CN1046732C - 5,6－二氢－(S)－4－(乙氨基)－(S)－6－甲基－4H－噻吩并[2,3－b]噻喃－2－氨磺酰7,7－二氧化物和相关化合物的对称选择合成 - Google Patents

5,6－二氢－(S)－4－(乙氨基)－(S)－6－甲基－4H－噻吩并[2,3－b]噻喃－2－氨磺酰7,7－二氧化物和相关化合物的对称选择合成 Download PDF

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Abstract

5，6-二氢-(S)-4-(乙氨基)-(S)-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-氨磺酰7，7-二氧化物和相关化合物合成中的关键步骤是保留手征性和以预想不到的趋势进行的Ritter反应。

Description

5,6-二氢-(S)-4-(乙氨基)-(S)-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-氨磺酰7,7-二氧化物和相关化合物的对称选择合成
一般认为控制青光眼起病和发展的一个重要因素，即眼内压(IOP)升高或眼血压过高的现行疗法通常以各种局部施用剂完成。这种局部施用剂主要包括四类：β-阻滞剂，类交感剂，类副交感剂和胆硷酯酶抑制剂。当上述局部药剂的副作用限制其使用和/或达不到足够的IOP控制时，碳酸酐酶抑制剂(CAI)的辅助口服给药被进行。口服活性CAI会出现严重的副作用如厌食，胃肠扰动和机能异常。因此，对于由于给药途径和内在目标器官特性不呈现这种副作用的局部活性CAI的认真研究一直在增加。Baldwin等人(U.S.4797413)的研究，导致通式如下的一类化合物的发现：
Figure C9419150200061
式中R和R1是低级烷基，特别是R是乙基和R1是甲基的dorzolamide。US.4797413公开了在眼内压升高的治疗中有用的新的芳香磺酰胺化合物及其组合物。
Ritter反应是本技术领域熟知的和包括脂肪羟基与腈和强酸反应生成酰胺。
反应原料中作为手征中心的连接羟基的碳，通过形成碳鎓离子的反应过程在反应中失去去手征性并得到外消旋产物。
本发明利用Ritter反应，在纯对映体的起始分子的4-位上导入含氮功能基并在产物中意想不到的保留手征性。
本发明涉及以高产率和高对映体纯度合成dorzolamide型化合物的方法。在此新方法中的关键步骤是保留手征性并以意想不到的和新奇的趋势进行的Ritter反应。
本发明的新方法可以下面的反应流程式Ⅰ描述：
                           反应流程式Ⅰ式中R和R1是相同或不同的C1-3烷基。
流程式中的步骤A是Ritter反应或其改进，包括慢慢加约10-15倍摩尔过量的强酸如浓硫酸或浓硫酸和发烟硫酸的混合物于搅拌的式Ⅱ化合物在结构式为RCN腈的溶液中，其中R是C1-3烷基如甲基，乙基，丙基或异丙基。Ritter反应期间存在的水量对于最佳地保持手征性是决定性的和根据使用的酸而变化(0.5-10％)。市售硫酸将太多的水带入反应体系中，可通过加发烟硫酸来减少水。不过，无水酸如甲磺酸，三氟乙酸或三氟化硼合乙醚需要向反应中加水。约-20℃至约0℃的温度是满意的，特别是约-5℃。加酸后，反应混合物在搅拌下自发地温热，直至约12-18小时完成反应。加反应混合物到水中使反应停止，加碱如氢氧化钠中和酸，然后用有机溶剂如乙酸乙酯提取产物。
步骤B包括在约0℃下加化合物Ⅲ到冷的氯磺酸或发烟硫酸中使其磺酰化，加化合物Ⅲ的速度应使温度维持在约20℃以下。所得反应混合物于约40-60℃加热10-15小时直至反应完成。所得物质直接用于下步反应。
步骤C，氯化反应，包括慢慢加亚硫酰氯到冷至15-25℃的化合物Ⅳ的溶液中，接着，于40-60℃下加热约4-8小时。
将反应混合物加到搅拌的冷水中使反应停止，然后，过滤收集产物。
步骤D，或酰胺化过程，形成磺酰胺Ⅵ，包括慢慢加Ⅴ到冷至-15-0℃的溶于THF中的氨水溶液中，其速度应保持温度在0℃以下，然后，在约0℃下搅拌约0.5-2小时。用浓硫酸调节pH至3-5，离析出产物，分离有机层，用水稀释并浓缩至产生结晶。
步骤E包括通过于约-5℃-5℃下慢慢加路易士酸如三氟化硼合乙醚或氯化铝或无水强酸如甲磺酸或三氟乙酸到搅拌的化合物Ⅵ和硼氢化钠在干燥THF的浆状物中来还原化合物Ⅵ的酰胺羰基，然后，在约-5-5℃下搅拌约4-6小时，再在约25-40℃下搅拌12-18小时，反应完成后，将反应混合物慢慢加到冷的稀酸中，然后，如果需要，则以标准方法分离。熟悉本技术领域的技术人员会懂得，使用在干燥THF中的硼氢化钠和酸如三氟化硼合乙醚或甲磺酸的上述反应，在生成化合物Ⅶ的方法中产生甲硼烷-四氢呋喃。换句话说，化合物Ⅶ可以通过用甲硼烷-四氢呋喃或甲硼烷-甲硫醚，不使用酸，还原化合物Ⅵ而形成。
马来酸盐Ⅷ由标准方法生成，然后，再转化成粗盐酸盐Ⅰ，经重结晶得到纯的Ⅰ。
这些反应步骤由以下R和R1都为甲基的实例说明。
本发明的新方法的产物是一种用于治疗眼血压高的局部有效的碳酸酐酶抑制剂。它通常以包括约0.1-15％(重量)本发明化合物的溶液形式局部地给眼用药，每次1-2滴，每天1-4次。
                        实例1
步骤A：硫酸Ritter反应过程
在维持内温-5-5℃下，于0.5小时间向机械搅拌的、冷的(-5°±5℃)溶于乙腈(300ml)的羟基砜Ⅱ(25.0g,0.114mol；98∶1反式/顺式)溶液中慢慢加浓盐酸(18M,86ml,1.52mol)。温热反应混合物至20±5℃并于此温度下搅拌12-18小时，或由HPLC判断至反应完成。
检验方法：取试样(0.1ml)，用水稀释至50.0ml，然后以如下HP
LC法分析。仪器：光谱物理学8800
柱：4.1×250mm ultrasphere C-8(Altex Inc.)
洗脱剂A:H2O(0.1％V/V H2PO4)
洗脱剂B:CH2CN
等比浓度：87∶13A∶B7分钟，然后
梯度：87∶13-35∶65A∶B14分钟间
流速：2.0ml/分钟
温度：45℃
注入：10.0μl
检定：UV(230nm)
保留时间：羟基砜Ⅱ(顺式异构体)6.0分钟
羟基砜Ⅱ(反式异构体)6.6分钟
乙酰氨基砜Ⅲ(顺式异构体)7.6分钟
乙酰氨基砜Ⅲ(反式异构体)8.5分钟。
当余下的羟基砜Ⅱ(相对于产物乙酰氨基砜Ⅲ)小于1％时，认为反应完成。反应结束时，乙酰氨基砜Ⅲ产物的反-/顺-比为92.4∶7.6。
反应完成后，将反应混合物慢慢加到搅拌的、预冷至0-5℃的乙酸乙酯(1.7升)和水(800ml)的急冷混合物中。同时，向急冷混合物中加50％(W/W)的氢氧化钠水溶液(185ml)并保持pH在3-5之间，内温维持于25℃以下。用另外的氢氧化钠调节pH值至7.0-7.5并于30℃下搅拌混合物1小时。过滤反应混合物除去硫酸钠并用乙酸乙酯(300ml)洗涤滤饼。合并滤液和滤饼的洗涤液，和混合物被分开。水相(底层)用乙酸乙酯提取一次。合并有机相(上层)，真空浓缩(10毫巴，50℃)至100ml体积。慢慢加已烷(300ml)并在20-22℃搅拌混合物1小时。过滤混合物，产物滤饼用已烷(1滤饼大体积)洗涤。产物经空气干燥，真空(100毫巴，氮吹扫，30-35℃)干燥至恒重。
产量：31.0g(95％基于HPLC重量％纯度)粗乙酰氨基砜Ⅲ，为
白色固体。粗产物还含小量乙酰胺和乙酸钠。
1HNMR:(DMSO-d6)δ8.57(br d,1H,J=8.5Hz),8.53(br d,
1H,J=11.7Hz),7.96(d,1H,J=5.0Hz),7.94
(d,1H,J=5.0Hz),7.03(d,1H,J=5.0Hz),6.95
(d,1H,J=5.0Hz),5.21-5.14(m,2H),3.84-3.76
(m,2H),2.51-2.36(m,2H),2.29-2.2(m,2H),1.84
(s,3H),1.75(s,3H),1.35(d,3H,J=6.8Hz),1.32
(d,3H,J=6.2Hz).
HPLC:93∶7反式/顺式(上述方法)
微量分析：由C10H13NO3S2的计算值为C,46.32；H,5.05；N,
5.40；S,24.73
测定值：C,46.41；H,4.94；N,5.34；S,24.55。步骤A(另一)：硫酸/发烟硫酸Ritter反应过程
在维持内温＜10℃下，向机械搅拌的、冷的(-5±5℃)在乙腈(50ml)中的羟基砜Ⅱ(10.0g,45.8mmol；98∶2反式/顺式)溶液中慢慢加浓硫酸(18M,9.0ml,162mol)。在15-20℃下搅拌混合物2小时，再于20-22℃下搅拌3小时[在25℃以上温度，会生成大量的乙酰胺]。通过HPLC(实例1所述方法)监测反应进程。当余下的羟基砜Ⅱ(相对于产物乙酰氨基砜Ⅲ)小于1％时，认为反应已完成。反应完成后，乙酰氨基砜Ⅲ产物的反式/顺式比为93.5∶6.5。反应完成后，将混合物倾入冰(100g)中，和混合物的pH值经慢慢加50％氢氧化钠水溶液(约20ml)调节至3.5-5.5。用乙酸乙酯(2×100ml)提取混合物。合并乙酸乙酯提取液并用盐水(1×50ml)洗涤。真空浓缩(100毫巴，35-40℃)溶液至20ml体积。加乙酸乙酯(100ml)重复浓缩(最终体积20ml)以确保完全除去乙腈。慢慢加己烷(100ml)并于20-22℃下搅拌2小时。过滤混合物，产物滤饼用己烷(滤饼大体积)洗涤。产物经空气干燥，然后真空干燥(100毫巴，氮吹扫，30-35℃)至恒重。产量：11.5g(97％)粗乙酰氨基砜Ⅲ，为白色固体。在此情况下，粗产
物中无乙酰胺和乙酸钠。1HNMR：与前一致HPLC:93.5∶6.5反式/顺式(上述方法)。步骤B：磺酰化反应过程
向机械搅拌的、冷的(0℃)氯磺酸(70ml,1.05mol)中分批加乙酰氨基砜Ⅲ(29.7g,0.114mol；93∶7反式/顺式)，其速度应维持内温＜20℃。磺酰化反应混合物加热至50℃,12小时，或直至经HPLC判断，反应已完成[反应期间，放出氯化氢(0.114mol)]。检验方法：试样(0.1ml)用水稀释至100.0ml，然后，以HPLC方法分
析。仪器：光谱物理学8800柱：41×250mm Ultrasphere C-8(Altex Inc.)洗脱剂A：H2O(0.1％V/V H2PO4)洗脱剂B：MeCN梯度：97∶3-35∶65A∶B25分钟流速：2.0ml/分钟温度：45℃注入：10.0μl检定：UV(230nm)保留时间：磺酸Ⅳ(反式/顺式异构体)50分钟
乙酰氨基砜Ⅲ(顺式异构体）9.0分钟
乙酰氨基砜Ⅲ(反式异构体)10.0分钟。
当余下的乙酰氨基砜Ⅲ小于1％(相对于产物磺酸Ⅳ)时，认为磺酰化反应已完成。步骤C：氯磺酰化过程
步骤B反应完成后，将混合物冷至20℃。慢慢加氯化亚硫酰(70ml,0.96mol)，其速度要控制氯化氢(0.114mol)和二氧化硫(0.114mol)的放出。然后，加热反应混合物至50℃,6小时，或直至以HPLC判断反应已完成。检验方法：试样(0.1ml)用乙腈稀释至50.0ml，然后，立即经HPLC
方法分析(要减少产物磺酰氯Ⅴ的水解)。保留时间：磺酸Ⅳ(顺式/反式异构体)5.0分钟
磺酰氯Ⅴ(顺式/反式异构体)19分钟
当余下的磺酸Ⅳ小于1％(相对于产物磺酰氯Ⅴ)时，认为反应已完成。反应完成后，将混合物冷至15-20℃，然后，慢慢加入到激烈搅拌的、预冷至0-5℃的水(1.4升)中，其速度要维持温度＜5℃[内温不允许升至5℃以上，以减少产物磺酰氯Ⅴ的水解]。在加了约10％反应混合物后，将急冷混合物再冷至-5±5℃。急冷期间，产生大量的盐酸和亚硫酸。于0-5℃搅拌混合物1小时，过滤·产物滤饼用冷水(5℃，1升)洗涤。抽吸滤饼以便除去尽可能多的水。产量：68g粗产物磺酰氯Ⅴ，为潮湿固体(约40％(重量)水)，立即用
于下步反应。1H NMR:(CDCl3)δ7.74(s,1H),8.07(br d,1H,J=8.1Hz),
5.45-5.35(m,1H),3.63-3.56(m,1H),2.64-2.56(m,
2H),2.09(s,3H),1.57(d,1H,J=6.9Hz)。
步骤D：酰胺化过程
向机械搅拌的、冷的(-10±5℃)在四氢呋喃(THF,
300ml)中的浓氨水溶液(15M,43ml,0.65mol)中分批加入粗
产物磺酰氯Ⅴ(68g湿的，约为40.9g,0.114mol)，其速度应维
持温度低于0℃。加完后，于0-5℃下搅拌混合物1小时，或直
至以HPLC判断反应完成。检验方法：试样(0.1ml)用乙腈稀释至50.0ml，立即以实例3所述HPLC法分析(尽重减少原料磺酰氯Ⅴ的水解)。保留时间：乙酰氨基磺酰胺Ⅵ(顺式异构体)9.0分钟
乙酰氨基磺酰胺Ⅵ(反式异构体)10.0分钟
磺酰氯Ⅴ(顺/反异构体)19分钟
当余下的磺酰氯Ⅴ小于1％(相对于产物乙酰氨基磺酰胺Ⅵ)时，认为反应完成。反应完成后，在维持内温低于20℃下，滴加浓硫酸(18M，约12.2ml,0.218mol)调节混合物的pH至3-5。放置混合物，分层。水相用THF提取。合并两种有机层，用水(250ml)稀释。蒸馏浓缩溶液至125ml。浓缩期间，产物自发地给晶出。用水稀释浆状物至250ml，然后，在20-25℃下搅拌混合物12-18小时。过滤混合物，用水(150ml)洗产物滤饼。产物经空气干燥后真空干燥(100毫巴，氮吹扫，55℃)至恒重。产量：29.5g(从羟基砜Ⅱ计产率76％)乙酰氨基磺酰胺Ⅵ，为
白色结晶固体。HPLC:95∶5反-/顺-(上述方法)1H NMR:(DMSO-d6)δ8.65(br d,1H,J=9.5Hz),8.60(br d,
1H,J=9.5Hz),8.05(br s,4H),7.42(s,1H),7.31(s,
1H),5.32-5.15(m,2H),4.10-3.80(m,2H),2.53-2.41
(m,2H),2.34-2.18(m,2H),1.91(s,3H),1.87(s,
3H),1.37(d,3H,J=7.0Hz),1.34(d,3H,J=7.6
Hz).微量分析：C10H14O5N2S3
计算值：C,35.49；H,4.17；N,8.28；S,28.42
测定值：C,35.60；H,4.04；N,8.21；S,28.40。步骤E：借助反应中产生的甲硼烷还原
在保持内温低于5℃下，于0.5小时间，向机械搅拌的、冷的(0-5℃)乙酰氨基磺酰胺Ⅵ(29.5g,87.1mmol；95∶5反式/顺式)和硼氢化钠(16.9g,447mmol)在干燥THF(290ml)的浆状物中，加纯的三氟化硼合乙醚(8.13M,73ml,593mmol)[小心：硼氢化钠和/或乙硼烷与磺酰胺质子反应产生的氢]。加完后，于0-5℃搅拌混合物5小时，再于30-35℃搅拌12-18小时，或直至经HPLC判断反应已完成。检验方法：试样(0.1ml)用水稀释至50.0ml，
然后，以HPLC法实例3所述分析。保留时间：氨基磺酰胺Ⅶ(顺式异构体)     4.5分钟
      氨基磺酰胺Ⅶ(反式异构体)     5.0分钟
      乙酰氨基磺酰胺Ⅵ(顺式异构体) 9.0分钟
      乙酰氨基磺酰胺Ⅵ(反式异构体) 10.0分钟
      胺-甲硼烷配合物              14-20分钟
当余下的乙酰氨基磺酰胺Ⅵ小于1％(相对于产物氨基磺酰胺Ⅶ)时，认为反应已完成。反应完成后，将反应混物慢慢加到机械搅拌的、预冷的(0-5℃)1M硫酸水溶液(400ml)中，其速度应使内温维持于20℃以下[小心！急冷期间产生的氢]。于20-25℃下搅拌反应混合物2小时，或直至氢的产生停止。然后，蒸馏(1大气压)浓缩混合物至400ml。将所得水溶液冷至10℃并在维持内温20℃以下的同时，滴加50％氢氧化钠水溶液(约37ml,0.7ml)小心调节pH值至4-5。加乙酸乙酯(600ml)并加饱和碳酸氢钠水溶液(约75ml,90mmol)进一步调节pH值至7.5-8.0。过滤混合物除去最初调节pH值期间生成的硫酸钠，并用乙酸乙酯(100ml)洗涤滤饼。合并滤液和滤饼洗涤液和分开所得混合物。用乙酸乙酯(100ml)提取水相(底层)。合并有机层，盐水(100ml)洗涤。含粗产物氨基磺酰胺Ⅶ(约27.9g)的溶液在下步反应中原样使用。HPLC:95∶5反式/顺式(上述方法)。步骤F：马来酸盐生成过程
从步骤E所得含氨基磺酰胺Ⅶ(约27.9g，86mmol；95∶5反式/顺式)的乙酸乙酯溶液经蒸馏(1大气压)浓缩至70ml体积。加丙酮(250ml)，重复浓缩至体积70mol。重复操作，浓缩至160ml体积。加马来酸(9.98g,86mmol)。搅拌混合物直至盐结晶出，再在20-22℃下搅拌12-18小时。过滤混合物，产物滤饼用丙酮洗(相当于滤饼体积)。产物经空气干燥后真空(100毫巴，氮吹扫，75℃)干燥至恒重。产量：33.0g(92％)马来酸盐Ⅷ，为白色结晶。HPLC:99∶1反式/顺式(上述方法)1HNMR:
(DMSO-d6)δ8.17(br s,2H),7.81(s,1H),6.05(s,
2H),4.61(br s,1H),4.08-4.00(m,1H),3.24-3.14(m,
1H),3.06-2.93(m,1H),2.7-2.45(m,2H),1.39(d,3H,
J=6.7Hz),1.20(t,3H,J=7.1Hz)。微量分析：C14H20N2O4S3
计算值：C,38.17；H,4.58；N,6.39；S,21.83。
测定值：C,38.19；H,4.58；N,6.29；S,21.60。步骤G：粗盐酸盐形成过程
向机械搅拌的乙酸乙酯(250ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(120ml)的混合物中加马来酸盐Ⅷ(33.0g,75mmol；99∶1反式/顺式)。于20-25℃搅拌混合物直至固体溶解，和两相变清沏。放置混合物并分成两层。水相(底层)用乙酸乙酯(50ml)提取。合并有机层后，用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。向搅拌的乙酸乙酯溶液中慢慢加浓盐酸(12M,6.25ml,75mmol)，结晶出产物。真空浓缩混合物(200毫巴，45℃)，需要时补充乙酸乙酯，直至在150ml体积的溶液中水含量小于0.1mg/ml。冷却混合物至20-22℃后在此温度下搅拌12-18小时。过滤混合物，产物滤饼用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤。空气干燥产物后再真空干燥(100毫巴，氮吹扫，45-50℃)至恒重。产量：26.4g(98％产率；从羟基砜Ⅱ计算总产率为64％)粗氨
基磺酰胺盐酸盐Ⅰ，为白色结晶固体。
HPLC:＞99％(上述HPLC法)。
步骤H：重结晶过程
机械搅拌的粗氨基磺酰胺盐酸盐Ⅰ(26.4g，73mmol)在水(70ml)中的悬浮液，于90-95℃加热直至所有固体溶解。向热溶液中加活性炭(Darco KB0.26g)并于90-95℃下搅拌混合物15分钟。混合物通过过滤装置的易洗床(Super-Cel)热滤(85-90℃)。滤饼用沸水(9ml)洗涤。合并滤液和滤饼的洗涤液。将充分搅拌的溶液冷至60℃使产物结晶。于60℃搅拌混合物1小时，或直至产物转变成热力学上更稳定的半水合物结晶形式。将混合物慢慢冷至3℃并于此温度搅拌1小时。冷滤混合物并用母液淋洗滤饼。产物经空气干燥，然后真空(100毫巴，氮吹扫，45-50℃)于燥至恒重。产量：24.2g(92％产率；由羟基砜Ⅱ计总产率为59％)纯
的氨基磺酰胺盐酸盐Ⅰ，为白色结晶固体。
HPLC:99.9面积％(254nm)
99.6重量，相对于外标
比旋光：[α]589=-17.1°(C=1.00,H2O)
MP:238℃(分解)(DSC,2℃/分钟)1H NMR:(DMSO-d6)δ9.91(br s,1H),9.63(br s,1H),
8.21(s,2H),8.02(s,1H),4.68(br s,1H),4.37
(m,2H),3.19(br s,1H),3.04(br s,1H),2.80
(d,1H),2.55(m,1H),1.39(d,3H),1.29(d,3H)13C NMR:(DMSO-d6)δ149.7(s),141.9(s),137.4(s),
130.7(s),51.6(s),49.2(s),40.8(s),30.7(s),
11.1(s),10.0(s)
微量分析：C10H17N2O4S3Cl
计算值：C,33.28；H,4.75；N,7.76；S,26.66；
Cl,9.84。
测定值：C,33.33；H,4.70；N,7.67；S,26.60；
Cl.9.77。

Claims (8)

1．结构式Ⅰ化合物和其盐酸盐的制备方法，
Figure C9419150200021
其中C-6是手征性的，C-4和C-6取代基间保持反式立体化学关系，化合物是晶型的，R和R1是相同的或不同的和是C1-3烷基，
该方法包括如下步骤：
A)在约90℃至约95℃的温度下用式RCN的腈和强酸处理式
Ⅱ化合物，所存在的水量取决于所用的酸，一般控制于约0.5-10％(重量)，生成结构式Ⅲ化合物，B)用氯磺酸处理化合物Ⅲ，生成结构式Ⅳ化合物，C)用亚硫酰氯处理化合物Ⅳ，生成结构式Ⅴ化合物，
Figure C9419150200032
D)用氨处理化合物Ⅴ，生成结构式Ⅵ化合物，
Figure C9419150200033
E)用硼氢化钠和强酸，或甲硼烷-四氢呋喃或甲硼烷-甲硫醚处理化合物Ⅵ，生成通式Ⅶ化合物，F)化合物Ⅶ以马来酸盐Ⅷ形式分离出，
Figure C9419150200042
G)将化合物Ⅷ转化为化合物Ⅰ的盐酸盐，和
H)提纯化合物Ⅰ的盐酸盐，其中所述强酸包含浓硫酸或浓硫酸与发烟硫酸的混合物、甲磺酸、三氟乙酸、三氟化硼合乙醚或氯化铝。
2．权利要求1的方法，其中R和R1是甲基。
3．权利要求1的方法，其中R是甲基和R1是正丙基。
4．结构式Ⅲ化合物的制备方法，
Figure C9419150200051
其中C-6是手征性的，C-4和C-6取代基间保持反式-立体化学关系，R和R1相同或不同，并且是C1-3烷基，
该方法包括，用式RCN的腈和强无机酸处理式Ⅱ的化合物，
Figure C9419150200052
所存在的水量取决于所用的酸，一般控制于约0.5-10％(重量)。
5．权利要求4的方法，其中R和R1是甲基。
6．权利要求4的方法，其中R是甲基和R1是正丙基。
7．权利要求1的方法，其中所存在的水的量为约1-2％(重量)。
8．权利要求1的方法，其中结构式Ⅰ化合物是用如下方法结晶的：于约90-95℃的温度下溶解粗的式Ⅰ化合物于水溶液中，加活性炭，搅拌混合物，经过滤装置床过滤混合物，用热水溶液洗涤滤饼，合并滤液和滤饼，冷却溶液至约1-5℃，结晶出式Ⅰ化合物，过滤混合物，收集滤饼并干燥之。
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