CN101548018A - 一种用于制备克拉维酸的方法 - Google Patents

一种用于制备克拉维酸的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101548018A
CN101548018A CNA2007800444759A CN200780044475A CN101548018A CN 101548018 A CN101548018 A CN 101548018A CN A2007800444759 A CNA2007800444759 A CN A2007800444759A CN 200780044475 A CN200780044475 A CN 200780044475A CN 101548018 A CN101548018 A CN 101548018A
Authority
CN
China
Prior art keywords
clavulanic acid
extract
salt
metal
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800444759A
Other languages
English (en)
Inventor
托马斯·万德杜斯
彼得·弗努克沃斯克
本特·奥弗·玛西阿斯·达尼埃尔森
哈罗德·莫洛·穆迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of CN101548018A publication Critical patent/CN101548018A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备克拉维酸的药学上可接受金属盐的方法，所述方法包括如下步骤：(a)使能够产生并分泌克拉维酸到发酵液中的微生物发酵；(b)从步骤(a)中获得的含有克拉维酸的发酵液中除去生物质和其它固体物质；(c)将步骤(b)后获得的溶液酸化至pH介于1和3，并用部分与水不混溶的溶剂或全部与水不混溶的溶剂萃取酸化溶液，接着分离含有克拉维酸的萃取物；(d)使步骤(c)中获得的含有克拉维酸的萃取物与金属供体以及至少一种额外共溶剂混合，从而得到不溶的、优选结晶的克拉维酸金属盐，其中产率为至少80％；以及(e)从步骤(d)中获得混合物中分离不溶的、优选结晶的克拉维酸金属盐。

Description

一种用于制备克拉维酸的方法
本发明涉及一种克拉维酸(Clavulanic acid)及其药学上可接受盐的新型制备方法。
克拉维酸为(2R，5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸的通用名。克拉维酸及其碱金属盐和酯具有作为β-内酰胺酶抑制剂的活性，其由一些革兰氏阳性微生物以及革兰氏阴性微生物生成。能够产生克拉维酸的适当微生物以及用于培养这些微生物的适当条件是本领域公知的。例如，使用属于Streptomyces属的菌株，诸如S.clavuligerusNRRL 3585(美国专利4,110,165)、S.jumonjinensis NRRL 5741(英国专利1,563,103)、S.katsurahamanus IFO 13716(日本专利83,009,579)和Streptomyces sp.P6621FERM 2804(日本专利55,162,993)。为了通过发酵过程制备克拉维酸，优选Streptomyces clavuligerus。克拉维酸的回收和纯化首先需要从发酵液中去除生物质和其它固体物质。这可以根据本领域已知方法来实施。例如，可以添加絮凝剂，然后过滤，例如可以使用真空过滤。或者，可以如WO96/28452中所述使用微滤。在大多数制备过程中，克拉维酸被萃取到部分不与水混溶或完全不与水混溶的溶剂(例如乙酸乙酯)中。该步骤包括：将过滤后的含有克拉维酸的溶液酸化至pH为1-3，此后未离解、质子化的克拉维酸可以被萃取到有机溶剂中。在大多数但并非所有工业工艺中，乙酸乙酯被用作萃取的有机溶剂。
为了获得具有高纯度、高品质的克拉维酸产品，当前所有工业制造方法使用克拉维酸胺盐的中间结晶步骤。EP-A-0026044公开了使用克拉维酸的叔丁胺盐作为纯化克拉维酸的中间体。然而，叔丁胺是一种有毒化合物，而且难以从废液中除去，因而造成严重的污染问题。EP-A-0562583公开了使用克拉维酸的N，N’-单取代的对称亚乙基二胺盐(诸如二克拉维酸N，N’-二异丙基亚乙基二铵)作为由乙酸乙酯萃取物中分离并制备纯克拉维酸或克拉维酸碱金属盐的有益中间体。WO93/25557公开了数种胺作为用于制备克拉维酸或其药学上可接受盐或酯的中间体。EP-A-0594099公开了在克拉维酸或其药学上可接受盐的制备过程中使用克拉维酸的叔辛基胺盐作为中间体。WO94/21647公开了使用N，N-取代的二胺诸如二克拉维酸N，N’-二异丙基亚乙基二铵作为用于制备克拉维酸及其碱性盐的有益中间体。WO94/22873公开了使用一种新型的克拉维酸的叔二铵盐诸如N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷克拉维酸盐作为用于制备克拉维酸及其盐的有益中间体。
使用克拉维酸的胺盐作为中间体具有如下优点：获得具有高纯度的最终产物。然而，其缺点在于：制备过程包含一个或多个额外步骤，这导致总产率下降且成本较高。而且，所用胺很昂贵，这反过来影响成本。而且，由于所用胺有毒，所以需要特殊操作条件，而且这种制造工厂的废液中包含这些有毒胺。
由于与胺的使用有关的缺点，所以有几个公司开发了一种克拉维酸的制造方法，其不再需要使用上述胺。WO95/21173、WO95/34194、WO96/28452、WO97/05142和WO98/42858中公开了这些方法的实例。WO95/21173涉及一种克拉维酸盐的制备方法，其中，克拉维酸在完全不与水混溶或部分不与水混溶的有机溶剂中的溶液在高湍流和/或高剪切应力区域中与溶液或悬浮液形式的盐前驱体化合物(具有成盐阳离子以及反阴离子)进行接触，在水的存在下，所述反阴离子能够与克拉维酸阴离子发生交换，从而形成克拉维酸盐在水相中的溶液，然后有机溶剂和水相在分离步骤期间发生物理分离，接着进行进一步的处理步骤其中将克拉维酸的所述盐以固体形式从溶液中分离出来。WO95/34194涉及一种用于制造克拉维酸的碱金属盐的方法，其中在酸性条件下用甲酮和乙酸乙酯的溶剂混合物萃取不纯克拉维酸的水性溶液，然后向其中添加溶解在甲酮或烷醇溶剂中的烷酸碱金属盐的溶液，从而得到纯的克拉维酸碱金属盐。WO96/28452涉及一种用于制备克拉维酸的药学上可接受盐的方法，所述方法包括如下步骤：通过微滤从含有克拉维酸的发酵液中除去固体；将滤液酸化至pH介于1和3之间；用与水不混溶的溶剂萃取所述酸化滤液，然后分离含有克拉维酸的萃取物；将萃取物与金属供体以及至少一种额外的溶剂混合；从溶液中分离克拉维酸的金属盐。WO97/05142涉及一种通过如下制备具有药学上可接受品质的克拉维酸钾的方法：以钾盐形式直接沉积克拉维酸，所述克拉维酸钾未通过形成中间体胺盐而进行预纯化，因而不包括在WO95/21173的主题内。WO98/42858涉及一种从含有不纯克拉维酸的发酵液中分离药学上可接受的克拉维酸碱金属盐的方法，所述方法包括如下步骤：过滤发酵液；在1.2-2的pH下将克拉维酸萃取到不与水混溶的溶剂或部分不与水混溶的溶剂中；通过添加烷基烷酸碱金属盐的溶液使克拉维酸的碱金属盐A沉淀，其特征在于如下步骤：在过滤之前，用水稀释含有克拉维酸的发酵液；添加絮凝剂；将pH调节至3-5。为了进一步纯化，将克拉维酸的碱金属盐A通过添加无机酸转化成克拉维酸，然后将其萃取到不与水混溶的溶剂中或部分不与水混溶的溶剂中；添加各种烷基烷酸其它碱金属B盐的溶液，然后沉淀出克拉维酸的碱金属盐B。
上述各种无胺工艺具有一个或多个缺点，这些缺点导致该方法直到今天(即工艺公开后的8-10年)仍未在工业制造工艺中实现。已知无胺工艺的主要缺点在于，在获得经济上可接受产率所应用的工艺条件下，克拉维酸的碱金属盐的纯度不适于医药应用。可以改进这些最终产物的品质，但是会牺牲总产率，具体牺牲结晶工艺的产率，出于经济上的原因这再次会阻碍这种无胺现有工艺的工业应用。因此，仍急需一种有效的、无胺以及成本有效的克拉维酸的制造方法。本发明的目的在于提供上述有效的、无胺以及成本有效的克拉维酸的制造方法，其中获得具有高产率以及高纯度的克拉维酸及其药学上可接受盐，而避免使用有毒胺或锂化合物。
第一方面，本发明提供了一种制备克拉维酸的药学上可接受金属盐的方法，所述方法包括如下步骤：(a)使能够产生并分泌克拉维酸到发酵液中的微生物发酵；(b)从步骤(a)中获得的含有克拉维酸的发酵液中除去生物质和其它固体物质；(c)将步骤(b)后获得的溶液酸化至pH介于1和3，并用部分与水不混溶的溶剂或完全与水不混溶的溶剂萃取酸化溶液，接着分离含有克拉维酸的萃取物，可选浓缩由此获得的萃取物以及/或者通过碳处理使由此获得的萃取物脱色；(d)使步骤(c)中获得的含有克拉维酸的萃取物与金属供体以及至少一种额外共溶剂混合，从而得到不溶的、优选结晶的克拉维酸金属盐，产率为至少80％；以及(e)从步骤(d)中获得混合物中分离不溶的、优选结晶的克拉维酸金属盐。
如本文前述，能够产生克拉维酸的适当微生物以及用于培养这些微生物的适当条件是本领域公知的。例如，使用属于Streptomyces属的菌株，诸如S.clavuligerus NRRL 3585(美国专利4,110,165)、S.jumonjinensisNRRL 5741(英国专利1,563,103)、S.katsurahamanus IFO 13716(日本专利83,009,579)和Streptomyces sp.P6621FERM 2804(日本专利55,162,993)。为了通过发酵过程制备克拉维酸，优选Streptomyces clavuligerus。
从发酵液中除去生物质和其它固体物质可以根据本领域已知方法来实施。例如，为了使生物质和其它固体物质的过滤(例如真空过滤)更容易，可以将絮凝剂、丙酮和/或过滤助剂加入发酵液中。在使用丙酮的情况下，可以通过蒸发、优选通过真空蒸发从滤液中除去该丙酮。或者可以如WO96/28452中所述微滤全部发酵液，从而除去生物质和其它固体物质。
可以采用本领域已知的酸对不含生物质和其它固体物质的克拉维酸溶液进行酸化。最终的pH优选是这样的：非离解的克拉维酸可被有效萃取到部分不与水混溶的有机溶剂中或完全不与水混溶的有机溶剂中。优选地，所述pH介于1和3之间。部分不与水混溶或完全不与水混溶的适当有机溶剂的实例是乙酸烷基酯，诸如乙酸乙酯；或者酮，诸如甲基异丁基甲酮。可以根据本领域已知方法回收含有克拉维酸的有机相，从而得到本文中所定义的“萃取物”。在这个阶段，可以应用数个额外工艺步骤。例如，可以根据本领域已知方法(例如采用WO2005/039756中所述的先进工艺)通过碳处理(诸如通过活性炭处理)从“萃取物”中除去有色污染物。而且，在“萃取物”中的克拉维酸的浓度过低以致于在进一步加工后不能得到令人满意的产率以及产品质量的情况下，可能需要浓缩“萃取物”。浓缩“萃取物”的适当方式是，在真空条件下蒸发。这个浓缩步骤可以在碳处理之前或之后进行或者可以在碳处理之前和之后进行。
然后，将“萃取物”(可选被脱色和/或被浓缩)与金属供体以及至少一种额外的共溶剂混合。优选的金属供体是提供金属离子的化合物，优选碱金属钠(Na)、钾(K)和锂(Li)。优选地，金属供体是钠(Na)或钾(K)，高度优选钾(K)。适当的金属供体是前述金属的盐，优选有机盐；更优选有机酸盐，诸如乙酸或2-乙基己酸的金属盐；最优选2-乙基己酸的金属盐。本发明的最优选金属供体是2-乙基己酸钾。
优选地，在混合期间，克拉维酸与金属供体的摩尔比等于或小于1，更优选等于或小于0.9，更优选等于或小于0.8，最优选等于或小于0.7。
与所述金属供体混合的含有克拉维酸的“萃取物”中，克拉维酸的浓度使得沉淀/结晶步骤的产率可以为至少80％，优选地，克拉维酸在“萃取物”中的浓度为至少35g/L(根据克拉维酸测定)，更优选为至少37g/L，更优选为至少40g/L，更优选为至少43g/L，更优选为至少46g/L，更优选为至少50g/L。“萃取物”中克拉维酸的浓度优选小于100g/L，更优选小于90g/L，更优选小于80g/L，最优选等于或小于70g/L。
另外，与金属供体混合的含有克拉维酸的“萃取物”中，有色污染物的含量优选较低。优选地，色值(表示为“Hunter b”值)为8或更小，更优选小于7，更优选小于6，更优选小于5，更优选小于4，最优选小于3。最终克拉维酸金属盐晶体的纯度和品质受“萃取物”中有色污染物的影响。这意味着，“萃取物”中有色污染物的浓度越低，所得最终克拉维酸金属盐晶体的纯度和品质越高。
根据本发明的方法，将“萃取物”与金属供体以及至少一种共溶剂混合后获得的克拉维酸金属盐不溶于由此获得的混合物中。不溶的克拉维酸金属盐可以形成沉淀物，但在本发明的优选实施方式中，不溶的克拉维酸金属盐形成晶体。晶体可以具有不同的形式，诸如针状和块状。
在根据本发明的方法中，不溶的(优选结晶的)克拉维酸金属盐的形成产率为至少80％。更优选地，产率为至少82％，更优选为至少84％，更优选为至少88％，更优选为至少92％，更优选为至少95％，更优选为至少98％。最优选地，结晶工艺的产率为100％。在本文中，不溶的(优选结晶的)克拉维酸金属盐的形成产率被定义为：克拉维酸金属盐沉淀物或晶体中的克拉维酸/含克拉维酸的萃取物中的克拉维酸的含量(作为100％)的相对量，其表示为百分率。“萃取物”中克拉维酸的浓度对结晶工艺的产率具有积极影响。这意味着，“萃取物”中克拉维酸的浓度越高，所获得的结晶产率越高。例如，当“萃取物”中克拉维酸的浓度为至少35g/L时，结晶工艺的产率为至少80％。
金属供体可以采用在任何适当溶剂体系中的溶液或悬浮液形式加入。例如，金属供体可以采用在乙酸乙酯中的溶液形式加入。在本发明的一个实施方式中，将共溶剂单独加入结晶混合物中。金属供体还可以采用在共溶剂中的溶液或悬浮液形式加入。
优选地，共溶剂是醇，诸如甲醇、乙醇和异丙醇。最优选是乙醇。可选地，共溶剂还含有一些水，优选含有0-10％(v/v)的水，优选含有1-9％(v/v)的水，优选含有2-8％(v/v)的水，最优选含有5-7％(v/v)的水。在本发明的优选实施方式中，金属供体2-乙基己酸钾采用在共溶剂乙醇(优选上述含有一些水的乙醇)中的溶液形式加入。最优选地，添加2-乙基己酸钾在含有5％(v/v)水的乙醇中的溶液。金属供体的浓度优选介于0.1和2.0M之间，更优选介于0.25和1.0M之间，更优选介于0.4和0.6M之间，最优选为约0.5M。
可以以如下方式混合含有克拉维酸的“萃取物”和金属供体：将全部体积的含有克拉维酸的“萃取物”与全部体积的金属供体瞬间混合；更优选地将金属供体缓缓添加到全部体积的含有克拉维酸的“萃取物”中，使得金属供体与克拉维酸的摩尔比开始非常低，逐渐增加到约为1；更优选地，以相反地方式将含有克拉维酸的“萃取物”缓缓添加到全部体积的金属供体中，使得克拉维酸与金属供体的摩尔比开始非常低，逐渐增加到约为1；最优选地，将含有克拉维酸的“萃取物”和金属供体在共溶剂中的溶液同时加入一个容器中。为了便于在所述过程中的任意一种的开始阶段进行混合，所述容器可以包含用于萃取的溶剂、共溶剂或其组合。
缓缓添加指，将金属供体或含有克拉维酸的“萃取物”在20-100分钟的时间段内、优选在30-90分钟的时间段内、最优选在40-80分钟的时间段内加入其它溶液中。这种添加可以在介于0和40℃的温度下实施，优选在介于10和35℃的温度下实施，更优选在介于20和30℃的温度下实施。
添加完成后，将所得混合物冷却至较低温度，优选介于0和15℃之间，更优选介于0和10℃之间，最优选介于0和5℃之间。高度优选的温度介于3.5和4.5℃之间。在这些较低温度下，促进了金属克拉维酸盐的结晶。可以分离克拉维酸金属盐的晶体，优选分离克拉维酸钠的晶体，然后根据本领域已知方法进一步处理得到干燥产物。
原料和方法
克拉维酸的萃取物可以通过Hunter颜色参数(具体为Hunter b值)进行表征。在Colorimeter，Minolta CT210上直径1cm的比色杯中测量萃取物的Hunter b值，该方法的细节参见MINOLTA Co Ltd的出版物9242-4830-92，1998。该设备用蒸馏水校准。原样测定萃取物(碳处理之前或之后)。
实施例
实施例1
如WO2005/039756所述，在碳处理后得到500ml的44.6g/l克拉维酸在无水乙酸乙酯中的溶液。30℃下，将经碳处理后的萃取物(色值Hunterb＝4.6)在45分钟内加入316ml的2-乙基己酸钾在乙醇/水95/5(v/v)中的0.5M溶液。将混合物在4℃下搅拌额外60分钟。过滤晶体，然后将其用2*50ml的丙酮洗涤。在室温、真空下干燥白色晶体。产率为84％。
实施例2
用48ml乙醇、77ml乙酸乙酯和0.5g根据实施例1的方法制成的籽晶(克拉维酸钾)预先加入结晶容器中。然后，在80分钟内添加500ml根据WO2005/039756中所述获得的克拉维酸在无水乙酸乙酯中的溶液(含有37.5g/l克拉维酸，颜色Hunter b＝3.95)。同时，添加309ml的2-乙基己酸钾在乙醇/水95/5(v/v)中的0.5M溶液。添加过程中的温度为20℃。将混合物在4℃下搅拌额外60分钟。过滤晶体，然后将其用50ml的丙酮洗涤两次。在室温、真空下干燥白色晶体。产率为85％。
实施例3
用300ml含有5％水的乙醇、500ml乙酸乙酯和22.08g籽晶(克拉维酸钾)预先加入结晶容器中。然后，同时加入1100ml经碳处理的萃取物(含有44.6g/l克拉维酸，颜色Hunter b＝3.56)和700ml的2-乙基己酸钾(KEH)在乙醇/水95/5(v/v)中的0.5M溶液。反应器中的温度为30℃，搅拌速度为260rpm。总添加时间为134分钟(1800/134＝13.4ml/min)。
同时，将产物以与添加克拉维酸和KEH相同的流速(即13.4ml/min)从结晶容器中取出，从而保持结晶容器中的体积恒定，在收集容器中收集产物。收集容器中的温度为20℃。
过滤收集容器中的晶体，然后将其用100ml的丙酮洗涤两次。在室温、真空下干燥白色晶体，其Hunter b值为0.70。产率为81％。

Claims (6)

1.一种制备克拉维酸的药学上可接受金属盐的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)使能够产生并分泌克拉维酸到发酵液中的微生物发酵；
(b)从步骤(a)中获得的含有克拉维酸的发酵液中除去生物质和其它固体物质；
(c)将步骤(b)后获得的溶液酸化至pH介于1和3，并用部分不与水混溶的溶剂或完全不与水混溶的溶剂萃取酸化溶液，接着分离含有克拉维酸的萃取物；
(d)使步骤(c)中获得的含有克拉维酸的萃取物与金属供体以及至少一种额外共溶剂混合，从而得到不溶的、优选结晶的克拉维酸金属盐，产率为至少80％；以及
(e)从步骤(d)中获得混合物中分离不溶的、优选结晶的克拉维酸金属盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(d)中使用的含有克拉维酸的萃取物含有至少35克克拉维酸/(升萃取物)。
3.如权利要求1或2中任意一项所述的方法，其中，在步骤(d)的混合期间，克拉维酸与金属供体的摩尔比等于或小于1。
4.如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，用碳对步骤(c)后获得的含有克拉维酸的萃取物进行处理，从而经碳处理的萃取物具有等于或小于8的色值。
5.如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，步骤(d)中的额外共溶剂是乙醇，优选是乙醇和水的混合物。
6.如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述药学上可接受的克拉维酸金属盐是钾盐或钠盐，优选是钾盐。
CNA2007800444759A 2006-12-01 2007-11-29 一种用于制备克拉维酸的方法 Pending CN101548018A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125246.6 2006-12-01
EP06125246 2006-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101548018A true CN101548018A (zh) 2009-09-30

Family

ID=38030243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800444759A Pending CN101548018A (zh) 2006-12-01 2007-11-29 一种用于制备克拉维酸的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100055749A1 (zh)
EP (1) EP2106448A1 (zh)
KR (1) KR20090094261A (zh)
CN (1) CN101548018A (zh)
CA (1) CA2669931A1 (zh)
MX (1) MX2009005773A (zh)
WO (1) WO2008065160A1 (zh)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110165A (en) * 1974-04-20 1978-08-29 Beecham Group Limited Process for the production of clavulanic acid
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
PL333247A1 (en) * 1996-11-11 1999-11-22 Gist Brocades Bv Method of manufacturing of salts and esters of clavulan acid
PT867515E (pt) * 1997-03-24 2000-05-31 Cipan Companhia Ind P De Antib Processo para isolar um sal de acido clavulanico e de um metal alcalino farmaceuticamente aceitavel
PT101992A (pt) * 1997-04-14 1998-11-30 Cipan Comp Ind Produtora De An Processo de isolamento de um sal de um metal alcalino do acido clavulanico farmaceuticamente aceitavel
WO2000004028A1 (en) * 1998-07-16 2000-01-27 Dsm N.V. Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
EP1670580A1 (en) * 2003-10-10 2006-06-21 DSM IP Assets B.V. Activated carbon treatment

Also Published As

Publication number Publication date
US20100055749A1 (en) 2010-03-04
CA2669931A1 (en) 2008-06-05
WO2008065160A1 (en) 2008-06-05
MX2009005773A (es) 2009-06-08
EP2106448A1 (en) 2009-10-07
KR20090094261A (ko) 2009-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE443562B (sv) Forfarande for framstellning av ett rent salt av klavulansyra
CA1307223C (en) Preparation of clavulanic acid and its salts and esters
BE530983A (zh)
BG61306B1 (en) Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt
JP2873143B2 (ja) 新規なアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート誘導体、その製造方法並びにその使用
EP0813536B2 (en) Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
KR100200242B1 (ko) 클라불란산염의 제조 방법
CN107058447A (zh) 一种酶法合成头孢羟氨苄的方法
DE69615204T2 (de) Verfahren zur herstellung von kaliumclavulanat
CA2598565C (en) Purification of mupirocin
MXPA97008774A (en) Procedure for the manufacture of acidoclavulan salt
JPH11503744A (ja) クラブラン酸塩の製造方法
CN101548018A (zh) 一种用于制备克拉维酸的方法
AU740387B2 (en) Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid
DE69724641T2 (de) Reinigung von fermentierter clavulansäure
CN1312814A (zh) 制备棒酸盐类及其酯类的改进方法
JP2003533529A (ja) クラブラン酸塩の精製方法
CN109796333B (zh) 一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法
WO1998042858A1 (en) Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid
AU692091C (en) Preparation of clavulanate salts
CN109535183A (zh) 一种制备克拉维酸叔辛胺的制备方法
CH324085A (fr) Procédé pour la préparation d'une substance antobiotique
MXPA01000439A (en) Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090930