JP2002322166A - エポキシド結晶の製造法 - Google Patents
エポキシド結晶の製造法Info
- Publication number
- JP2002322166A JP2002322166A JP2001377418A JP2001377418A JP2002322166A JP 2002322166 A JP2002322166 A JP 2002322166A JP 2001377418 A JP2001377418 A JP 2001377418A JP 2001377418 A JP2001377418 A JP 2001377418A JP 2002322166 A JP2002322166 A JP 2002322166A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- butoxycarbonylamino
- phenylbutane
- tert
- water
- crystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタ
ン（（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体）および（２Ｓ，３
Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２−エポキシ−４−フェニルブタン（（２Ｓ，３Ｒ）−
エポキシド体）を、簡便に、極低温を要せずかつ高い回
収率で工業的に製造する。 【解決手段】 （２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体又は（２
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体が溶解した極性溶媒の溶液中
に水を添加して晶析を行う。
ルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタ
ン（（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体）および（２Ｓ，３
Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２−エポキシ−４−フェニルブタン（（２Ｓ，３Ｒ）−
エポキシド体）を、簡便に、極低温を要せずかつ高い回
収率で工業的に製造する。 【解決手段】 （２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体又は（２
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体が溶解した極性溶媒の溶液中
に水を添加して晶析を行う。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は（２Ｒ，３Ｓ）−３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポ
キシ−４−フェニルブタン結晶および（２Ｓ，３Ｒ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エ
ポキシ−４−フェニルブタン結晶の製造方法に関する。
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポ
キシ−４−フェニルブタン結晶および（２Ｓ，３Ｒ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エ
ポキシ−４−フェニルブタン結晶の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニル
ブタン［下記式（１）、以下、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキ
シド体と略することもある］及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキ
シ−４−フェニルブタン［下記式（２）、以下、（２
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体と略することもある］は、Ｈ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤等の医薬化合物の中間体として
有用である［例えば、A. A. Malik、第３回オーガニッ
ク・プロセス・リサーチ・アンド・デベロップメント国
際会議、デベロップメント・オブ・ア・コマーシャル・
プロセス・フォー・２Ｓ，３Ｓ・アンド・２Ｒ，３Ｓ−
エポキシヅ、２０００年７月１０−１２日、於モントリ
オール(The 3rd International Conference on Organic
Process Research & Development, Development of a
Commercial Process for 2S,3S and 2R,3S-epoxides, 1
0-12thJuly 2000, Montreal)、又はT. Archibaldら、サ
イエンティフィック・アップデート・コンファレンス・
マニュアル、キラル・ユーエスエー・’９９、フル・ス
ケール・キラル・セパレーションズ・ユージング・エス
エムビー、１９９９年５月４日、於サンフランシスコ、
サイエンティフィック・アップデート社（Scientific U
pdate Conference Manual, Chiral USA '99, Full Scal
e Chiral Separations Using SMB, 4th May 1999, San
Francisco, Scientific Update）参照］。
シカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニル
ブタン［下記式（１）、以下、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキ
シド体と略することもある］及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキ
シ−４−フェニルブタン［下記式（２）、以下、（２
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体と略することもある］は、Ｈ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤等の医薬化合物の中間体として
有用である［例えば、A. A. Malik、第３回オーガニッ
ク・プロセス・リサーチ・アンド・デベロップメント国
際会議、デベロップメント・オブ・ア・コマーシャル・
プロセス・フォー・２Ｓ，３Ｓ・アンド・２Ｒ，３Ｓ−
エポキシヅ、２０００年７月１０−１２日、於モントリ
オール(The 3rd International Conference on Organic
Process Research & Development, Development of a
Commercial Process for 2S,3S and 2R,3S-epoxides, 1
0-12thJuly 2000, Montreal)、又はT. Archibaldら、サ
イエンティフィック・アップデート・コンファレンス・
マニュアル、キラル・ユーエスエー・’９９、フル・ス
ケール・キラル・セパレーションズ・ユージング・エス
エムビー、１９９９年５月４日、於サンフランシスコ、
サイエンティフィック・アップデート社（Scientific U
pdate Conference Manual, Chiral USA '99, Full Scal
e Chiral Separations Using SMB, 4th May 1999, San
Francisco, Scientific Update）参照］。
【０００３】
【化９】
【０００４】（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体及び（２
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体は、結晶化するのが比較的困
難な化合物であり、これら化合物の結晶を工業的規模で
生産するための製造方法の開発が望まれている。これら
の化合物の製造方法については特開平６−２０６８５７
号公報（ＥＰ０５８０４０２）、ＷＯ９９／３８８５
５、ＷＯ００／４４７３６等に開示されているが、結晶
の工業的な生産方法としては十分な検討がなされている
とは必ずしも言えない。
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体は、結晶化するのが比較的困
難な化合物であり、これら化合物の結晶を工業的規模で
生産するための製造方法の開発が望まれている。これら
の化合物の製造方法については特開平６−２０６８５７
号公報（ＥＰ０５８０４０２）、ＷＯ９９／３８８５
５、ＷＯ００／４４７３６等に開示されているが、結晶
の工業的な生産方法としては十分な検討がなされている
とは必ずしも言えない。
【０００５】例えば、特開平６−２０６８５７号公報
（ＥＰ０５８０４０２）には、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタンをエタノール中、ＫＯ
Ｈ水溶液で処理して（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体とし
た後、抽出操作でアルカリ等を除去し、還流酢酸エチル
に溶解し、得られた溶液にヘキサンを添加することによ
り晶析する方法が開示されている。また、ＷＯ９９／３
８８５５には（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１
−ブタノールを、有機溶媒中、塩基の存在下でアルキル
スルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロ
ゲン化合物を反応させ、スルホニル化し、（２Ｒ，３
Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキ
シブタンを得、これを塩基で処理して得られた（２Ｒ，
３Ｓ）−エポキシド体をヘキサン等の脂肪族炭化水素系
溶媒で晶析する方法が開示されている。
（ＥＰ０５８０４０２）には、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタンをエタノール中、ＫＯ
Ｈ水溶液で処理して（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体とし
た後、抽出操作でアルカリ等を除去し、還流酢酸エチル
に溶解し、得られた溶液にヘキサンを添加することによ
り晶析する方法が開示されている。また、ＷＯ９９／３
８８５５には（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１
−ブタノールを、有機溶媒中、塩基の存在下でアルキル
スルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロ
ゲン化合物を反応させ、スルホニル化し、（２Ｒ，３
Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキ
シブタンを得、これを塩基で処理して得られた（２Ｒ，
３Ｓ）−エポキシド体をヘキサン等の脂肪族炭化水素系
溶媒で晶析する方法が開示されている。
【０００６】しかしながら、これら上記方法では、（２
Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体の製造後、系内に残存するア
ルカリなどを除去するために抽出操作等の煩雑な工程が
必要である。また、用いられている貧溶媒（例えばヘキ
サン等）は本発明の目的物をある程度溶解する性質を有
しており、晶析率が低下する傾向にあるため、収率を向
上させるには−２０℃（ＷＯ９９／３８８５５）や−４
０℃（特開平６−２０６８５７号公報）といった極低温
で晶析する必要があるなど、必ずしも工業的な製造方法
とはいえない。
Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体の製造後、系内に残存するア
ルカリなどを除去するために抽出操作等の煩雑な工程が
必要である。また、用いられている貧溶媒（例えばヘキ
サン等）は本発明の目的物をある程度溶解する性質を有
しており、晶析率が低下する傾向にあるため、収率を向
上させるには−２０℃（ＷＯ９９／３８８５５）や−４
０℃（特開平６−２０６８５７号公報）といった極低温
で晶析する必要があるなど、必ずしも工業的な製造方法
とはいえない。
【０００７】また、ＷＯ００／４４７３６には、（２
Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを
アセトン中、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、（２
Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体とした後、水相を分離し、得
られた（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体をアセトンと水と
の混合溶媒に溶解した溶液を水に添加することによる晶
析方法が開示されている。しかしながら、この方法では
目的物が溶解した溶液を貧溶媒中へ滴下させて急激に結
晶化させるため、滴下や撹拌などの条件により結晶の凝
集やスケーリングなどを引き起こす恐れがあり、また、
目的物の溶液を貧溶媒の入った別の容器に添加しなけれ
ばならず、工業規模で行うのに必ずしも適切な方法であ
るとは言えない。
Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを
アセトン中、水酸化ナトリウム水溶液で処理し、（２
Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体とした後、水相を分離し、得
られた（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体をアセトンと水と
の混合溶媒に溶解した溶液を水に添加することによる晶
析方法が開示されている。しかしながら、この方法では
目的物が溶解した溶液を貧溶媒中へ滴下させて急激に結
晶化させるため、滴下や撹拌などの条件により結晶の凝
集やスケーリングなどを引き起こす恐れがあり、また、
目的物の溶液を貧溶媒の入った別の容器に添加しなけれ
ばならず、工業規模で行うのに必ずしも適切な方法であ
るとは言えない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題
（例えば、操作の煩雑さ、晶析に極低温を要する点な
ど）を解決した、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−エポキシ−４−フェニルブ
タン結晶および（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニル
ブタン結晶の工業規模に適した製造方法を提供すること
を目的とする。
（例えば、操作の煩雑さ、晶析に極低温を要する点な
ど）を解決した、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−エポキシ−４−フェニルブ
タン結晶および（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニル
ブタン結晶の工業規模に適した製造方法を提供すること
を目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記の課題
を解決すべく鋭意検討した結果、（２Ｒ，３Ｓ）−３−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキ
シ−４−フェニルブタン又はその光学異性体である（２
Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンが溶解した極
性溶媒の溶液中に水を添加して晶析を行うことにより、
濾過性、分離性に優れた結晶を、簡便に、極低温を要せ
ず、高い回収率で得られることを見いだし、本発明を完
成させた。即ち、本発明は以下の内容を含むものであ
る。
を解決すべく鋭意検討した結果、（２Ｒ，３Ｓ）−３−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキ
シ−４−フェニルブタン又はその光学異性体である（２
Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンが溶解した極
性溶媒の溶液中に水を添加して晶析を行うことにより、
濾過性、分離性に優れた結晶を、簡便に、極低温を要せ
ず、高い回収率で得られることを見いだし、本発明を完
成させた。即ち、本発明は以下の内容を含むものであ
る。
【００１０】［１］ 上記式（１）で表される（２Ｒ，
３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（（２Ｒ，３
Ｓ）−エポキシド体）又は上式（２）で表される（２
Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（（２Ｓ，３
Ｒ）−エポキシド体）が溶解した極性溶媒の溶液中に水
を添加して晶析を行うことを特徴とする、（２Ｒ，３
Ｓ）−エポキシド体結晶又は（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ
ド体結晶の製造方法。 ［２］ 晶析において、結晶を起晶させ、起晶した結晶
を熟成させる工程を含む上記［１］の製造方法。 ［３］ 晶析を１６℃以下で行う上記［１］の製造方
法。 ［４］ 極性溶媒が、メタノール、エタノール、１−プ
ロパノールおよび２−プロパノールからなる群（Ａ）よ
り選ばれる１種または２種以上の溶媒か、あるいは群
（Ａ）より選ばれる少なくとも１種または２種以上の溶
媒と水との混合溶媒である上記［１］の製造方法。 ［５］ 極性溶媒が水と２−プロパノールとの混合溶媒
又は２−プロパノールである上記［１］の製造方法。
３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（（２Ｒ，３
Ｓ）−エポキシド体）又は上式（２）で表される（２
Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（（２Ｓ，３
Ｒ）−エポキシド体）が溶解した極性溶媒の溶液中に水
を添加して晶析を行うことを特徴とする、（２Ｒ，３
Ｓ）−エポキシド体結晶又は（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ
ド体結晶の製造方法。 ［２］ 晶析において、結晶を起晶させ、起晶した結晶
を熟成させる工程を含む上記［１］の製造方法。 ［３］ 晶析を１６℃以下で行う上記［１］の製造方
法。 ［４］ 極性溶媒が、メタノール、エタノール、１−プ
ロパノールおよび２−プロパノールからなる群（Ａ）よ
り選ばれる１種または２種以上の溶媒か、あるいは群
（Ａ）より選ばれる少なくとも１種または２種以上の溶
媒と水との混合溶媒である上記［１］の製造方法。 ［５］ 極性溶媒が水と２−プロパノールとの混合溶媒
又は２−プロパノールである上記［１］の製造方法。
【００１１】［６］ 極性溶媒中、下式（３）
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表さ
れる（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン又は下式（４）
れる（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タン又は下式（４）
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表さ
れる（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タンを塩基で処理して、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体
又は（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体の極性溶媒溶液を
得、得られた溶液に水を添加して晶析を行うことを特徴
とする、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン
結晶又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン
結晶の製造方法。 ［７］ Ｘが塩素原子である上記［６］の製造方法。 ［８］ 晶析において、結晶を起晶させ、起晶した結晶
を熟成させる工程を含む上記［６］の製造方法。 ［９］ 晶析を１６℃以下で行う上記［６］の製造方
法。 ［１０］ 極性溶媒が、メタノール、エタノール、１−
プロパノールおよび２−プロパノールからなる群（Ａ）
より選ばれる１種または２種以上の溶媒か、あるいは群
（Ａ）より選ばれる少なくとも１種または２種以上の溶
媒と水との混合溶媒である上記［６］の製造方法。 ［１１］ 極性溶媒が水と２−プロパノールとの混合溶
媒又は２−プロパノールである上記［６］の製造方法。 ［１２］ 極性溶媒中、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理して、
（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体又は（２Ｓ，３Ｒ）−エ
ポキシド体の極性溶媒溶液を得、得られた溶液に水を添
加して晶析を行うことを特徴とする、（２Ｒ，３Ｓ）−
エポキシド体結晶又は（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体結
晶の製造方法。 ［１３］ 晶析において、結晶を起晶させ、起晶した結
晶を熟成させる工程を含む上記［１２］の製造方法。 ［１４］ 晶析を１６℃以下で行う上記［１２］の製造
方法。 ［１５］ 極性溶媒が、メタノール、エタノール、１−
プロパノールおよび２−プロパノールからなる群（Ａ）
より選ばれる１種または２種以上の溶媒か、あるいは群
（Ａ）より選ばれる少なくとも１種または２種以上の溶
媒と水との混合溶媒である上記［１２］の製造方法。 ［１６］ 極性溶媒が水と２−プロパノールとの混合溶
媒又は２−プロパノールである上記［１２］の製造方
法。
れる（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タンを塩基で処理して、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体
又は（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体の極性溶媒溶液を
得、得られた溶液に水を添加して晶析を行うことを特徴
とする、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン
結晶又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン
結晶の製造方法。 ［７］ Ｘが塩素原子である上記［６］の製造方法。 ［８］ 晶析において、結晶を起晶させ、起晶した結晶
を熟成させる工程を含む上記［６］の製造方法。 ［９］ 晶析を１６℃以下で行う上記［６］の製造方
法。 ［１０］ 極性溶媒が、メタノール、エタノール、１−
プロパノールおよび２−プロパノールからなる群（Ａ）
より選ばれる１種または２種以上の溶媒か、あるいは群
（Ａ）より選ばれる少なくとも１種または２種以上の溶
媒と水との混合溶媒である上記［６］の製造方法。 ［１１］ 極性溶媒が水と２−プロパノールとの混合溶
媒又は２−プロパノールである上記［６］の製造方法。 ［１２］ 極性溶媒中、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理して、
（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体又は（２Ｓ，３Ｒ）−エ
ポキシド体の極性溶媒溶液を得、得られた溶液に水を添
加して晶析を行うことを特徴とする、（２Ｒ，３Ｓ）−
エポキシド体結晶又は（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体結
晶の製造方法。 ［１３］ 晶析において、結晶を起晶させ、起晶した結
晶を熟成させる工程を含む上記［１２］の製造方法。 ［１４］ 晶析を１６℃以下で行う上記［１２］の製造
方法。 ［１５］ 極性溶媒が、メタノール、エタノール、１−
プロパノールおよび２−プロパノールからなる群（Ａ）
より選ばれる１種または２種以上の溶媒か、あるいは群
（Ａ）より選ばれる少なくとも１種または２種以上の溶
媒と水との混合溶媒である上記［１２］の製造方法。 ［１６］ 極性溶媒が水と２−プロパノールとの混合溶
媒又は２−プロパノールである上記［１２］の製造方
法。
【００１６】
【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。尚、本明細書において（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド
体及び／又は（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体を「目的物」
と称することがある。
る。尚、本明細書において（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド
体及び／又は（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体を「目的物」
と称することがある。
【００１７】（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体および（２
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体の製造方法 （２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体は公知化合物であり、例
えば下式（３）
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体の製造方法 （２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体は公知化合物であり、例
えば下式（３）
【００１８】
【化１２】
【００１９】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）の（２
Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩
基で処理することにより製造することができる。同様に
（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体も、例えば、下式（４）
Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩
基で処理することにより製造することができる。同様に
（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体も、例えば、下式（４）
【００２０】
【化１３】
【００２１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表さ
れる（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タンを塩基で処理することにより製造することができる
［例えば、特開平６−２０６８５７号公報（ＥＰ０５８
０４０２）等参照］。
れる（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タンを塩基で処理することにより製造することができる
［例えば、特開平６−２０６８５７号公報（ＥＰ０５８
０４０２）等参照］。
【００２２】Ｘにおけるハロゲン原子としては、塩素原
子、臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体および（２Ｓ，３Ｒ）−
エポキシド体の製造に用いる塩基としては、特に限定さ
れないが、好ましいものの例としては、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。
子、臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体および（２Ｓ，３Ｒ）−
エポキシド体の製造に用いる塩基としては、特に限定さ
れないが、好ましいものの例としては、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。
【００２３】（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体および（２
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体の製造に用いる極性溶媒とし
ては、後述する晶析工程で用いるものと同様の極性溶媒
が挙げられる。
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体の製造に用いる極性溶媒とし
ては、後述する晶析工程で用いるものと同様の極性溶媒
が挙げられる。
【００２４】なお、上記（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタンも公知化合物であり、例えば
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−ハロ−４−フェニル−２−ブタノンを還元すること
によって製造することができる。同様に（２Ｓ，３Ｒ）
−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンも、（３Ｒ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−
４−フェニル−２−ブタノンを還元することによって製
造することができる［例えば、P. Raddatz et al: J. M
ed. Chem., 1991, 34, 11, .3269、 A. A.Malik、第３
回オーガニック・プロセス・リサーチ・アンド・デベロ
ップメント国際会議、デベロップメント・オブ・ア・コ
マーシャル・プロセス・フォー・２Ｓ，３Ｓ・アンド・
２Ｒ，３Ｓ−エポキシズ、２０００年７月１０−１２
日、於モントリオール(The 3rd International Confere
nce on Organic Process Research & Development, Dev
elopment of a Commercial Process for 2S,3S and 2R,
3S-epoxides, 10-12th July 2000, Montreal)、又はT.
Archibaldら、サイエンティフィック・アップデート・
コンファレンス・マニュアル、キラル・ユーエスエー
・’９９、フル・スケール・キラル・セパレーションズ
・ユージング・エスエムビー、１９９９年５月４日、於
サンフランシスコ、サイエンティフィック・アップデー
ト社（Scientific Update Conference Manual, Chiral
USA '99, Full Scale Chiral Separations Using SMB,
4th May 1999, San Francisco, Scientific Update）参
照］。
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタンも公知化合物であり、例えば
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−ハロ−４−フェニル−２−ブタノンを還元すること
によって製造することができる。同様に（２Ｓ，３Ｒ）
−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンも、（３Ｒ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ハロ−
４−フェニル−２−ブタノンを還元することによって製
造することができる［例えば、P. Raddatz et al: J. M
ed. Chem., 1991, 34, 11, .3269、 A. A.Malik、第３
回オーガニック・プロセス・リサーチ・アンド・デベロ
ップメント国際会議、デベロップメント・オブ・ア・コ
マーシャル・プロセス・フォー・２Ｓ，３Ｓ・アンド・
２Ｒ，３Ｓ−エポキシズ、２０００年７月１０−１２
日、於モントリオール(The 3rd International Confere
nce on Organic Process Research & Development, Dev
elopment of a Commercial Process for 2S,3S and 2R,
3S-epoxides, 10-12th July 2000, Montreal)、又はT.
Archibaldら、サイエンティフィック・アップデート・
コンファレンス・マニュアル、キラル・ユーエスエー
・’９９、フル・スケール・キラル・セパレーションズ
・ユージング・エスエムビー、１９９９年５月４日、於
サンフランシスコ、サイエンティフィック・アップデー
ト社（Scientific Update Conference Manual, Chiral
USA '99, Full Scale Chiral Separations Using SMB,
4th May 1999, San Francisco, Scientific Update）参
照］。
【００２５】（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体および（２
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体の晶析方法 以下、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体を例にとり、晶析
方法について説明するが、その光学異性体である（２
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体においても同様な方法で晶析
させることができる。
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体の晶析方法 以下、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体を例にとり、晶析
方法について説明するが、その光学異性体である（２
Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体においても同様な方法で晶析
させることができる。
【００２６】まず、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体を極
性溶媒に溶解した状態にする。本発明における極性溶媒
としては、目的物の良溶媒であり、水と混和し易い溶媒
であれば特に限定はなく、例えば水と混和する有機溶媒
（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、
２−プロパノール、アセトン、２−ブタノン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフランなど、これらは１種または
２種以上を併用してもよい）、これら１種または２種以
上の有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。好ま
しい極性溶媒としては、メタノール、エタノール、１−
プロパノール、２−プロパノール等のアルコール、及び
これらアルコールと水との混合溶媒が挙げられ、特に水
と２−プロパノールとの混合溶媒及び２−プロパノール
が好ましい。なお、水は目的物の貧溶媒として作用す
る。また本発明の効果を阻害しない範囲で他の溶媒が存
在していてもよい。
性溶媒に溶解した状態にする。本発明における極性溶媒
としては、目的物の良溶媒であり、水と混和し易い溶媒
であれば特に限定はなく、例えば水と混和する有機溶媒
（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、
２−プロパノール、アセトン、２−ブタノン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフランなど、これらは１種または
２種以上を併用してもよい）、これら１種または２種以
上の有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。好ま
しい極性溶媒としては、メタノール、エタノール、１−
プロパノール、２−プロパノール等のアルコール、及び
これらアルコールと水との混合溶媒が挙げられ、特に水
と２−プロパノールとの混合溶媒及び２−プロパノール
が好ましい。なお、水は目的物の貧溶媒として作用す
る。また本発明の効果を阻害しない範囲で他の溶媒が存
在していてもよい。
【００２７】極性溶媒として上記に説明したような有機
溶媒と水との混合溶媒を用いる場合、その比率は、目的
物の含有量、晶析温度等によっても異なり、適切な比率
は当業者が適宜設定することができる。好ましくは体積
比で有機溶媒１に対して水を１０以下の範囲、より好ま
しくは５以下の範囲で用いることができる。
溶媒と水との混合溶媒を用いる場合、その比率は、目的
物の含有量、晶析温度等によっても異なり、適切な比率
は当業者が適宜設定することができる。好ましくは体積
比で有機溶媒１に対して水を１０以下の範囲、より好ま
しくは５以下の範囲で用いることができる。
【００２８】晶析工程に付すべき目的物の極性溶媒溶液
の濃度は特に限定されず、用いる極性溶媒の種類や晶析
温度などを考慮して当業者が適宜好ましい条件を設定す
ることができるが、好ましくは５重量％以上の濃度であ
る。
の濃度は特に限定されず、用いる極性溶媒の種類や晶析
温度などを考慮して当業者が適宜好ましい条件を設定す
ることができるが、好ましくは５重量％以上の濃度であ
る。
【００２９】また、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタンを塩基で処理して（２Ｒ，３Ｓ）
−エポキシド体を得る場合、反応溶媒として上記に説明
したような極性溶媒を用いていれば、反応溶液をそのま
ま或いは適宜濃縮等して直接晶析工程に用いることがで
きるためより簡便に目的物を製造することができる。こ
の場合、反応液中に存在する塩基等は特に除去する必要
はないが、塩酸、硫酸、クエン酸等の酸で中和後に結晶
化に付すのが好ましい。
トキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタンを塩基で処理して（２Ｒ，３Ｓ）
−エポキシド体を得る場合、反応溶媒として上記に説明
したような極性溶媒を用いていれば、反応溶液をそのま
ま或いは適宜濃縮等して直接晶析工程に用いることがで
きるためより簡便に目的物を製造することができる。こ
の場合、反応液中に存在する塩基等は特に除去する必要
はないが、塩酸、硫酸、クエン酸等の酸で中和後に結晶
化に付すのが好ましい。
【００３０】次に、本発明においては、目的物が溶解し
た極性溶媒中に水を添加することにより晶析を行う。目
的物を含む溶液に貧溶媒である水を添加するため、比較
的穏和な条件で結晶を析出させることができ、スケーリ
ングが生じにくくなる。尚、例えば水と極性溶媒との混
合溶媒中で水を添加せずに冷却晶析した場合、生じるス
ラリーの流動性が悪く、得られる結晶の濾過性、分離性
も悪くなるなど工業的生産に好ましくない。
た極性溶媒中に水を添加することにより晶析を行う。目
的物を含む溶液に貧溶媒である水を添加するため、比較
的穏和な条件で結晶を析出させることができ、スケーリ
ングが生じにくくなる。尚、例えば水と極性溶媒との混
合溶媒中で水を添加せずに冷却晶析した場合、生じるス
ラリーの流動性が悪く、得られる結晶の濾過性、分離性
も悪くなるなど工業的生産に好ましくない。
【００３１】晶析は、溶媒が固化しない限度で１６℃以
下で行うのが好ましく、例えば−１０℃〜１６℃、特に
０℃〜１０℃で行うのが好ましい。１６℃を越える温度
で晶析を行うと、目的物がオイル状になる傾向にあるた
め好ましくない。
下で行うのが好ましく、例えば−１０℃〜１６℃、特に
０℃〜１０℃で行うのが好ましい。１６℃を越える温度
で晶析を行うと、目的物がオイル状になる傾向にあるた
め好ましくない。
【００３２】本発明においては、濾過性、分離性に優れ
た結晶を得、かつ結晶の凝集やスケーリングを抑制する
といった観点から、水を添加する前に、結晶を起晶さ
せ、起晶した結晶を熟成させる工程を行うのが好まし
い。
た結晶を得、かつ結晶の凝集やスケーリングを抑制する
といった観点から、水を添加する前に、結晶を起晶さ
せ、起晶した結晶を熟成させる工程を行うのが好まし
い。
【００３３】起晶の方法は特に限定されず、例えば、
(i)水を加える方法、(ii)種結晶を添加する方法、(iii)
溶液の温度を冷却する方法などが挙げられる。これら
の方法は任意に組み合わせることもできる。例えば、前
記(i)および(ii)を組み合わせた場合、種結晶は水と同
時かまたはその後添加することができる。
(i)水を加える方法、(ii)種結晶を添加する方法、(iii)
溶液の温度を冷却する方法などが挙げられる。これら
の方法は任意に組み合わせることもできる。例えば、前
記(i)および(ii)を組み合わせた場合、種結晶は水と同
時かまたはその後添加することができる。
【００３４】(i)における水の添加量は、目的物の結晶
が起晶する程度であればよい。なお、(i)において添加
する水の温度は、特に限定されないが晶析を行う温度と
同程度の温度としておくのが好ましい。
が起晶する程度であればよい。なお、(i)において添加
する水の温度は、特に限定されないが晶析を行う温度と
同程度の温度としておくのが好ましい。
【００３５】(ii)における種結晶の添加量は、適宜決め
ることができ、通常溶液中に存在する目的物に対して、
０．０１％〜３％程度が好ましい。起晶後に行う熟成
は、攪拌下に行うのが好ましく、また起晶時よりも温度
を下げるのも好ましい。熟成させる時間は特に限定され
ないが、例えば１０分〜２４時間程度、好ましくは３０
分〜２時間程度とすることができる。
ることができ、通常溶液中に存在する目的物に対して、
０．０１％〜３％程度が好ましい。起晶後に行う熟成
は、攪拌下に行うのが好ましく、また起晶時よりも温度
を下げるのも好ましい。熟成させる時間は特に限定され
ないが、例えば１０分〜２４時間程度、好ましくは３０
分〜２時間程度とすることができる。
【００３６】熟成工程の後に水を添加する。水の添加
は、結晶の凝集やスケーリングの発生などを生じにくく
するため、極性溶媒の溶液を適宜撹拌しながら行うのが
好ましい。撹拌条件はこのような問題が生じない範囲で
当業者が適宜容易に設定することができる。水の添加
は、熟成時よりも温度を下げて行うことができる。
は、結晶の凝集やスケーリングの発生などを生じにくく
するため、極性溶媒の溶液を適宜撹拌しながら行うのが
好ましい。撹拌条件はこのような問題が生じない範囲で
当業者が適宜容易に設定することができる。水の添加
は、熟成時よりも温度を下げて行うことができる。
【００３７】添加する水の量は、目的物の濃度、晶析温
度等の条件によっても異なり特に制限されないが、晶析
開始時の極性溶媒に対して体積比で通常５０〜５００％
程度、好ましくは１００〜３００％程度である。水を添
加する速度も特に限定されず、通常２０分から４時間程
度で徐々に添加すればよい。なお、添加する水の温度は
特に限定されないが、晶析温度と同程度としておくのが
好ましい。当業者は各種条件に応じて適宜好ましい水の
添加量及び速度等を容易に設定することができる。
度等の条件によっても異なり特に制限されないが、晶析
開始時の極性溶媒に対して体積比で通常５０〜５００％
程度、好ましくは１００〜３００％程度である。水を添
加する速度も特に限定されず、通常２０分から４時間程
度で徐々に添加すればよい。なお、添加する水の温度は
特に限定されないが、晶析温度と同程度としておくのが
好ましい。当業者は各種条件に応じて適宜好ましい水の
添加量及び速度等を容易に設定することができる。
【００３８】本発明の製造方法においては、極性の高い
不純物が含まれる場合に、それらが母液側に除去され、
目的物を極性の高い不純物と分離することができるた
め、本発明の方法は目的物である（２Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシド体および（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体の精製方
法としても用いることができる。
不純物が含まれる場合に、それらが母液側に除去され、
目的物を極性の高い不純物と分離することができるた
め、本発明の方法は目的物である（２Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシド体および（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体の精製方
法としても用いることができる。
【００３９】また、目的物を上記した公知の方法などで
得た場合、目的物を反応溶液から単離することなく、そ
のまま本発明の方法に付すと当該反応溶液に含まれるア
ルカリや塩が目的物を晶析させる際に母液側に除去され
る。これにより、目的物を公知の方法などで得た後、特
に抽出操作などの操作を必要とせずに目的物を結晶とし
て容易に単離することができるため、本発明は優れた製
法である。さらに、目的物の製造に用いる反応溶媒を晶
析工程に用いる極性溶媒と同じとすることにより、反応
溶液をそのまま直接晶析工程に用いることができ、より
簡便な方法で目的物を製造することができる。
得た場合、目的物を反応溶液から単離することなく、そ
のまま本発明の方法に付すと当該反応溶液に含まれるア
ルカリや塩が目的物を晶析させる際に母液側に除去され
る。これにより、目的物を公知の方法などで得た後、特
に抽出操作などの操作を必要とせずに目的物を結晶とし
て容易に単離することができるため、本発明は優れた製
法である。さらに、目的物の製造に用いる反応溶媒を晶
析工程に用いる極性溶媒と同じとすることにより、反応
溶液をそのまま直接晶析工程に用いることができ、より
簡便な方法で目的物を製造することができる。
【００４０】得られた結晶の精製は、必要に応じて行え
ばよく、常法で行うことができ、例えば、水や水とアル
コールとの混合溶媒等の溶媒で洗浄したり、水を加えて
スラリー状にして洗浄することにより、さらに純度の高
い結晶を得ることができる。
ばよく、常法で行うことができ、例えば、水や水とアル
コールとの混合溶媒等の溶媒で洗浄したり、水を加えて
スラリー状にして洗浄することにより、さらに純度の高
い結晶を得ることができる。
【００４１】本発明の製造方法によれば、結晶を得るこ
とが比較的困難である（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体及
び（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体を簡便に得ることが可
能であり、得られた結晶は、粒径が整っており、また濾
過性、分離性に優れている。さらに、本発明の方法は、
目的物を含む溶液に貧溶媒を添加するといった比較的温
和な条件下で結晶を析出させるため、結晶の凝集化やス
ケーリングの抑制が容易で、簡便な製造方法である。ま
た、生じるスラリーは流動性にも優れ、晶析缶からスラ
リーを排出する際も配管等の目詰まりが起こりにくい。
とが比較的困難である（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体及
び（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシド体を簡便に得ることが可
能であり、得られた結晶は、粒径が整っており、また濾
過性、分離性に優れている。さらに、本発明の方法は、
目的物を含む溶液に貧溶媒を添加するといった比較的温
和な条件下で結晶を析出させるため、結晶の凝集化やス
ケーリングの抑制が容易で、簡便な製造方法である。ま
た、生じるスラリーは流動性にも優れ、晶析缶からスラ
リーを排出する際も配管等の目詰まりが起こりにくい。
【００４２】本発明の方法は、特殊或いは過剰な溶媒、
操作及び設備等を必要としないなど、工業的生産におい
ても簡便で優れた製造方法となる。
操作及び設備等を必要としないなど、工業的生産におい
ても簡便で優れた製造方法となる。
【００４３】
【実施例】以下に実施例により本発明を更に詳細に説明
する。もちろん本実施例は本発明を何ら限定するもので
はない。 ＜参考例＞ （２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体の製造 容量５００ｍｌ丸底フラスコ内に（２Ｒ，３Ｓ）−３−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（１８．５ｇ）を投
入し、２−プロパノール（１０１．０５ｍｌ）と水（３
３．７５ｍｌ）とを加えて溶解させた後、４℃まで冷却
した。なお、撹拌は半月板７．５ｃｍの撹拌翼を設置
し、２５０ｒｐｍとした。この溶液にNaOH水溶液（４ｍ
ｏｌ／Ｌ、２５．３ｍｌ）を加え、４℃に保ちつつ６０
分間撹拌した。以上の操作により（２Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシド体（１５．２４ｇ）を含む反応溶液を得た。
する。もちろん本実施例は本発明を何ら限定するもので
はない。 ＜参考例＞ （２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体の製造 容量５００ｍｌ丸底フラスコ内に（２Ｒ，３Ｓ）−３−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（１８．５ｇ）を投
入し、２−プロパノール（１０１．０５ｍｌ）と水（３
３．７５ｍｌ）とを加えて溶解させた後、４℃まで冷却
した。なお、撹拌は半月板７．５ｃｍの撹拌翼を設置
し、２５０ｒｐｍとした。この溶液にNaOH水溶液（４ｍ
ｏｌ／Ｌ、２５．３ｍｌ）を加え、４℃に保ちつつ６０
分間撹拌した。以上の操作により（２Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシド体（１５．２４ｇ）を含む反応溶液を得た。
【００４４】＜実施例１＞上記参考例で得られた（２
Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体を含む反応溶液を４℃に保ち
つつ、クエン酸（２．１６ｇ）と水（２１．８ｍｌ）を
加えて反応溶液を中和した。更に水を２０．２ｍｌ加
え、その後、種結晶の接種（２０ｍｇ）を行い、起晶を
確認した。起晶後、４℃で１時間撹拌しながら熟成させ
た。続いて４℃に保ちながら、これに撹拌しながら水
（１０１ｍｌ、４℃）を１時間かけて滴下した。
Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体を含む反応溶液を４℃に保ち
つつ、クエン酸（２．１６ｇ）と水（２１．８ｍｌ）を
加えて反応溶液を中和した。更に水を２０．２ｍｌ加
え、その後、種結晶の接種（２０ｍｇ）を行い、起晶を
確認した。起晶後、４℃で１時間撹拌しながら熟成させ
た。続いて４℃に保ちながら、これに撹拌しながら水
（１０１ｍｌ、４℃）を１時間かけて滴下した。
【００４５】得られたスラリー中の結晶の粒度分布をレ
ーゼンテック（Ｌａｓｅｎｔｅｃ）社、ＦＢＲＭ、Ｍ−
５００Ｌを用いて測定したところ、平均粒径は１００μ
ｍであり、大きな凝集体が存在しない、粒度分布の整っ
た、流動性、排出性のよいスラリーであった。このスラ
リーを桐山ろ紙５Ａを用いて濾過したが、良好な濾過
性、分離性を示した（湿結晶中の（２Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシド体：収量１５．０ｇ、回収率９８．４％）。得ら
れた湿結晶を３５℃、真空下で水分値０．１％以下にな
るまで乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体結晶を得
た。
ーゼンテック（Ｌａｓｅｎｔｅｃ）社、ＦＢＲＭ、Ｍ−
５００Ｌを用いて測定したところ、平均粒径は１００μ
ｍであり、大きな凝集体が存在しない、粒度分布の整っ
た、流動性、排出性のよいスラリーであった。このスラ
リーを桐山ろ紙５Ａを用いて濾過したが、良好な濾過
性、分離性を示した（湿結晶中の（２Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシド体：収量１５．０ｇ、回収率９８．４％）。得ら
れた湿結晶を３５℃、真空下で水分値０．１％以下にな
るまで乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体結晶を得
た。
【００４６】＜実施例２＞上記参考例で得られた（２
Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体を含む反応溶液を４℃に保ち
つつ、クエン酸（２．１６ｇ）と水（２１．８ｍｌ）を
加えて反応溶液を中和した。更に水を２０．２ｍｌ加
え、その後、種結晶の接種（２０ｍｇ）を行い、起晶を
確認した。起晶後、４℃で１時間撹拌しながら熟成させ
た。続いて４℃に保ちながら、これに撹拌しながら水
（１０１ｍｌ、４℃）を１時間かけて滴下した。
Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体を含む反応溶液を４℃に保ち
つつ、クエン酸（２．１６ｇ）と水（２１．８ｍｌ）を
加えて反応溶液を中和した。更に水を２０．２ｍｌ加
え、その後、種結晶の接種（２０ｍｇ）を行い、起晶を
確認した。起晶後、４℃で１時間撹拌しながら熟成させ
た。続いて４℃に保ちながら、これに撹拌しながら水
（１０１ｍｌ、４℃）を１時間かけて滴下した。
【００４７】得られたスラリー中の結晶の粒度分布をレ
ーゼンテック（Ｌａｓｅｎｔｅｃ）社、ＦＢＲＭ、Ｍ−
５００Ｌを用いて測定したところ、平均粒径は１００μ
ｍであり、大きな凝集体が存在しない、粒度分布の整っ
た、流動性、排出性のよいスラリーであった。このスラ
リーを桐山ろ紙５Ａを用いて濾過したが、良好な濾過
性、分離性を示した。得られた湿結晶を水（２０２ｍ
ｌ）でスラリー状として洗浄し、このスラリーを濾過し
て得られた湿結晶に水（２０２ｍｌ）をかけて洗浄し
た。得られた湿結晶を３５℃、真空下で水分値０．１％
以下になるまで乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体
結晶を得た。回収率９３．４％（１４．２３ｇ）であっ
た。
ーゼンテック（Ｌａｓｅｎｔｅｃ）社、ＦＢＲＭ、Ｍ−
５００Ｌを用いて測定したところ、平均粒径は１００μ
ｍであり、大きな凝集体が存在しない、粒度分布の整っ
た、流動性、排出性のよいスラリーであった。このスラ
リーを桐山ろ紙５Ａを用いて濾過したが、良好な濾過
性、分離性を示した。得られた湿結晶を水（２０２ｍ
ｌ）でスラリー状として洗浄し、このスラリーを濾過し
て得られた湿結晶に水（２０２ｍｌ）をかけて洗浄し
た。得られた湿結晶を３５℃、真空下で水分値０．１％
以下になるまで乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体
結晶を得た。回収率９３．４％（１４．２３ｇ）であっ
た。
【００４８】＜実施例３＞（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタン（５．５０ｇ）を２−プロ
パノール（１３．２ｍｌ）と水（５．０ｍｌ）との混合
溶媒に溶解し、４℃に冷却した。２９％水酸化ナトリウ
ム水溶液（２．９２ｍｌ）を加え、４℃で２．５時間撹
拌した。２７．７％クエン酸水溶液（２．１ｇ）を加え
て反応を停止した後、撹拌しながら水（４．２ｍｌ）を
１０分で滴下し、種結晶の接種を行い、さらに撹拌しな
がら水（１７．２ｍｌ）を２０分で滴下して、４℃で一
晩撹拌することによって、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド
体を結晶化させた。得られたスラリーを桐山ろ紙５Cを
用いて濾過し、水（４４ｍｌ）で洗浄後、減圧下、室温
で一晩乾燥させ、目的の（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体
結晶（４．７６ｇ、回収率９８．６％）を得た。
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタン（５．５０ｇ）を２−プロ
パノール（１３．２ｍｌ）と水（５．０ｍｌ）との混合
溶媒に溶解し、４℃に冷却した。２９％水酸化ナトリウ
ム水溶液（２．９２ｍｌ）を加え、４℃で２．５時間撹
拌した。２７．７％クエン酸水溶液（２．１ｇ）を加え
て反応を停止した後、撹拌しながら水（４．２ｍｌ）を
１０分で滴下し、種結晶の接種を行い、さらに撹拌しな
がら水（１７．２ｍｌ）を２０分で滴下して、４℃で一
晩撹拌することによって、（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド
体を結晶化させた。得られたスラリーを桐山ろ紙５Cを
用いて濾過し、水（４４ｍｌ）で洗浄後、減圧下、室温
で一晩乾燥させ、目的の（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体
結晶（４．７６ｇ、回収率９８．６％）を得た。
【００４９】
【発明の効果】本発明により、濾過性、分離性に優れた
（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体及び（２Ｓ，３Ｒ）−エ
ポキシド体の結晶を、簡便に、極低温を要せず、高い回
収率で、工業規模に適した方法で製造することができ
る。
（２Ｒ，３Ｓ）−エポキシド体及び（２Ｓ，３Ｒ）−エ
ポキシド体の結晶を、簡便に、極低温を要せず、高い回
収率で、工業規模に適した方法で製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大西 智之 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社アミノサイエンス研究所内 (72)発明者 井澤 邦輔 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社アミノサイエンス研究所内 Ｆターム(参考） 4C048 AA01 BB19 CC01 JJ05 KK08 UU03 XX02 XX03
Claims (16)
- 【請求項１】 下式（１） 【化１】 で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタ
ン又は下式（２） 【化２】 で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタ
ンが溶解した極性溶媒中に水を添加して晶析を行うこと
を特徴とする、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニル
ブタン結晶又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニル
ブタン結晶の製造方法。 - 【請求項２】 晶析において、結晶を起晶させ、起晶し
た結晶を熟成させる工程を含む請求項１記載の製造方
法。 - 【請求項３】 晶析を１６℃以下で行う請求項１記載の
製造方法。 - 【請求項４】 極性溶媒が、メタノール、エタノール、
１−プロパノールおよび２−プロパノールからなる群
（Ａ）より選ばれる１種または２種以上の溶媒か、ある
いは群（Ａ）より選ばれる１種または２種以上の溶媒と
水との混合溶媒である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項５】 極性溶媒が水と２−プロパノールとの混
合溶媒又は２−プロパノールである請求項１記載の製造
方法。 - 【請求項６】 極性溶媒中、下式（３） 【化３】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される（２Ｒ，
３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は下式
（４） 【化４】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される（２Ｓ，
３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−ハロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で
処理して、下式（１） 【化５】 で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタ
ン又は下式（２） 【化６】 で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタ
ンの極性溶媒溶液を得、得られた溶液に水を添加して晶
析を行うことを特徴とする、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−
４−フェニルブタン結晶又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−
４−フェニルブタン結晶の製造方法。 - 【請求項７】 Ｘが塩素原子である請求項６記載の製造
方法。 - 【請求項８】 晶析において、結晶を起晶させ、起晶し
た結晶を熟成させる工程を含む請求項６記載の製造方
法。 - 【請求項９】 晶析を１６℃以下で行う請求項６記載の
製造方法。 - 【請求項１０】 極性溶媒が、メタノール、エタノー
ル、１−プロパノールおよび２−プロパノールからなる
群（Ａ）より選ばれる１種または２種以上の溶媒か、あ
るいは群（Ａ）より選ばれる１種または２種以上の溶媒
と水との混合溶媒である請求項６記載の製造方法。 - 【請求項１１】 極性溶媒が水と２−プロパノールとの
混合溶媒又は２−プロパノールである請求項６記載の製
造方法。 - 【請求項１２】 極性溶媒中、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン又は（２Ｓ，３Ｒ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンを塩基で処理し
て、下式（１） 【化７】 で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタ
ン又は下式（２） 【化８】 で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタ
ンの極性溶媒溶液を得、得られた溶液に水を添加して晶
析を行うことを特徴とする、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−
４−フェニルブタン結晶又は（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−
４−フェニルブタン結晶の製造方法。 - 【請求項１３】 晶析において、結晶を起晶させ、起晶
した結晶を熟成させる工程を含む請求項１２記載の製造
方法。 - 【請求項１４】 晶析を１６℃以下で行う請求項１２記
載の製造方法。 - 【請求項１５】 極性溶媒が、メタノール、エタノー
ル、１−プロパノールおよび２−プロパノールからなる
群（Ａ）より選ばれる１種または２種以上の溶媒か、あ
るいは群（Ａ）より選ばれる１種または２種以上の溶媒
と水との混合溶媒である請求項１２記載の製造方法。 - 【請求項１６】 極性溶媒が水と２−プロパノールとの
混合溶媒又は２−プロパノールである請求項１２記載の
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001377418A JP2002322166A (ja) | 2000-12-12 | 2001-12-11 | エポキシド結晶の製造法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000377804 | 2000-12-12 | ||
| JP2001051108 | 2001-02-26 | ||
| JP2000-377804 | 2001-02-26 | ||
| JP2001-51108 | 2001-02-26 | ||
| JP2001377418A JP2002322166A (ja) | 2000-12-12 | 2001-12-11 | エポキシド結晶の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002322166A true JP2002322166A (ja) | 2002-11-08 |
Family
ID=27345422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001377418A Pending JP2002322166A (ja) | 2000-12-12 | 2001-12-11 | エポキシド結晶の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002322166A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006126255A1 (ja) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Daito Chemix Corporation | Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造方法 |
| JP2009185047A (ja) * | 2002-09-25 | 2009-08-20 | Daiso Co Ltd | グリシジルフタルイミドの製造法 |
| JP2009249299A (ja) * | 2008-04-02 | 2009-10-29 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ジエポキシ化合物の取得方法 |
-
2001
- 2001-12-11 JP JP2001377418A patent/JP2002322166A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009185047A (ja) * | 2002-09-25 | 2009-08-20 | Daiso Co Ltd | グリシジルフタルイミドの製造法 |
| WO2006126255A1 (ja) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Daito Chemix Corporation | Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造方法 |
| US7432391B2 (en) | 2005-05-24 | 2008-10-07 | Daito Chemix Corporation | Process for the production of tert-butyl N-(2-bromoethyl)carbamate |
| JP2009249299A (ja) * | 2008-04-02 | 2009-10-29 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ジエポキシ化合物の取得方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6764545B2 (en) | Production method of epoxide crystal | |
| US6344572B1 (en) | Processes for the preparation of threo-1,2-epoxy-3-amino-4-phenylbutane derivatives | |
| EP1770084B1 (en) | Method for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethyl cyclopropane hydrochloride | |
| JP2003506425A (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| JP2008528529A (ja) | ビタミンｂ１の前駆体の製造方法 | |
| JPH1180149A (ja) | （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法 | |
| JP5485138B2 (ja) | エチニルチミジン化合物の精製方法 | |
| JP2011006379A (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法 | |
| JP3599804B2 (ja) | ９−（ｚ）−レチノイン酸の製法 | |
| JP2002322166A (ja) | エポキシド結晶の製造法 | |
| JP2007332050A (ja) | 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法 | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| EA011763B1 (ru) | Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида | |
| US20040069208A1 (en) | Process for crystallizing enantiomerically enriched 2-acetylthio-3-phenylpropionic acid | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| JP2003146962A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法 | |
| JPH1059947A (ja) | キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法 | |
| JP3300712B2 (ja) | 光学活性な２，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの製造法 | |
| JPH1067766A (ja) | テトラヒドロフラン誘導体の製造法 | |
| JP2007521224A (ja) | Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法 | |
| JP2020040923A (ja) | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 | |
| CN110964026A (zh) | N,n—二苯甲氧甲酰大观霉素的制备方法 | |
| JP2004307402A (ja) | ２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法 | |
| JP2005206518A (ja) | Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法 | |
| JP2001158777A (ja) | ２−シアノピペラジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Effective date: 20041116 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20080805 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20081202 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |