、真空中25℃で乾燥した。収量125g、純度
92〜93%。 λmax(EtOH)222nm(Emax14500).νmax
(KBr)3470,1728,1720,1712,1650cm-1.δH
(d6−DMSO)5.61(1H,s,CH=C),2.06
(3H,s,
【式】),1.04(3H,d,J=6.5Hz,
>CHCH3),0.80(3H,d,J=6.5Hz,>
CHCH3).δC(d6−DMSO)174.3,165.7,
116.6,74.5,69.4,68.2,67.7,64.6,62.9,
59.0,54.6,42.5,41.8,40.0,33.6,31.5,28.5,
28.1,25.4,24.4,20.0,18.5,11.6. 実施例 2 プソイドモン酸(226g)を含有する実施例1
と同様に製造した溶媒抽出物を予めPH8.5に調製
した2%w/v重炭酸ナトリウム溶液(60)で
抽出した。相を遠心分離法で分離した。重炭酸ナ
トリウム溶液(12)の一部をMIBK(3)で
洗い、MIBKを捨てた。MIBK(3)を水成抽
出物に加え、水成相を50%塩酸を用いてPH4.5ま
で酸性化した。有機相を分離し、脱イオンした水
(3×3)で洗い、次いで有機相を分離して硫
酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを
過により除き溶媒を真空中でオイルになるまで
蒸発させた。ナトリウムで乾燥したジエチルエー
テル(800ml)をオイルに加え、混合物を撹拌し、
不溶性残渣の少量から溶液をデカントした。溶液
を純粋の酸の結晶体で種付けした。室温で2時間
撹拌し、次いで冷えた室(5℃)に一晩保管し
た。沈殿した固体を過により集めて乾燥エーテ
ル(100ml)で洗い、真空中で乾燥した。収量
38.4g、M.P.77〜78℃、〔α〕20 D−19.3(C=
1MeOH)C26H44O9 理論値C,62.38;H8.86% 実験値C,62.62;H8.70%
CHCH3).δC(d6−DMSO)174.3,165.7,
116.6,74.5,69.4,68.2,67.7,64.6,62.9,
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28.1,25.4,24.4,20.0,18.5,11.6. 実施例 2 プソイドモン酸(226g)を含有する実施例1
と同様に製造した溶媒抽出物を予めPH8.5に調製
した2%w/v重炭酸ナトリウム溶液(60)で
抽出した。相を遠心分離法で分離した。重炭酸ナ
トリウム溶液(12)の一部をMIBK(3)で
洗い、MIBKを捨てた。MIBK(3)を水成抽
出物に加え、水成相を50%塩酸を用いてPH4.5ま
で酸性化した。有機相を分離し、脱イオンした水
(3×3)で洗い、次いで有機相を分離して硫
酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを
過により除き溶媒を真空中でオイルになるまで
蒸発させた。ナトリウムで乾燥したジエチルエー
テル(800ml)をオイルに加え、混合物を撹拌し、
不溶性残渣の少量から溶液をデカントした。溶液
を純粋の酸の結晶体で種付けした。室温で2時間
撹拌し、次いで冷えた室(5℃)に一晩保管し
た。沈殿した固体を過により集めて乾燥エーテ
ル(100ml)で洗い、真空中で乾燥した。収量
38.4g、M.P.77〜78℃、〔α〕20 D−19.3(C=
1MeOH)C26H44O9 理論値C,62.38;H8.86% 実験値C,62.62;H8.70%
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 プソイドモン酸を含有する粗製生成物からプ
ソイドモン酸を採取する方法であり、該粗製生成
物の水不混和性有機溶媒の最初の溶液を作り、該
溶液をPHが7〜9の水溶液で抽出して中性成分を
実質的に含まない該粗製生成物の酸性成分の水溶
液を作り、該水溶液のPHを4〜5に調整し、而し
て該PH調整溶液を(a)6〜10炭素原子を有するアル
カノン、6〜10炭素原子をアルキル及びアルカン
部分に有するアルカン酸のアルキルエステル、5
〜10炭素原子を有するアルカノール及びハロゲン
化炭化水素から選ばれる水不混和性有機溶媒で抽
出し、次いで該溶液の極性を減少させるために5
〜12炭素原子を有するアルカンを加えて前記プソ
イドモン酸の結晶化を行うか、あるいは (b)1〜6炭素原子をアルキル基に有するジアル
キルエーテルで抽出して、前記溶液から前記プソ
イドモン酸を直接に結晶させ、その後に各々の場
合に形成された結晶を単離することを特徴とする
プソイドモン酸を含有する粗製生成物からプソイ
ドモン酸を採取する方法。 2 水不混和性有機溶媒の最初の溶液が、プソイ
ドモン酸が細菌によつて生成された培養液から得
られる特許請求の範囲第1項記載の方法。 3 最初の溶液が、培養液から固体粒子を除去
し、該培養液のPHを4〜5に調整し、而して該培
養液を水不混和性有機溶媒で抽出することによつ
て得られる特許請求の範囲第2項記載の方法。 4 プソイドモン酸の最終溶液が結晶化前に乾燥
される特許請求の範囲第1〜3項のいずれか一つ
の項記載の方法。 5 溶液が水の共沸除去によつて乾燥される特許
請求の範囲第4項記載の方法。 6 プソイドモン酸の最終溶液がプソイドモン酸
の種晶により結晶化される特許請求の範囲第1〜
5項のいずれか一つの項記載の方法。 7 最終溶液のために使用される溶媒がメチルイ
ソ−ブチルケトン又はジエチルエーテルである特
許請求の範囲第1〜6項のいずれか一つの項記載
の方法。 8 希釈剤がヘプタンである特許請求の範囲第1
〜7項のいずれか一つの項記載の方法。
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