SK280831B6

SK280831B6 - Spôsob výroby 5,6-dihydro-(s)-4(alkylamino)-(s)-6-alkyl-4h- -tieno[2,3-b]tiopyrán-2-sulfónamid-7,7-dioxidu

Info

Publication number: SK280831B6
Application number: SK1169-95A
Authority: SK
Inventors: Paul Sohar; David J. Mathre; Thomas J. Blacklock
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1993-03-22
Filing date: 1994-03-16
Publication date: 2000-08-14
Also published as: HRP940182B1; JP3273096B2; NO953733D0; DK0617037T3; PL176373B1; BR9406017A; CY2108B1; RO115264B1; KR0157162B1; NZ263092A; TW265343B; ATE163291T1; CA2119218C; EP0617037B1; CA2119218A1; FI954438A0; AU673409B2; CN1046732C; SK116995A3; NO953733L

Abstract

Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R a R1 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C1-3 alkylové zvyšky, pričom chiralita na atóme uhlíka v polohe 6 je fixovaná a trans-stereochemický vzťah medzi uhlíkovými atómami v polohách 4 a 6 je zachovaný. Kľúčovým stupňom pri syntéze je Ritterova reakcia, ktorá prebieha pri zachovaní chirality výsledného produktu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(alkylamino)-(S) -6-alkyl-4H-tieno [2,3-b] tiopyrán-2-sulfónamid-7,7-dioxidu a príbuzných zlúčenín. Ide o látky, ktoré je možné použiť na liečbu zvýšeného vnútroočného tlaku.

Doterajší stav techniky

V súčasnosti sa zvýšený vnútroočný tlak, ktorý je počiatočným a sprievodným javom glaukomu, lieči celým radom miestne podávaných látok, ktoré je možné rozdeliť do štyroch skupín. Ide o beta-blokátory, sympatikomimetické látky, parasympatikomimetické látky a inhibítory cholínesterázy. Ako pomocný prostriedok sa používa perorálne podanie inhibítora karboanhydrázy, CAI v prípade, že vedľajšie účinky látok na miestne použitie obmedzujú ich použitie a/alebo nie je možné týmito prostriedkami dosiahnuť dostatočné zníženie vnútroočného tlaku. Perorálne účinné látky zo skupiny CAI môžu vyvolať vážne vedľajšie účinky, ako sú nechuť dojedla, poruchy žalúdočného a črevného systému a parestéziu. Z uvedených dôvodov boli vynakladané veľké prostriedky na výskum na získanie miestne účinných látok typu CAI, ktoré by nemali pri tomto podaní uvedené nepriaznivé účinky vzhľadom na špecifický účinok na cieľový orgán. Tieto snahy viedli k získaniu skupiny zlúčenín (US patentový spis č. 4 797 413, Baldwin a ďalší) všeobecného vzorca

R^\

NH

kde R a R¹ znamenajú nižšie alkylové zvyšky.

Ide najmä o dorzolamid, v ktorom R znamená metyl a R¹znamená tiež metyl. V US patentovom spise č. 4 797 413 sa opisujú nové aromatické sulfónamidy, použiteľné pri liečení zvýšeného vnútroočného tlaku a farmaceutické prostriedky na uvedené použitie.

Ritterova reakcia je v danej oblasti techniky známa a je tvorená reakciou alifatickej hydroxylovej skupiny s nitrilom a silnou kyselinou za vzniku amidu.

o OH RCN-^R

I MN

Z¹-·. H®X

Reakcia prebieha cez karboniový ión v mieste väzby hydroxyskupiny, takže v prípade, že toto miesto je stredom chirality vo východiskovej látke, stráca sa táto chiralita v priebehu reakcie a vzniká racemický produkt.

Pri vykonávaní spôsobu podľa vynálezu sa Ritterova reakcia používa na zavedenie dusíkovej funkcie do polohy 4, pričom sa vychádza z čistého enantioméru a chiralita výsledného produktu je celkom neočakávane zachovaná.

Podstata vynálezu

Vynález rieši spôsob výroby zlúčenín typu dorzolamidu vo vysokom výťažku a s vysokou enantiomémou čistotou. Kľúčovým stupňom pri vykonávaní tohto nového postupu je Ritterova reakcia, ktorá celkom neočakávane a bez akejkoľvek podobnosti s podobnými reakciami prebieha pri zachovaní chirality.

Spôsob podľa tohto vynálezu je podrobnejšie opísaný v nasledujúcej schéme I, v ktorej R a R¹, rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylové zvyšky s 1 až 3 atómami uhlíka.

V stupni A schémy I prebieha Ritterova reakcia alebo jej modifikácia tak, že sa pomaly pridáva 10 až 15-násobný molámy prebytok silnej kyseliny, napríklad koncentrovanej kyseliny sírovej alebo zmesi koncentrovanej kyseliny sírovej a dymovej kyseliny sírovej za miešania k chladnému roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v nitrile vzorca RCN, kde R znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, ako metyl, etyl, propyl alebo izopropyl. Množstvo vody, prítomné v priebehu Ritterovej reakcie je pre optimálne zachovanie chirality kritické a mení sa v rozmedzí 0,5 až 10 % v závislosti od použitej kyseliny. Pri použití bežne dodávanej kyseliny sírovej môže byť do systému privedené príliš veľké množstvo vody, ktoré je nutné znížiť pridaním dymovej kyseliny sírovej. Ale pri použití bezvodých kyselín, napríklad kyseliny metánsulfónovej, trifluóroctovej alebo pri použití eterátu fluoridu boritého je nutné k reakčnej zmesi vodu pridávať. Reakcia dobre prebieha pri teplotách -20 až 0 “C, najmä pri teplote -5 °C. Po pridaní kyseliny sa zmes nechá otepliť a mieša sa až do skončenia reakcie, zvyčajne 12 až 18 hodín. Potom sa pridá k zmesi voda, kyselina sa neutralizuje pridaním bázy, napríklad hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, napríklad etylacetátom.

Schéma 1

čistý produkt 1 surový produkt 1

Stupeň B sa týka sulfonylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pridaním tejto látky do chladenej kyseliny chlórsulfónovcj alebo do dymovej kyseliny sírovej pri teplote približne 0 °C takou rýchlosťou, žc teplota sa udrží pod hodnotou 20 °C. Výsledná zmes sa potom zohreje na teplotu 40 až 60 °C až do skončenia reakcie, to znamená 10 až 15 hodín. Výsledný produkt sa priamo použije v nasledujúcom stupni.

Stupňom C je chlorácia, ktorá spočíva v pomalom pridaní tionylchloridu k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), ochladenému na 15 až 25 °C s následným zohrievaním na 40 až 60 °C počas 4 až 8 hodín.

Reakcia sa zastaví pomalým pridaním zmesi za miešania k chladnej vode a vzniknutý produkt sa odfiltruje.

V stupni D sa vykonáva amidácia na získanie sulfónamidu vzorca (V). Táto reakcia spočíva v pomalom pridávaní zlúčeniny vzorca (V), k roztoku vodného amoniaku v THF, ochladenému na -15 až 0 °C tak rýchlo, že sa teplota udrží pod 0 °C a pri tejto teplote sa potom reakčná zmes ešte 0,5 až 2 hodiny mieša. Produkt sa izoluje tak, že sa pH zmesi upraví na 3 až 5 koncentrovanou kyselinou sírovou, organické vrstvy sa oddelia, zriedia sa vodou a zahustia, čím dôjde ku kryštalizácii.

Stupeň E je redukciou karboxylovej skupiny amidu vzorca (VI) pomalým pridávaním Lewisovej kyseliny, napríklad eterátu fluoridu boritého, chloridu hlinitého alebo bezvodej silnej kyseliny, napríklad kyseliny metánsulfónovej alebo trifluóroctovej k miešanej suspenzii zlúčeniny vzorca (VI) a hydroborátu sodného v bezvodom THF pri teplote -5 až + 5 °C, potom sa zmes ešte 4 až 6 hodín mieša pri tej istej teplote, potom sa mieša ešte 12 až 18 hodín pri teplote 25 až 40 °C. Po skončení reakcie sa reakčná zmes pomaly pridá k ochladenej zriedenej kyseline a produkt sa izoluje v prípade potreby bežnými postupmi. Pri vyššie uvedenej reakcii s hydroborátom sodným v bezvodom THF a kyseline, napríklad eteráte fluoridu boritého alebo kyseline metánsulfónovej vzniká pri tvorbe zlúčeniny vzorca (VII) bóran-tetrahydrofurán. Zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) je možné získať aj redukciou zlúčeniny vzorca (VI) zmesou bóranu a tetrahydrofúránu alebo bóranu a dimetylsulfidu bez použitia kyseliny.

Maleát vzorca (VIII) sa získa bežným spôsobom, je potom možné ho previesť na surový hydrochlorid zlúčeniny vzorca (I) a ten je možné prekryštalizovať na čistý produkt vzorca (I).

Tieto reakčné stupne sú v príkladoch uvedené v prípade, že R a R¹ znamenajú metylové zvyšky.

Produktom nového spôsobu podľa vynálezu je inhibitor karboanhydrázy s miestnym účinkom, ktorý je možné použiť na liečbu zvýšeného vnútroočného tlaku. Získané látky sa podávajú do oka zvyčajne vo forme roztoku, ktorý obsahuje približne 0,1 až 15 % hmotnostných účinnej látky, podáva sa množstvo 1 až 2 kvapky naraz 1 až 4x denne.

Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Stupeň A: Ritterov postup s použitím kyseliny sírovej

K mechanicky miešanému roztoku 25,0 g, 0,115 mol, 98 : 2 trans/cis hydrosulfónu vzorca (II), ochladenému na -5 ±5 °C v 300 ml acetonitrilu sa pomaly pridá v priebehu 0,5 hodiny 18 M, 86 ml, 1,52 mol koncentrovanej kyseliny sírovej, súčasne sa vnútorná teplota zmesi udržuje na hodnote -5 + 5 °C. Zmes sa potom nechá ohriať na 20 ±5 °C a pri tejto teplote sa mieša 12 až 18 hodín alebo tak dlho, až je podľa výsledku HPLC reakcia celkom skončená.

Vykonávanie skúšky:

Podiel 0,1 ml sa zriedi vodou na 50,0 mol a potom sa vykonáva analýza HPLC nasledujúcim spôsobom: pristroj: Spectra Physics 8800 stĺpec: 4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 (Altex Inc.) elučné činidlo A: voda (0,1 % objemových kyseliny fosforečnej) elučné činidlo B: metylkyanid izokraticky 87 : 13 A : B počas 7 minút, potom gradient: 87 : 13 až 35 : 65 A : B v priebehu 14 minút rýchlosť prietoku: 2,0 ml/min.

teplota: 45 °C vstreknuté množstvo: 10,0 mikrolitrov detekcia: UV svetlo (230 nm) časretencie: hydrosulfón II (cis izomér) 6,0 min.

hydrosulfón II (trans izomér) 6,6 min. acetamidosulfón III (cis izomér) 7,6 min. acetamidosulfón III (trans izomér) 8,5 min.

Reakcia sa považuje za skončenú hneď, ako zostáva menej než 1 % hydrosulfónu vzorca (II), vztiahnuté na acetamidosulfón III ako produkt. Na konci reakcie je pomer izoméru trans/cis v acetamidosulfónovom produkte III

92,4 : 7,6.

Po skončení reakcie sa reakčná zmes za mechanického miešania pomaly pridá k zmesi 1,7 litrov etylacetátu a 800 ml vody, vopred ochladenej na 0 až 5 “C. Súčasne sa k zmesi pridáva 185 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 50 % hmotnostných tak rýchlo, aby pH bolo udržané v rozmedzí 3 až 5 a vnútorná teplota bola udržovaná pod hodnotou 25 °C. Potom sa pH upraví na 7,0 až 7,5 ďalším pridávaním hydroxidu sodného a zmes sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote 30 °C. Potom sa zmes prefiltruje na odstránenie síranu sodného a filtračný koláč sa premyje 300 ml etylacetátu. Filtrát a premývacia kvapalina sa spoja a zmes sa rozdelí. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, organická horná fáza sa spojí a odparí vo vákuu pri teplote 50 °C a tlaku 1 kPa až na objem 100 ml. Potom sa pomaly pridá 300 ml hexánu a zmes sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote 20 až 22 °C. Potom sa zmes prefiltruje a produkt sa premyje jedným objemom hexánu. Potom sa produkt vysuší na vzduchu a potom ešte vo vákuu pri tlaku 10 kPa v atmosfére dusíka pri teplote 30 až 35 °C až do konštantnej hmotnosti.

Týmto spôsobom sa získa 31,0 g surového acetamidosulfónu vzorca (III) vo forme bielej tuhej látky, výťažokje 95 %, vztiahnuté na čistom, stanovenú pomocou HPLC v % hmotnostných. Surový produkt tiež obsahuje malé množstvo acetamidu a octanu sodného.

'H-NMR (DMSO-d₆): 8,57 (br. d, 1H, J = 8,5 Hz), 8.53 (br d, 1 H, J = 11,7 Hz) 7,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J = = 5,0 Hz), 5,21 - 5,14 (m, 2H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 2,51 - 2,36 (m, 2H), 2,29 - 2,2 (m, 211), 1,84 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 6,2 Hz). HPLC: uvedený postup, trans/cis 93 : 7.

Analýza pre Ci₀H₁₃NO3S₂vypočítané C 46,32, H 5,05, N 5,40, S 24,73 nájdené C 46,41, H 4,94, N 5,34, S 24,55.

Stupeň A (alternatívny): Ritterov postup s použitím zmesi kyseliny sírovej a dymovej kyseliny sírovej

K roztoku 10,0 g, 45,8 mmol, pomer trans/cis 98 : 2 hydrosulfónu vzorca (II) v 50 ml acetonitrilu, ochladenému na -5 ±5 °C sa za mechanického miešania pomaly pridáva 162 mol, 9,0 ml 18 M roztoku kyseliny sírovej, pričom sa vnútorná teplota reakčnej zmesi udržuje na hodnote nižšej než 10 C, potom sa pridá ešte 1,2 ml 30 % dymovej kyseliny sírovej. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 15 až 20 °C a potom ešte 3 hodiny pri teplote 20 až 22 °C (pri teplote vyššej než 25 °C sa vytvorí väčšie množstvo acetamidu). Postup reakcie sa sleduje pomocou HPLC tak, ako bolo opísané v príklade 1. Reakcia sa považuje za skončenú v prípade, že zmes obsahuje menej než 1 % hydroxysulfónu vzorca (11), vztiahnuté na acetamidosulfónový produkt vzorca (III). Po skončení reakcie je pomer izoméru trans a cis amidosulfónu vzorca (III) 93,5 : 6,5. Po skončení reakcie sa zmes vleje do 100 g ľadu a pH zmesi sa upraví na 3,5 až 5,5 pomalým pridaním približne 20 ml 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom sa zmes extrahuje 2 x 100 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty sa spoja a premyjú 1 x 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Potom sa roztok zahustí vo vákuu pri tlaku 1 kPa a teplote 35 až 40 °C na objem 20 ml. Pridá sa 100 ml etylacetátu a zahustenie až na objem 20 ml sa opakuje, aby bolo zaistené úplné odstránenie acetonitrilu. Potom sa pomaly pridá 100 ml hexánu a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote 20 až 22 °C. Potom sa zmes prefiltruje a filtračný koláč s obsahom produktu sa premyje jedným objemom hexánu. Produkt sa suší na vzduchu a potom vo vákuu pri tlaku 1 kPa pod dusíkom pri teplote 30 až 35 “C až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.

Týmto spôsobom sa vo výťažku 97 % získa 11,5 g surového acetamidosulfónu vzorca (III) vo forme bielej tuhej látky. V tomto prípade je produkt zbavený acetamidu a octanu sodného.

'H-NMR spektrum je v súlade so štruktúrou produktu. HPLC: pomer izoméru trans/cis opísaným postupom je

93,5 : 6,5.

Stupeň B: Sulfonylácia

K 70 ml, 1,05 mol kyseliny chlórsulfónovej sa za chladenia na 0 °C a za mechanického miešania pridá 29,7 g, 0,114 mol surového acetamidosulfónamidu vzorca (III) s pomerom izoméru trans/cis 93 : 7, kyselina sa pridáva po častiach tak rýchlo, aby vnútorná teplota zmesi zostala nižšia než 20 C. Tmavosfarbená sulfonylačná reakčná zmes sa zohrieva na 50 °C počas 12 hodín alebo tak dlho, až je podľa výsledku HPLC reakcia ukončená (v priebehu reakcie sa vyvinie 0,114 mol chlorovodíka).

Postup sa vykonáva tak, žc sa podiel 0,1 ml zmesi zriedi vodou na 100 ml a potom sa analyzuje HPLC nasledujúcim spôsobom:

prístroj:	Spectra Physics 8800
stĺpec:	4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 (Altex Inc.)
elučné činidlo A:	voda (0,1 % objemových kyseliny fosforečnej)
elučné činidlo B:	metylkyanid
izokraticky:	97 : 3 až 35 : 65 A : B v priebehu 25 minút
rýchlosť prietoku:	2,0 ml/min.
teplota:	45 °C
vstreknuté množstvo:	10,0 mikrolitrov
detekcia:	UV svetlo (230 nm)
čas retencie:	kyselina sulfónová IV (cis/trans) 5,0 min.
acetamidosulfón III (cis izomér)	9,0 min.
acetamidosulfón III (trans izomér)	10,0 min.
Sulfonylačná reakcia sa považuje za skončenú, hneď a-

ko zostáva menej než 1 % acetamidosulfónu III, vztiahnuté na sulfónovú kyselinu IV.

Stupeň C: Chlórsulfonylácia

Po skončení reakcie v stupni B sa zmes ochladí na 20 °C. Potom sa pomaly pridáva 70 ml, 0,96 mol tionylchloridu tak rýchlo, aby bolo možné riadiť vývoj chlorovodíka (0,114 mol) a oxidu siričitého (0,114 mol). Po skončenom pridávaní sa zmes 6 hodín zohrieva na 50 °C alebo tak dlho, až je podľa výsledkov HPLC reakcia skončená.

Postupuje sa tak, že sa vzorka s objemom 0,1 ml zriedi acetonitrilom na 50,0 ml a potom sa okamžite analyzuje u vedeným postupom HPLC tak, aby došlo k čo najmenšej hydrolýze produktu, sulfonylchloridu vzorca (V).

Čas retencie: sulfónová kyselina IV (cis/trans) 5,0 min. sulfonylchlorid V (cis/trans) 19,0 min.

Reakcia sa považuje za skončenú hneď, ako zmes obsahuje menej než 1 % sulfónovej kyseliny IV, vztiahnuté na sulfonylchlorid vzorca (V) ako produkt. Po skončení reakcie sa zmes ochladí na 15 až 20 °C a potom sa po jednotlivých podieloch pomaly pridáva za energického miešania do 1,4 1 vody, vopred ochladenej na 0 až 5 °C tak, aby teplota bola udržiavaná pod 5 °C (vnútorná teplota nesmie prekročiť 5 °C k čo najmenšej hydrolýze sulfonylchloridu V ako produktu). Po pridaní približne 10 % reakčnej zmesi je zmes možné ďalej ochladiť na -5 ±5 “C. V priebehu pridávania sa vytvorí značné množstvo kyseliny chlorovodíkovej a siričitej. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 až 5 °C, potom sa prefiltruje a filtračný koláč produktu sa premyje 1 1 vody s teplotou 5 °C. Potom sa z filtračného koláča odsaje čo najmenšie množstvo vody.

Týmto spôsobom sa získa 68 g surového sulfonylchloridu vzorca (V) s obsahom ešte približne 40 % hmotnostných vody, produkt sa okamžite použije v nasledujúcom stupni.

’H-NMR (CDClj): 7,74 (s, 1H), 8,07 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,45 - 5,35 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,57 (d, 1H, J = 6,9 Hz).

Stupeň D: Amidácia

K roztoku 43 ml, 15 M vodného amoniaku (0,65 mol) sa za mechanického miešania a chladenia na -10 ±5 “C v 300 ml tetrahydrofuránu THF pridá 68 g vlhkého surového sulfonylchloridu, ktorý obsahuje približne 40,9 g, 0,114 mol čistej látky, po častiach takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota zmesi bola udržaná pod 0 °C. Po skončenom pridávaní sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote 0 až 5 °C alebo sa mieša tak dlho, až je podľa výsledkov HPLC reakcia skončená.

Postupuje sa tak, že sa 0,1 ml zmesi zriedi acetonitrilom na 50,0 ml a potom sa vzorka okamžite analyzuje HPLC podľa príkladu 3 tak, aby došlo k čo najmenšej hydrolýze sulfonylchloridu vzorca (V), použitého ako východisková látka.

Čas retencie: acetamidsulfónamid VI (cis izomér) 5,0 min.

acetamidsulfónamid VI (trans izomér) 10,0 min.

sulfonylchlorid V (cis/trans) 19,0 min.

Reakcia sa považuje za skončenú hneď, ako zostáva menej než 1 % sulfonylchloridu V, vztiahnuté na produkt, acetamidosulfónamid VI. Po skončení reakcie sa pH zmesi upraví na 3 až 5 tak, že sa po kvapkách pridá 0,218 mol, približne 12,2 ml 18 M kyseliny sírovej za udržovania vnútornej teploty zmesi pod 20 “C. Potom sa zmes nechá usadiť a vrstvy sa oddelia. Vodná spodná fáza sa extrahuje 70 ml THF. Obe organické vrstvy sa spoja a zriedia 250 ml vody. Vzniknutý' roztok sa oddestiluje na objem 125 ml. V priebehu zahustenia zmesi dochádza k samovoľnej kryštalizácii produktu. Suspenzia sa zriedi vodou na objem 250 ml a potom sa zmes mieša ešte 12 až 18 hodín pri teplote 20 až 25 °C. Potom sa zmes prefiltruje a filtračný koláč produktu sa premyje 150 ml vody. Produkt sa suší na vzduchu a potom ešte vo vákuu pri tlaku 1 kPa pod dusíkom pri teplote 55 °C až do konštantnej hmotnosti.

Týmto spôsobom sa vo výťažku 76 %, vztiahnuté na hydroxysulfón vzorca (II) získa 29,5 g acetamidosulfónamidu vzorca (VI) vo forme bielej kryštalickej tuhej látky. HPLC: pomer izomérov trans/cis je 95 : 5 s použitím uvedeného postupu.

'H-NMR (DMSO-d₆): 8,65 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,60 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,05 (br s, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,32 - 5,15 (m, 2H), 4,10 - 3,80 (m, 2H), 2,54 - 2,41 (m, 2H), 2,34 - 2,18 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 7,6 Hz). Analýza pre C^HuOsNÄ vypočítané C 3 5,49, H 4,17, N 8,28, S 28,42 nájdené C 3 5,60, H 4,04, N 8,21, S 28,40.

Stupeň E: Redukcia bóranom vytvoreným in situ

K suspenzii 29,5 g, 87,1 mmol acetamidosulfónamidu vzorca (VI) s pomerom 95 : 5 izomérov trans/cis a 16,9 g, 447 mmol hydroborátu sodného v 290 ml bezvodého THF sa po ochladení na 0 až 5 C za mechanického miešania pridá 593 mmol, 73 ml, 8,13 M eterátu trifluoridu boritého v priebehu 0,5 hodiny a súčasne sa vnútorná teplota zmesi udržuje pod 5 °C (v priebehu reakcie sa vyvíja vodík vzhľadom na to, že hydroborát sodíka a/alebo dibóran reaguje s protónmi sulfónamidu). Po skončenom pridávaní sa zmes mieša ešte 5 hodín pri teplote 0 až 5 °C a potom 12 až 18 hodín pri teplote 30 až 35 °C alebo sa mieša tak dlho, až je podľa HPLC reakcia skončená.

Vzorka 0,1 ml zmesi sa zriedi vodou na 50,0 ml a potom sa analyzuje pomocou HPLC spôsobom podľa príkladu 3.

Čas retencie:

aminosulfónamid VII (cis izomér) aminosulfónamid VII (trans izomér) acetamidsulfónamid VI (cis izomér) acetamidsulfónamid VI (trans izomér) sulfonylchlorid V (cis/trans) amino-bóranový komplex

4,5 min.

9,0 min.

10,0 min.

19,0 min.

až 20 min.

Reakcia sa považuje za skončenú hneď, ako zostáva menej než 1 % acetamidosulfónamidu vzorca (VI), vztiahnuté na produkt, aminosulfónamid vzorca (VII). Po skončení reakcie sa reakčná zmes za mechanického miešania pomaly pridáva k 400 ml 1 M vodného roztoku kyseliny sírovej, roztok je vopred ochladený na 0 až 5 °C a zmes sa pridáva tak rýchlo, aby vnútorná teplota bola udržaná pod 20 °C (v priebehu pridávania sa vyvíja vodík). Potom sa zmes mieša pri teplote 20 až 25 °C ešte 2 hodiny alebo tak dlho až sa prestane vyvíjať vodík. Potom sa zmes odparí destiláciou pri tlaku 0,1 MPa na objem 400 ml. Zvyšný vodný roztok sa ochladí na 10 °C a pH sa opatrne upraví na 4 až 5 tak, že sa po kvapkách pridá 0,7 mol, približne 37 ml 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a súčasne sa vnútorná teplota zmesi udržuje pod 20 °C. Potom sa pridá ešte 600 ml etylacetátu a pH sa znova upraví na 7,5 až 8,0 pridávaním 90 mmol, približne 75 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa prefiltruje na odstránenie síranu sodného, vzniknutého v priebehu počiatočnej úpravy hodnoty pH a filtračný koláč sa premyje 100 ml etylacetátu. Filtrát a premývacia kvapalina sa spojí a vzniknutá zmes sa rozdelí. Vodná spodná fáza sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja a premyjú 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Tento roztok, obsahujúci približne 27,9 g surového produktu, aminosulfónamidu vzorca (VII) sa použije sám osebe v nasledujúcom stupni.

HPLC: pomer izomérov trans/cis je 95 : 5 pozdĺž uvedeného postupu.

Stupeň F: Príprava maleátu

Etylacetátový roztok z predchádzajúceho stupňa, obsahujúci približne 27,9 g, 86 mmol aminosulfónamidu vzorca (VII) s pomerom 95 : 5 izomérov trans/cis sa destiluje za atmosférického tlaku na objem 70 ml. Potom sa pridá 250 ml acetónu a odparením na objem 70 ml sa to opakuje. Polom sa postup opakuje ešte raz, tentokrát sa zmes zahustí na objem 160 ml a pridá sa 9,98 g, 86 mmol kyseliny maleínovej. Zmes sa mieša až do kryštalizácie soli s potom ešte 12 až 18 hodín pri teplote 20 až 22 °C. Potom sa zmes prefiltruje a filtračný koláč produktu sa premyje jedným objemom acetónu. Produkt sa suší na vzduchu a potom vo vákuu pri tlaku 1 kPa pod dusíkom pri teplote 75 °C až do konštantnej hmotnosti.

Týmto spôsobom sa vo výťažku 92 % získa 33,0 g maleátu vzorca (VIII) vo forme bielej kryštalickej tuhej látky.

HPLC: 99 :1 izoméry trans/cis podľa uvedeného postupu. 'H-NMR (DMSO-d₆): 8,17 (br s, 2H), 7,81 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,61 (br s, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,7 - 2,45 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

Analýza pre C₁₄H₂₀N₂O4S3 vypočítané C 38,17, H 4,58, N 6,39, S 21,83 nájdené C 38,19, H 4,58, N 6,29, S 21,60.

Stupeň G: Tvorba surového hydrochloridu

K mechanicky miešanej zmesi 250 ml etylacetátu a 120 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa pridá 33,0 g, 75 mmol maleátu vzorca (VIII) s pomerom 99 : 1 izomérov trans/cis. Zmes sa mieša pri teplote 20 až 25 °C až do rozpustenia všetkej tuhej látky a do vyčerpania oboch fáz. Potom sa zmes nechá usadiť a vrstvy sa oddelia. Spodná vodná fáza sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja a potom sa premyjú 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. K energicky miešanému roztoku etylacetátu sa potom pomaly pridá 75 mmol, 6,25 ml 12 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. V priebehu pridávania dôjde ku kryštalizácii produktu. Zmes sa koncentruje vo vákuu pri tlaku 2 kPa a teplote 45 °C za prípadného pridávania etylacetátu v prípade potreby, je nutné dosiahnuť objem zmesi 150 ml pri obsahu vody nižšom než 0,1 mg/ml. Potom sa zmes ochladí na 20 až 22 °C a pri tejto teplote sa mieša 12 až 18 hodín. Potom-sa zmes prefiltruje a filtračný koláč produktu sa premyje 2 x x 25 ml etylacetátu. Produkt sa suší na vzduchu a potom vo vákuu pri tlaku 1000 kPa pod dusíkom pri teplote 45 až 50 °C až do konštantnej hmotnosti.

Týmto spôsobom sa vo výťažku 98 % (celkový výťažok 64 %, vztiahnuté na východiskový hydroxysulfón vzorca (II)) získa 26,4 g surového aminosulfónamidhydrochloridu vzorca (I) vo forme kryštalickej bielej tuhej látky.

HPLC: čistota je vyššia než 99 % pri uvedenom postupe.

Stupeň H: Prekryštalizovanie

Suspenzia 26,4 g, 73 mmol surového aminosulfónamidhydrochloridu vzorca (I) v 70 ml vody sa za mechanického miešania zohrieva na teplotu 90 až 95 °C až do rozpustenia všetkej tuhej látky. K horúcemu roztoku sa pridá 0,26 g aktivovaného uhlia (Darco KB^R) a zmes sa mieša ešte 15 minút pri teplote 90 až 95 °C. Potom sa zmes prefiltruje za horúca pri 85 až 90 °C cez dobre premytú vrstvu pomocného prostriedku pre filtráciu (SuperCel). Filtračný koláč sa premyje 9 ml vriacej vody. Filtrát a premývacia voda sa spoja a produkt sa nechá kryštalizovať, pričom sa energicky miešaný roztok ochladí na 60 °C. Potom sa zmes mieša pri 60 °C ešte 1 hodinu alebo tak dlho, až sa produkt zmení na termodynamicky stálejšiu kryštalickú formu hemihydrátu. Potom sa zmes pomaly ochladí na 3 °C a pri tejto teplote sa ešte 1 hodinu mieša. Potom sa chladná zmes prefiltruje a na prepláchnutie filtračného koláča sa použije materský lúh. Potom sa produkt suší na vzduchu a potom ešte vo vákuu pri tlaku 1 kPa pod dusíkom pri teplote 45 až 50 °C až do konštantnej hmotnosti.

Týmto spôsobom sa vo výťažku 92 % (celkový výťažok 59 %, vztiahnuté na východiskový hydroxysulfón vzorca (II)) získa 24,2 g čistého aminosulfónamid-hydrochloridu vo forme kryštalickej tuhej látky.

HPLC: 99,9% plocha (254 nm)

99,6 % hmotnostných proti vnútornému štandardu viac než 99 % (4S,6S) vo forme N-TFA-derivátu. Špecifická otáčavosť: [a]_5sg = -17,1 (c= 1,00, voda). Teplota topenia: 238 °C za rozkladu (diferenciálny kalorimeter 2 °C/min.).

’H-NMR (DMSO-d₆): 9,91 (br s, 1H), 9,63 (br s, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,19 (br s, 1H), 3,04 (br s, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (d,3H).

ⁿCNMR (DMSO-d₆): 149,7 (s), 141,9 (s), 137,4 (s), 130,7 (s), 51,6 (s), 49,2 (s), 40,8 (s), 30,7 (s), 11,1 (s), 10,0 (s).

Analýza pre CmH^^O^Cl vypočítané C 33,28, H 4,75, N 7,76, S 26,66, C19,84 nájdené C 33,33, H 4,70, N 7,67, S 26,60, C1 9,77.

(IV) , kde R a R¹ má uvedený význam,

C) na zlúčeninu vzorca (IV) sa pôsobí tionylchloridom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

R'

SO₂Cl·

O₂ kde R a R¹ majú uvedený význam,

D) na zlúčeninu vzorca (V) sa pôsobí amoniakom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

M),

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(alkylamino)-(S)-6-alkyl-4H-tieno[2,3-b]-tiopyrán-2-sulfónamid-7,7-dioxidu všeobecného vzorca (I) kde R a R¹ má uvedený význam,

E) na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) sa pôsobí hydroborátom sodným a silnou kyselinou alebo bóranom a tetrahydrofúránom alebo bóranom a dimetylsulfidom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) o₂ (vii), a hydrochloridovej soli týchto látok, kde

R a R¹ rovnaké alebo rôzne znamenajú C|.₃ alkylové zvyšky, pričom chiralita na atóme uhlíka v polohe 6 je fixovaná a trans-stereochemický vzťah medzi uhlíkovými atómami v polohách 4 a 6 je zachovaný, vyznačujúci sa tým, žc sa

A) na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)

HO kde R a R¹ majú uvedený význam,

F) zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa izoluje vo forme maleátu vzorca (VIII), o₂c^I = co₂h (vni) kde R¹ má uvedený význam, pôsobí nitrilom všeobecného vzorca RCN, v ktorom R má uvedený význam a silnou kyselinou v prítomnosti 0,5 až 10 % hmotnostných vody v závislosti od použitej kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

O

Λ

R NH

G) maleát vzorca (VIII) sa premení na hydrochlorid zlúčeniny vzorca (I) a

H) hydrochlorid zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa čisti.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina vzorca (II), v ktorom R¹ znamená metyl a nitril, v ktorom R znamená metyl.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije nitril, v ktorom R znamená metyl a zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorej R’ znamená n-propyl.
4. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (Hl) >

kde R a R¹ majú uvedený význam,

B) na zlúčeninu vzorca (III) sa pôsobí kyselinou chlórsulfónovou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde R a R¹ sú rovnaké alebo rôzne znamenajú Cj.₃ alkylové zvyšky, pričom chiralita na atóme uhlíka v polohe 6 je fixovaná a trans-stereochemický vzťah medzi uhlíkovými atómami v polohách 4 a 6 je zachovaný, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)

SK 280831 Β6

HO kde R¹ má uvedený význam, pôsobí nitrilom všeobecného vzorca RCN, kde R má uvedený význam a silnou anorganickou kyselinou v prítomnosti 0,5 až 10 % hmotnostných vody v závislosti od použitej kyseliny.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa použijú východiskové látky, v ktorých R a R’ znamenajú metylové zvyšky.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa použijú východiskové látky, v ktorých R znamená metyl a R¹ znamená n-propyl.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako silná kyselina použije koncentrovaná kyselina sírová alebo zmes koncentrovanej kyseliny sírovej a dymovej kyseliny sírovej, kyselina metánsulfónová, trifluóroctová, eterát fluoridu boritého alebo chlorid hlinitý a množstvo prítomnej vody je v rozmedzí 1 až 2 % hmotnostné.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pri čistení zlúčenina všeobecného vzorca (I) nechá kryštalizovať rozpustením surového produktu vzorca (I) vo vodnom roztoku pri teplote 90 až 95 “C, pridá sa aktívne uhlie, zmes sa mieša a prefiltruje cez vrstvu pomocného prostriedku na filtráciu, filtračný koláč sa premyje horúcim vodným roztokom, filtrát a premývacia kvapalina sa spoja a roztok sa ochladí na teplotu 1 až 5 °C za súčasnej kryštalizácie produktu všeobecného vzorca (I), zmes sa prefiltruje, filtračný koláč sa oddelí a potom sa vysuší.