CN1238759A - 硝酸灵衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种由式：[式中，Ar代表任选取代的苯基或任选取代的芳香族杂环基；n代表0、1或2；W代表－CH2NH－或－CH=N(O)－；R1、R2及R3各自独立，代表任选取代的烷基、羧基或烷氧羰基；但R1、R2及R3中任二者可相互结合而与和它们相结合的碳原子一同形成环烷环，或R1、R2及R3三者可相互结合而与和它们相结合的碳原子一同形成二环烷环或三环烷环；其中该环烷环、该二环烷环或该三环烷环可以被取代；R4及R5各自独立，代表氢原子或任选取代的烷基]所表示的化合物或其药学上可接受的盐类，其可用作为视网膜病变疾病等神经病变疾病的治疗剂。

Description

硝酸灵衍生物
技术领域
本发明是关于一种可作为医药的硝酸灵衍生物及其前体。本发明所提供的硝酸灵衍生物及其前体，在作为针对视网膜变性病等的神经网膜病变疾患的治疗剂方面是有用的。
背景技术
苯基叔丁基硝酸灵(PBN)等硝酸灵衍生物，向来一直是作为自旋截留剂(spin-traps)使用，其目的是由ESR(电子自旋共振)检测自由基。在J.Org.Chem.,57,2624(1992)中即曾记载关於将各种取代基中的1个引入PBN分子内而作成其衍生物之合成方法，以及其作为自旋截留剂的效果。
PBN等硝酸灵衍生物具有抗氧化剂的作用，已有报告指出其可作为针对与活性氧所造成障害有关的病症(如起因於贫血、感染、炎症、放射线危害及药物中毒等的中枢神经系统、周围神经系统及末梢器官的病变等)的治疗剂使用(WO91/5552、WO92/22290、WO95/17876、J.Biol.Chem.,271,3097(1996))。然而，有关此类化合物对视网膜病变疾病是否有效，却尚无研究报告。另一方面，则有文献指出，由光所导致的网膜病变是与活性氧等自由基有密切关联(A.M.Van Der Hagen,et al.,J.Am.Optom.Assoc.,64,871(1993))。
特开昭54-2324号公报记载一种可做为杀虫剂的化合物的合成方法，其是用N-叔丁基-4-氯苄胺及N-叔丁基-2,4-二氯苄胺等作为其合成中间体。
发明内容
本发明的目的在於提供一种可作为神经变性疾病(例如当脑中风、低血糖症、心脏停止、围产期假死及脊髓损伤时所引发的神经细胞病变、癫痫、杭廷顿氏舞蹈症、帕金森氏症、阿耳茨海默症、糖尿病性神经疾病、视网膜病变疾病等)的治疗剂使用的新颖化合物。
此外，本发明的目的亦在於提供一种视网膜病变疾病(例如视网膜色素病变、老年性黄斑病变症、糖尿病性视网膜症、青光眼、外伤性视网膜剥离等)的治疗剂。
本案的发明人经各种研究的结果，发现硝酸灵衍生物可作为视网膜病变疾病等神经病变疾病的治疗剂，而其对应胺类(即硝酸灵衍生物的还原体)於活体内变换为硝酸灵衍生物时，亦可展现同等之有效性，由此而完成本发明。
本发明是关于：[1]一种包含由式Ⅰ：
Figure A9718010000061
[式中，Ar代表任选取代的苯基或任选取代的芳香族杂环基；n代表0、1或2；W代表-CH2NH-或-CH=N(O)-；
R1、R2及R3各自独立，代表任选取代的烷基、羧基或烷氧羰基；但R1、R2及R3中任二者可相互结合而与和它们相结合碳原子一同形成环烷环，或R1、R2及R3三者可相互结合而与和它们相接的碳原子一同形成二环烷环或三环烷环；其中该环烷环、该二环烷环及该三环烷环也可被取代；
R4及R5各自独立，代表氢原子或任选取代的烷基]所表示的化合物或其药学上可接受的盐类的视网膜病变疾病的治疗剂；以及[2]一种由式2：
Figure A9718010000062
[式中，n、W、R1、R2、R3、R4及R5与前述意义相同；
Ar1代表任选取代的5元环芳香族杂环基，或由式3：
Figure A9718010000071
(R6代表卤素原子、三氟甲基、氰基或硝基；R7代表氢原子或取代基；R8代表取代基)所示基团；
但当W为-CH2NH-时，Ar1不为二氯苯基]所表示的化合物或其药学上可接受的盐类。
芳香族杂环基可为含有1-3个独立且任意选自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环或6元环芳香族杂环基。5元环芳香族杂环基可为具有1-3个独立且任意选自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环芳香族杂环基，其较佳的具体例如吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基等具有1或2个独立且任意选自氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环芳香族杂环基。6元环芳香族杂环基可为具有1-3个氮原子的6元环芳香族杂环基，具体言之如：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基及三嗪基等。
杂环基可为芳香族杂环基及脂肪族杂环基等。脂肪族杂环基可为具有1-3个独立且任意选自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环或6元环脂肪族杂环基。5元环脂肪族杂环基可为具有1-3个独立且任意选自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环脂肪族杂环基，其较佳的具体例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧戊环基等具有1或2个选自氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环脂肪族杂环基。6元环脂肪族杂环基可为具有1-3个独立且任意选自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的6元环脂肪族杂环基，具体言之如：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二噁烷基等具有1或2个独立且任意选自氮原子、硫原子及氧原子等原子的6元环脂肪族杂环基。
取代苯基及取代芳香族杂环基上的取代基可为卤素原子、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基取代的氨甲酰基等，其可独立地有1或多个取代。较佳的取代基有卤素原子、氰基、硝基、三氟甲基等吸电子性取代基；更佳者为卤素原子，而其中特佳为氟原子。
取代苯基中的取代基数可为1、2或3，较佳为1或2，而更佳为2。该取代基的较佳取代位置可为第4位，而在有多个取代基时则可为第2、4位。
烷基可为直链或支链且碳数在6以下的烷基，具体言之可为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1,2-二甲基丙基、己基、3-乙基丁基等。
烷氧基可为直链或支链且碳数在6以下的烷氧基，具体言之可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、己氧基、3-乙基丁氧基等。
烷氧基烷氧基意指被烷氧基取代的烷氧基。
烷氧羰基意指被烷氧基取代的羰基。
卤代烷基及卤代烷氧基分别是指被1或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，其中较佳例子各为三氟甲基及三氟甲氧基等。
於烷酰氧基及烷酰胺基中的烷酰基可为直链或支链且碳数在6以下的烷酰基，具体言之可为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、2-甲基丁酰基、己酰基等。
环烷基可为碳数3至8的环烷基，具体言之可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
於烷基取代氨甲酰基中，可独立以1或2个烷基取代。
卤素原子可为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；较佳为氟原子、氯原子、溴原子，而特佳则为氟原子。
环烷环可为碳数3至8的环烷环，具体言之可为环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环等。
二环烷环可为碳数7至10的二环烷环，具体言之可为二环[2.2.1]庚烷环、二环[2.2.2]辛烷环等。
三环烷环可为碳数7至13的三环烷环，具体言之如金刚烷环等。
取代烷基、取代环烷环、取代二环烷环及取代三环烷环中的取代基可为环烷基、杂环基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、烷酰胺基等，它们可各自独立有1或数个取代。
式1中Ar及式2中Ar1的较佳具体例子包括2-噻吩基及式3：(R6、R7及R8与前述定义相同)所表的基团；更佳为2-噻吩基及式4：
Figure A9718010000092
(R6与前述定义相同，R9为卤素原子、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基或烷基取代氨甲酰基)所表的基团；而特佳为2-噻吩基及被2个卤素原子於第2、4位取代的苯基。
式1及式2中的R1、R2及R3较佳为可被取代的烷基，更佳为烷基，而特佳则为甲基。
式1及式2中的W较佳可为-CH=N(O)-。
式1及式2中的n较佳可为0或1，特佳为0。
药学上可接受的盐类可为与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的加成盐。其中无机酸可为盐酸、氢溴酸、氢碘酸及硫酸等；而有机酸则可为醋酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、顺丁烯二酸及反丁烯二酸等。此外，式1或式2所表化合物及其药学上可接受的盐类中，亦包括它们的水合物等溶剂合物。而当式1或式2化合物中存在有互变异构体时，亦包括这些互变异构体。另外，当式1或式2化合物中存在有几何异构体时，亦包括它们的各种异构体的混合物或单体。
式1或式2化合物可以例如下述的方法制造。
以下兹以式1化合物为代表，并将式1或式2中的W分为-CH2NH-及-CH=N(O)-两种情况说明之：Ⅰ．当W为-CH2NH-时：
Figure A9718010000101
(式中Ar、n、R1、R2、R3、R4及R5皆与前述同义。)
将式5的醛与式6的胺於适当有机溶剂中及适当还原剂的存在下，进行还原性胺化反应，即可得本发明的式7化合物(J.Org.Chem.,55,1736(1990))。还原性胺化反应可利用硼氢化钠、氢化氰硼钠等硼氢化类试剂作为适当还原剂来进行，或籍由在钯等金属触媒存在下的氢加成反应等来进行。适当的有机溶剂可为甲醇、乙醇等醇系溶剂等。反应温度可在0℃至室温的范围内。式5及式6化合物可由市面上购得，或依常法轻易合成。Ⅱ.当W为-CH=N(O)-时：
Figure A9718010000102
(式中Ar、n、R1、R2、R3、R4及R5皆与前述同义。)
将式5的醛与式8的羟胺於适当有机溶剂中进行反应，即可得本发明的式9化合物，并可视需要添加酸作为触媒。有机溶剂可为甲苯、氯仿、醋酸乙酯、THF、乙醚、甲醇或乙醇等。而酸可为对甲苯磺酸、三氯乙酸、乙酸等质子酸，三氯氧化磷、三氟化硼、氯化锌等路易士酸等。反应温度可在室温至溶剂沸点的范围内。
式8化合物可依常法轻易地合成(J.Org.Chem.,57,2624(1992))，例如N-羟基-叔丁基胺可将1,1-二甲硝基乙烷於醋酸存在下，用锌进行还原而得。此外，亦可令式8化合物於反应系统中产生，再直接进行反应。(式中Ar、n、R1、R2、R3、R4及R5皆与前述同义。)
将式7的化合物以适当氧化剂进行氧化，即可得本发明的式9化合物(J.Org.Chem.,55,1736(1990))。氧化反应可在钨酸钠等触媒存在下，以过氧化氢等氧化剂来进行。适当的有机溶剂可为甲醇、乙醇等醇系溶剂等。反应温度可在0℃至溶剂沸点的范围内，较佳为室温。
式1或式2化合物皆可以常用方法纯化，例如柱层析法、重结晶法等。重结晶的溶剂可为甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、乙醚等醚类溶剂、醋酸乙酯等酯类溶剂、甲苯等芳香族溶剂、丙酮等酮类溶剂、己烷等烃类溶剂，以及水或它们的混合溶剂等。此外，式1或式2化合物可以常用方法制成其药学上可接受的盐类，亦可於其后进一步进行重结晶。
式1或式2化合物或其药学上可接受的盐类，可以经口或非经口的方式投予。换言之，可以常用的给药剂型，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮液等剂型行经口投予，或以制成溶液、乳液、悬浮液等液体剂型作为注射剂来进行投予。另亦可用栓剂行直肠投予。这些投予剂型可将一般的载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂等与有效成分一同调配，并依一般方法制造而得。使用注射剂型时，可再添加缓冲剂、助溶剂、等张剂等。投予量及投予次数虽依症状、年龄、体重、投予剂型等而有所差异，但在经口投予时，一般而言成人每日可将1-1000毫克(较佳为10-500毫克)范围的剂量以1次或分成数次投予；而在作成注射剂投予时，则可将0.1-500毫克(较佳为3-100毫克)范围的剂量以1次或分成数次投予。
实施例
下面兹以实施例来具体说明本发明；但它们并非用以限定本发明的范围。实例1α-(2,4-二氟苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在2,4-二氟苯甲醛(608.9毫克，4.28毫摩尔)、1,1-二甲硝基乙烷(881.9毫克，8.55毫摩尔)、锌(840.0毫克，12.8毫摩尔)的乙醇(15毫升)悬浮液中滴入醋酸(1.54克，25.6毫摩尔)，滴完后再於室温下搅拌一日。将反应液冷却至5℃，滤去醋酸锌，并浓缩滤液后，将之进行硅胶层析(己烷/醋酸乙酯=4/1)。产量852.5毫克(93％)1H-NMR(CDCl3)1.62(s,9H),6.80-6.88(m,1H),6.90-6.98(m,1H),7.79(s,1H),9.38-9.47(m,1H)实例2α-(2,4-二氯苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在2,4-二氯苯甲醛(462.1毫克，2.64毫摩尔)、1,1-二甲硝基乙烷(543.1毫克，5.27毫摩尔)、锌(514.8毫克，7.88毫摩尔)的乙醇(3.0毫升)悬浮液中滴入醋酸(944.8毫克，15.7毫摩尔)，滴完后再於室温下搅拌一日。滤去反应液中的醋酸锌，浓缩滤液后，将之行硅胶层析(己烷/醋酸乙酯=5/1)。产量436.6毫克(67％)1H-NMR(CDCl3)1.62(s,9H),7.30-7.34(m,1H),7.43(d,1H,J=2.3Hz),8.04(s,1H),9.39(d,1H,J=8.9Hz)实例3α-(2-甲氧苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在2-甲氧苯甲醛(622.4毫克，4.57毫摩尔)、1,1-二甲硝基乙烷(942.7毫克，9.14毫摩尔)、锌(896.3毫克，13.7毫摩尔)的乙醇(15毫升)悬浮液中滴入醋酸(1.65克，27.5毫摩尔)，滴完后再於室温下搅拌一日。将反应液冷却至5℃，滤去醋酸锌，再浓缩滤液后，将之进行硅胶层析(己烷/醋酸乙酯=2/1)。产量877.2毫克(93％)1H-NMR(CDCl3)1.61(s,9H),3.87(s,3H),6.89(d,1H,J=8.3Hz),7.02(t,1H,J=7.9Hz),7.32-7.39(m,1H),8.05(s,1H),9.36(dd,1H,J=1.7,7.9Hz)实例4α-(2-氟苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在2-氟苯甲醛(332.3毫克，2.68毫摩尔)、1,1-二甲硝基乙烷(547.5毫克，5.31毫摩尔)、锌(514.6毫克，7.87毫摩尔)的乙醇(3.0毫升)悬浮液中滴入醋酸(940.2毫克，15.7毫摩尔)，滴完后再於室温下搅拌6.5小时。滤去反应液中的醋酸锌，再浓缩滤液后，将之进行硅胶层析(己烷/醋酸乙酯=4/1至2/1)。产量489.0毫克(93％)1H-NMR(CDCl3)1.63(s,9H),7.04-7.12(m,1H),7.18-7.24(m,1H),7.32-7.41(m,1H),7.87(s,1H),9.29-9.36(m,1H)实例5α-(3-氟苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在3-氟苯甲醛(327.5毫克，2.64毫摩尔)、1,1-二甲硝基乙烷(542.3毫克，5.26毫摩尔)、锌(517.9毫克，7.92毫摩尔)的乙醇(3.0毫升)悬浮液中滴入醋酸(946.2毫克，15.8毫摩尔)，滴完后再於室温下搅拌5小时。滤去反应液中的醋酸锌，再浓缩滤液后，将之进行硅胶层析(己烷/醋酸乙酯=2/1)。产量448.8毫克(87％)1H-NMR(CDCl3)1.62(s,9H),7.06-7.13(m,1H),7.32-7.41(m,1H),7.56(s,1H),7.77(d,1H,J=7.9Hz),8.33-8.39(m,1H)实例6α-(4-氟苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在4-氟苯甲醛(325.0毫克，2.62毫摩尔)、1,1-二甲硝基乙烷(542.3毫克，5.26毫摩尔)、锌(516.0毫克，7.89毫摩尔)的乙醇(3.0毫升)悬浮液中滴入醋酸(941.7毫克，15.7毫摩尔)，滴完后再於室温下搅拌4.5小时。滤去反应液中的醋酸锌，再浓缩滤液后，将之进行硅胶层析(己烷/醋酸乙酯=2/1至1/1)。产量432.1毫克(84％)1H-NMR(CDCl3)1.61(s,9H),7.10(dd,2H,J=8.7,8.7Hz),7.53(s,1H),8.31-8.36(m,2H)实例7α-(2,6-二氟苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在2,6-二氟苯甲醛(374.7毫克，2.64毫摩尔)、1,1-二甲硝基乙烷(541.6毫克，5.25毫摩尔)、锌(517.0毫克，7.91毫摩尔)的乙醇(3.0毫升)悬浮液中滴入醋酸(940.5毫克，15.7毫摩尔)，滴完后再於室温下搅拌5小时。滤去反应液中的醋酸锌，再浓缩滤液后，将之进行硅胶层析(己烷/醋酸乙酯=5/2至2/1)。产量488.2毫克(87％)1H-NMR(CDCl3)1.64(s,9H),6.93(dd,2H,J=8.2,8.2Hz),7.27-7.38(m,1H),7.58(s,1H)实例8α-(4-(1-咪唑基)苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在1,1-二甲硝基乙烷(261.2毫克，2.53毫摩尔)、锌(247.0毫克，3.78毫摩尔)的乙醇(3.0毫升)悬浮液中滴入醋酸(451.8毫克，7.52毫摩尔)，滴完后於室温下搅拌30分。再度冷却反应液至5℃，於搅拌的同时滴入4-(1-咪唑基)苯甲醛(216.5毫克，1.26毫摩尔)，滴完后於室温下搅拌一晚。滤去反应液中的醋酸锌，并浓缩滤液后，将之进行硅胶层析(氯仿/甲烷=10/1)。产量126.5毫克(41％)1H-NMR(CDCl3)1.64(s,9H),7.22(d,1H,J=1.0Hz),7.34(s,1H),7.45(d,2H,J=8.7Hz),7.61(s,1H),7.93(s,1H),8.44(d,2H,J=8.7Hz)实例9α-(2-吡啶基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在1,1-二甲硝基乙烷(545.5毫克，5.29毫摩尔)、锌(516.6毫克，7.90毫摩尔)的乙醇(3.0毫升)悬浮液中滴入醋酸(950.1毫克，15.8毫摩尔)，滴完后於室温下搅拌20分。再度冷却反应液至5℃，於搅拌的同时滴入2-吡啶基甲醛(283.9毫克，2.65毫摩尔)，滴完后於室温下搅拌一晚。滤去反应液中的醋酸锌，并浓缩滤液后，将之行硅胶层析(醋酸乙酯)。产量307.1毫克(65％)1H-NMR(CDCl3)1.63(s,9H),7.26-7.31(m,1H),7.76-7.83(m,1H),7.93(s,1H),8.62-8.65(m,1H),9.20-9.24(m,1H)实例10α-(2-噻吩基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在噻吩-2-甲醛(296.7毫克，2.65毫摩尔)、1,1-二甲硝基乙烷(543.9毫克，5.27毫摩尔)、锌(516.3毫克，7.90毫摩尔)的乙醇(3.0毫升)悬浮液中滴入醋酸(946.6毫克，15.8毫摩尔)，滴完后再於室温下搅拌一日。滤去反应液中的醋酸锌，并浓缩滤液后，将之行硅胶层析(己烷/醋酸乙酯=2/1)。产量373.9毫克(77％)1H-NMR(CDCl3)1.61(s,9H),7.14-7.17(m,1H),7.43-7.47(m,2H),8.04(s,1H)实例11α-(2-吡咯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在吡咯-2-甲醛(277.8毫克，2.92毫摩尔)、1,1-二甲硝基乙烷(601.1毫克，5.83毫摩尔)、锌(572.5毫克，8.76毫摩尔)的乙醇(4.0毫升)悬浮液中滴入醋酸(1.05克，17.5毫摩尔)，滴完后再於室温下搅拌一日。滤去反应液中的醋酸锌，并浓缩滤液后，将之行硅胶层析(己烷/醋酸乙酯=1/1-2/3)。产量421.6毫克(87％)1H-NMR(CDCl3)1.57(s,9H),6.30-6.33(m,1H),6.50-6.53(m,1H),6.93-6.94(m,1H),7.52(s,1H),12.01(brs,1H)实例12α-(4-吡唑基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在1,1-二甲硝基乙烷(546.0毫克，5.29毫摩尔)、锌(515.5毫克，7.89毫摩尔)的乙醇(3.0毫升)悬浮液中滴入醋酸(950.0毫克，15.8毫摩尔)，滴完后於室温下搅拌45分。再度冷却反应液至5℃，於搅拌的同时加入吡啶-4-甲醛(255.4毫克，2.66毫摩尔)，加完后於室温下搅拌一晚。滤去反应液中的醋酸锌，并浓缩滤液后，将之行硅胶层析(氯仿/甲烷=10/1)。产量226.3毫克(51％)1H-NMR(CDCl3)1.60(s,9H),6.56(d,1H,J=2.0Hz),7.64(d,1H,J=2.0Hz),7.71(s,1H),8.43(brs,1H)实例13α-(2-苯基乙烯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
於5℃下及边搅拌的同时，在肉桂醛(769.8毫克，5.82毫摩尔)、1,1-二甲硝基乙烷(1.20克，11.6毫摩尔)、锌末(1.14克，17.4毫摩尔)的乙醇(30毫升)悬浮液中滴入醋酸(2.10克，35.0毫摩尔)，滴完后於室温下搅拌3小时，再放置6日。冷却反应液至5℃，滤去醋酸锌，并浓缩滤液后，将之行硅胶层析(己烷/醋酸乙酯=1/1-仅醋酸乙酯)。产量541.4毫克(46％)1H-NMR(CDCl3)1.56(s,9H),7.01(d,1H,J=15.8Hz),7.28-7.38(m,3H),7.43-7.58(m,4H)实例14N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺的制造1)2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1-丙醇的合成
将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(921.2毫克，10.33毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，然后於30分内滴入二-叔丁基二碳酸酯(Boc2O)(2.1045克，9.64毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液，滴完后使成室温，并搅拌5小时。将反应溶液加入饱和小苏打水中，以醋酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥之。馏去溶剂，即得粗制的标题化合物(1.7204克，88％)。1H-NMR(CDCl3)4.63(br,s,1H),4.0(br,s,1H),3,59(d,J=6.3Hz,2H),1.43(s,9H),1.25(s,6H)2)2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1-甲氧丙烷的合成
将60％氢化钠(635.7毫克，15.89毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)悬浮液以冰冷方式使成0℃，再滴入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1-丙醇(1.5398克，8.14毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液，搅拌1.5小时。保持溶液於0℃，滴入碘化甲烷(0.50毫升，8.03毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液，再搅拌2.5小时。将反应溶液加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=5/1-0/1)纯化之，即得标题化合物(422毫克，26％)。1H-NMR(CDCl3)4.75(br,s,1H),3.37(s,3H),3,31(s,2H),1.43(s,9H),1.29(s,6H)3)2-氨基-2-甲基-1-甲氧丙烷盐酸盐的合成
在2-叔丁基羰基氨基-2-甲基-1-甲氧丙烷(422毫克，2.08毫摩尔)的乙醚(5毫升)溶液中加入4N氯化氢-二噁烷(5毫升)，搅拌22小时。馏去反应溶液的溶剂，即得粗制的标题化合物(342.1毫克)。1H-NMR(CDCl3)8.32(brs,3H),3.42(s,5H),1.46(s,6H)4)N-(2,4-二氟苯亚甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺
在所得2-氨基-2-甲基-1-甲氧丙烷盐酸盐的甲苯(7毫升)溶液中，加入2,4-二氟苯甲醛(310毫克，2.18毫摩尔)并加热回流之，用Dean-Stark分水器脱水且同时搅拌1小时，然后再加入三乙胺(1.0毫升)，搅拌6小时。以过滤除去析出的盐酸盐，馏去反应溶液的溶剂，即得粗制的标题化合物(547.5毫克)。1H-NMR(CDCl3)8.51(s,1H),8.02(td,J=8.6,6.6Hz,1H),6.93-6.76(m,2H),3.39(s,2H),3.36(s,3H),1.27(s,6H)5)N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺
将所得N-(2,4-二氟苯亚甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺的甲醇(7毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，加入硼氢化钠(117.1毫克，3.09毫摩尔)，一边缓缓回至室温，一边搅拌14小时。将反应溶液加入饱和小苏打水中，所析出的白色固体以加水的方式溶解之，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯/三乙胺=50/25/1)纯化之，即得N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺(378.8毫克，95％,3步骤)。1H-NMR(CDCl3)7.36(td,J=8.6,6.6Hz,1H),6.87-6.72(m,2H),4.72(s,1H),3.69(s,2H),3.36(s,3H),3.24(s,2H),1.13(s,6H)实例15α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]硝酸灵的制造
将实例14所得的N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺(378.8毫克，1.65毫摩尔)、钨酸钠2水合物(84.3毫克，0.256毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，再滴入31％过氧化氢(439.3毫克，4.00毫摩尔)，滴完后缓缓使成室温，搅拌15小时。将反应溶液加入饱和食盐水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，再以硅胶层析法(甲苯/醋酸乙酯=5/1)纯化之，得标题化合物(204.8毫克，51％)。1H-NMR(CDCl3)9.43(td,J=8.7,6.9Hz,1H),7.77(s,1H),6.97-6.89(m,2H),6.84(ddd,J=11.2,8.7,2.6Hz,1H),3.65(s,2H),3.36(s,3H),1.58(s,6H)实例16α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(甲氧基甲氧基甲基)甲基]硝酸灵的制造1)2-甲基-2-硝基-1-(甲氧基甲氧基)丙烷
在2-甲基-2-硝基-1-丙醇(366.8毫克，3.08毫摩尔)、溴化锂(60.8毫克，0.700毫摩尔)的二甲氧基甲烷(5毫升)溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(56.3毫克，0.296毫摩尔)，搅拌24小时。将反应溶液加入水中，以乙醚萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，再以硅胶层析法(己烷/乙醚=4/1)纯化之，得标题化合物(382.7毫克，76％)。1H-NMR(CDCl3)4.61(s,2H),3.81(s,2H),3.34(s,3H),1.61(s,6H)2)α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(甲氧基甲氧基甲基)甲基]硝酸灵
将2,4-二氟苯甲醛(293.3毫克，2.06毫摩尔)、2-甲基-2-硝基-1-(甲氧基甲氧基)丙烷(382.7毫克，2.35毫摩尔)、锌末(266毫克，4.07毫摩尔)的乙醇(5毫升)悬浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.46毫升，8.0毫摩尔)，滴完后缓缓回至室温，再搅拌19小时。以硅藻土过滤反应溶液，馏去溶剂后以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=4/1)纯化之，得标题化合物(361.9毫克，56％)。1H-NMR(CDCl3)9.43(td,J=8.7,6.9Hz,1H),7.79(s,1H),6.96-6.89(m,1H),6.84(ddd,J=11.2,8.7,2.6Hz,1H),4.61(s,2H),3.81(s,2H),3.33(s,3H),1.61(s,6H)实例17α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(乙酰氢基甲基)甲基]硝酸灵的制造1)2-甲基-2-硝基-1-乙酰氧基丙烷
在2-甲基-2-硝基-1-丙醇(375.4毫克，3.15毫摩尔)、三乙胺(0.80毫克，5.74毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入无水醋酸(0.34毫升，3.60毫摩尔)，搅拌2.5小时。馏去反应溶液的溶剂，再以硅胶层析法(己烷/乙醚=3/1)纯化之，得标题化合物(467.8毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3)4.40(s,2H),2.08(s,3H),1.62(s,6H)2)α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(乙酰氧基甲基)甲基]硝酸灵
将2,4-二氟苯甲醛(428.2毫克，3.01毫摩尔)、2-甲基-2-硝基-1-乙酰氧基丙烷(467.8毫克，2.90毫摩尔)、锌末(321.7毫克，4.92毫摩尔)的乙醇(5毫升)悬浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.57毫升，9.9毫摩尔)，滴完后缓缓回至室温，再搅拌16小时。以硅藻土过滤反应溶液，馏去溶剂后以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=2/1)纯化之，得标题化合物(380.8毫克，48％)。1H-NMR(CDCl3)9.41(td,J=8.7,6.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.00-6.91(m,1H),6.86(ddd,J=11.2,8.7,2.6Hz,1H),4.42(s,2H),2.05(s,3H),1.62(s,6H)实例18N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-叔丁基胺的制造1)N-(2,4-二氟苯亚甲基)-叔丁基胺
在2,4-二氟苯甲醛(431.6毫克，3.04毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液中，加入叔丁基胺(0.63毫升，6.00毫摩尔)并加热回流之，用Dean-Stark分水器脱水且同时搅拌1小时，然后再加入叔丁基胺(0.63毫升，6.00毫摩尔)，搅拌5小时。馏去反应溶液之溶剂，即得标题化合物。1H-NMR(CDCl3)8.49(s,1H),8.02(td,J=8.6,6.6Hz,1H),6.93-6.76(m,2H),1.29(s,9H)2)N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-叔丁基胺
将所得N-(2,4-二氟苯亚甲基)-叔丁基胺的甲醇(5毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，加入硼氢化钠(138.3毫克，3.65毫摩尔)，一边缓缓回至室温一边搅拌2.5小时。将反应溶液加入饱和小苏打水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，以硅胶层析法(醋酸乙酯/乙醇/三乙胺=100/5/1)纯化之，即得标题化合物(504.2毫克，83％,2步骤)。1H-NMR(CDCl3)7.41-7.31(m,1H),6.86-6.73(m,2H),3.73(s,2H),1.42(br,1H),1.17(s,9H)实例19α-(3,4-二氟苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
将3,4-二氟苯甲醛(289.1毫克，2.03毫摩尔)、2-甲基-2-硝基丙烷(413.5毫克，4.01毫摩尔)、锌末(399毫克，6.10毫摩尔)的乙醇(5毫升)悬浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.69毫升，12.0毫摩尔)，滴完后缓缓回至室温，再搅拌2.5小时后放置一晚。以硅藻土过滤反应溶液，馏去溶剂后以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=10/1)纯化之，得标题化合物(394.2毫克，91％)。1H-NMR(CDCl3)8.58(ddd,J=12.5,8.2,2.0Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.52(s,1H),7.18(dt,J=10.1,8.4Hz,1H),1.61(s,9H)实例20α-(2,5-二氟苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
将2,5-二氟苯甲醛(291.5毫克，2.05毫摩尔)、2-甲基-2-硝基丙烷(427.3毫克，4.14毫摩尔)、锌末(407.3毫克，6.23毫摩尔)的乙醇(5毫升)悬浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.69毫升，12.0毫摩尔)，滴完后缓缓回至室温，再搅拌2小时后放置一晚。以硅藻土过滤反应溶液，馏去溶剂后以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=10/1)纯化之，得标题化合物(393毫克，90％)。1H-NMR(CDCl3)9.16-9.08(m,1H),7.84(d,J=1.3Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),1.62(s,9H)实例21α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(羟甲基)甲基]硝酸灵的制造1)N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)甲基]胺
在2,4-二氟苯甲醛(1.42克，10.0毫摩尔)的甲苯(30毫升)溶液中，加入1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲基-2-丙基胺(2.03克，10.0毫摩尔)并加热回流之，用Dean-Stark分水器脱水且同时搅拌6小时。馏去反应溶液的溶剂，将残留物制成甲醇(10毫升)溶液，以冰冷方式使成0℃后，加入过剩的硼氢化钠，缓缓回至室温，同时并搅拌之直到希夫碱(Schiffbase)消失为止。将反应溶液加入1N-氢氧化钠水溶液中，以甲苯萃取，再用饱和食盐水冲洗有机层后，以MgSO4干燥之。馏去溶剂，即得粗制的标题化合物(2.92克，92％,2步骤)。1H-NMR(CDCl3)7.40-7.14(m,1H),6.86-6.72(m,2H),3.67(d,2H,J=9.0Hz),3.42(s,2H),1.91-61(br,1H),1.10(s,6H),0.94(s,9H),0.08(s,6H)2)α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)甲基1硝酸灵
将N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基1胺(2.0克，6.08毫摩尔)、钨酸钠2水合物(0.080克，0.24毫摩尔)之甲醇(10毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，再滴入31％过氧化氢(2毫升)，滴完后缓缓使成室温，搅拌一晚。将反应溶液加入饱和食盐水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，再以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=5/1)纯化之，得标题化合物(1.53克，73％)。1H-NMR(CDCl3)9.41(td,1H,J=8.7,6.9Hz),7.77(s,1H),6.96-6.89(m,1H),6.83(ddd,1H,J=11.2,8.7,2.6Hz),3.79(s,2H),1.56(s,6H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)3)α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(羟甲基)甲基]硝酸灵
将α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)甲基]硝酸灵(688.3毫克，2.00毫摩尔)的THF(20毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，谨慎地加入氟化氢吡啶(1毫升)。缓缓回至室温，搅拌7小时。将反应溶液加入饱和小苏打水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，析出的白色结晶以己烷冲洗，即得标题化合物(317.3毫克，69％)。1H-NMR(CDCl3)9.35(td,1H,J=8.7,6.9Hz),7.73(s,1H),7.01-6.92(m,1H),6.87(ddd,1H,J=11.2,8.7,2.6Hz),3.94(t,1H,J=5.9Hz),3.80(d,2H,J=5.9Hz),1.61(s,6H)实例22α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(苄氧甲基)甲基1硝酸灵的制造1)2-甲基-2-硝基-1-苄氧丙烷
在2-甲基-2-硝基-1-丙醇(2.3975克，20.13毫摩尔)、氧化银(I)(4.6385克，20.02毫摩尔)的二甲基甲酰胺(25毫升)悬浮液中加入苄基溴(2.65毫升，22.28毫摩尔)，搅拌48小时。过滤反应溶液，将滤液加入5％硫酸氢钾水溶液，以醋酸乙酯/甲苯=1/1萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，再以硅胶层析法(仅用甲苯)纯化之，得标题化合物(639.4毫克，15％)。1H-NMR(CDCl3)7.38-7.25(m,5H),4.54(s,2H),3.72(s,2H),1.59(s,6H)2)α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(苄基甲基)甲基]硝酸灵
将2,4-二氟苯甲醛(443.7毫克，3.12毫摩尔)、2-甲基-2-硝基-1-苄氧丙烷(639.4毫克，3.06毫摩尔)、锌末(326.4毫克，4.99毫摩尔)的乙醇(6毫升)悬浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.57毫升，9.9毫摩尔)，滴完后缓缓回至室温，再搅拌7小时。以硅藻土过滤反应溶液，馏去溶剂后以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=10/1-4/1)纯化之，得标题化合物(468.8毫克，48％)。1H-NMR(CDCl3)9.43(td,1H,J=8.9,6.9Hz),7.82(s,1H),7.38-7.25(m,5H),6.99-6.80(m,2H),4.54(s,2H),3.73(s,2H),1.59(s,6H)实例23α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(3,3-亚乙二氧基-1-丙基)甲基]硝酸灵的制造
将2,4-二氟苯甲醛(290.6毫克，2.04毫摩尔)、2-(3-甲基-3-硝基丁基)-1,3-二氧戊环(776.8毫克，4.11毫摩尔)、锌末(402.7毫克，6.16毫摩尔)的乙醇(5毫升)悬浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.69毫升，12.0毫摩尔)，滴完后缓缓回至室温，再搅拌10小时后放置一晚。以硅藻土过滤反应溶液，馏去溶剂后以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=4/1-1/1)纯化之，得标题化合物(419.4毫克，69％)。1H-NMR(CDCl3)9.41(td,1H,J=8.6,6.9Hz),7.72(s,1H),6.96-6.88(m,1H),6.84(ddd,1H,J=11.2,8.6,2.6Hz),4.86(t,1H,d=4.6Hz),3.99-3.81(m,4H),2.05-1.98(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.59(s,61)实例24α-(2-氟-4-甲氧苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造1)2,4-二氟苯甲酸甲酯
将2,4-二氟苯甲酸(1.5808克，10.00毫摩尔)的甲醇(15毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，滴入亚硫酰氯(1.46毫升，20.02毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液，滴完后缓缓回至室温，搅拌24小时。将反应溶液加入饱和小苏打水中，以乙醚萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，以硅胶层析法(己烷/乙醚=5/1)纯化之，即得标题化合物(1.6743克，97％)。1H-NMR(CDCl3)7.99(td,1H,J=8.2,6.6Hz),6.98-6.84(m,2H),3.93(s,3H)2)2-氟-4-甲氧苯甲酸甲酯及4-氟-2-甲氧苯甲酸甲酯
将2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.5249克，8.76毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，加入甲醇钠(28％甲醇溶液)(1.9860克，10.29毫摩尔)。缓缓回至室温，搅拌24小时。将反应溶液加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，以硅胶层析法(己烷/乙醚=10/1)纯化之，即得标题化合物的2-氟-4-甲氧苯甲酸甲酯(618.2毫克，38％)及4-氟-2-甲氧苯甲酸甲酯(442.2毫克，27％)。2-氟-4-甲氧苯甲酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)7.90(t,1H,J=8.7Hz),6.72(ddd,1H,J=8.7,2.3,0.7Hz),6.64(dd,1H,J=12.5,2.3Hz),3.90(s,3H),3.85(s,3H)4-氟-2-甲氧苯甲酸甲酯：1H-NMR(CDCl3)7.86(dd,1H,J=9.1,6.8Hz),6.71-6.64(m,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H)3)2-氟-4-甲氧苯甲醇
在氢化锂铝(71.6毫克，1.89毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)悬浮液中滴入2-氟-4-甲氧苯甲酸甲酯(273.3毫克，1.48毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液，搅拌0.5小时。於反应液中滴入水四氢呋喃混合溶液后，再加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，即得粗制的标题化合物的(240.4毫克，＞99％)。1H-NMR(CDCl3)7.29(t,1H,J=8.6Hz),6.69(dd,1H,J=8.6,2.6Hz)、6.63(dd,1H,J=11.7,2.6Hz),4.68(d,2H,J=5.0Hz),3.80(s,3H),1.65(t,1H,J=5.0Hz)4)2-氟-4-甲氧苯甲醛
於2-氟-4-甲氧苯甲醛(346.9毫克，2.22毫摩尔)的DMSO(8毫克)溶液中加入三乙胺(0.92毫升，6.60毫摩尔)，在见其发热的同时慢慢地加入三氧化硫吡啶络合物(1.0501克，6.60毫摩尔)，搅拌0.5小时。将反应溶液加入5％硫酸氢钾水溶液中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=5/1)纯化之，即得标题化合物(301毫克，88％)。1H-NMR(CDCl3)10.21(s,1H),7.83(t,1H,J=8.7Hz),6.79(ddd,1H,J=8.3,2.3,0.7Hz),6.65(dd,1H,J=12.2,2.3Hz),3.88(s,3H)5)α-(2-氟-4-甲氧苯基)-N-叔丁基硝酸灵
用2-氟-4-甲氧苯甲醛(301毫克，1.95毫摩尔)进行与实例1相同的反应，得标题化合物(373.9毫克，85％)。1H-NMR(CDCl3)9.34(t,1H,J=9.1Hz),7.75(s,1H),6.74(dd,1H,J=9.1,2.6Hz),6.64(dd,1H,J=13.0,2.6Hz),3.84(s,3H),1.61(s,9H)实例25α-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造1)4-氟-2-甲氧苯甲醇
在氢化锂铝(94.6毫克，2.49毫摩尔)的THF(3毫升)悬浮液中滴入实例23-2所得的4-氟-2-甲氧苯甲酸甲酯(442.2毫克，2.40毫摩尔)的THF(3毫升)溶液，搅拌1小时。於反应液中滴入水-THF混合溶液后，再加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，即得粗制的标题化合物(310.8毫克，83％)。1H-NMR(CDCl3)7.23(dd,1H,J=8.6,6.6Hz),6.68-6.59(m,2H),4.64(d,2H,J=6.3Hz),3.86(s,3H),2.13(t,1H,J=6.3Hz)2)4-氟-2-甲氧苯甲醛
於4-氟-2-甲氧苯甲醇(310.8毫克，1.99毫摩尔)的DMSO(7毫升)溶液中加入三乙胺(0.84毫升，6.03毫摩尔)，在见其发热的同时慢慢地加入三氧化硫吡啶络合物(938.6毫克，5.90毫摩尔)，搅拌1小时。将反应溶液加入5％硫酸氢钾水溶液中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=5/1)纯化之，即得标题化合物(293.3毫克，96％)。1H-NMR(CDCl3)10.36(d,1H,J=0.8Hz),7.86(dd,1H,J=8.6,6.9Hz),6.73(tdd,1H,J=8.6,2.3,0.8Hz),6.69(dd,1H,J=10.6,2.3Hz),3.93(s,3H)3)α-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-叔丁基硝酸灵
用4-氟-2-甲氧苯甲醛(293.3毫克，1.90毫摩尔)进行与实例1相同的反应，得标题化合物(405.7毫克，95％)。1H-NMR(CDCl3)9.44(dd,1H,J=8.9,7.3Hz),7.95(s,1H),6.71(td,1H,J=8.9,2.3Hz),6.60(dd,1H,J=10.8,2.3Hz),3.87(s,3H),1.54(s,9H)实例26α-(4-三氟甲基苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
用4-三氟甲基苯甲醛(343.7毫克，1.97毫摩尔)进行与实例1相同的反应，得标题化合物(445.2毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3)8.39(d,2H,J=8.4Hz),7.66(d,2H,J=8.4Hz),7.62(s,1H),1.63(s,9H)实例27α-(4-溴苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
用4-溴苯甲醛(372.2毫克，2.01毫摩尔)进行与实例1相同的反应，得标题化合物(492.1毫克，96％)。1H-NMR(CDCl3)8.17(dd,2H,J=6.8,1.7Hz),7.54(dd,2H,J=6.8,2.0Hz),7.51(s,1H),1.61(s,9H)实例28α-(4-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
用对一甲氧基苯甲醛(274.9毫克，2.02毫摩尔)进行与实例1相同的反应，得标题化合物(412.4毫克，98％)。1H-NMR(CDCl3)8.29(d,2H,J=9.1Hz),7.47(s,1H),6.93(d,2H,J=9.1Hz),3.85(s,3H),1.61(s,9H)实例29α-(4-三氟甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
用4-(三氟甲氧基)-苯甲醛(293.2毫克，1.54毫摩尔)进行与实例1相同的反应，得标题化合物(353.9毫克，88％)。1H-NMR(CDCl3)8.36(d,2H,J=9.2Hz),7.56(s,1H),7.25(d,2H,J=9.2Hz),1.62(s,9H)实例30α-(4-氰基苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
将4-氰基苯甲醛(392.9毫克，3.00毫摩尔)、叔丁基胺(227.3毫克，3.10毫摩尔)的1,2-二氯乙烷(10毫升)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.8567克，4.04毫摩尔)，搅拌3小时后加入醋酸(0.17毫升，2.95毫摩尔)，再搅拌2.5小时。将反应溶液加入饱和小苏打水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，即得粗制的标题化合物(595.3毫克)。1H-NMR(CDCl3)7.60(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=8.4Hz),3.79(s,2H),1.17(s,9H)实例31α-(4-氰基苯基)-N-叔丁基硫酸灵的制造
将实例30所得的N-(4-氰基苯甲基)-N-叔丁基胺(595.3毫克)、钨酸钠2水合物(105.7克，0.320毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，再滴入31％过氧化氢(786.2毫克，7.17毫摩尔)，滴完后缓缓使成室温，搅拌14小时。将反应溶液加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。馏去溶剂，再以硅胶层析法(己烷/醋酸乙酯=2/1-1/1)纯化之，得标题化合物(272.3毫克，45％,2步骤)。1H-NMR(CDCl3)8.37(d,2H,J=8.6Hz),7.68(d,2H,J=8.6Hz),7.62(s,1H),1.62(s,9H)实例32α-(2-氯-4-氟苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
用2-氯-4-氟苯甲醛(316.6毫克，2.00毫摩尔)进行与实例1相同的反应，得标题化合物(387.8毫克，84％)。1H-NMR(CDCl3)9.48(dd,1H,J=8.9,6.6Hz),8.02(s,1H),7.17(dd,1H,J=8.3,2.6Hz),7.10-7.01(m,1H),1.63(s,9H)实例33α-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
用4-氟-2-三氟甲基苯甲醛(286.2毫克，1.49毫摩尔)进行与实例1相同的反应，得标题化合物(310.8毫克，79％)。1H-NMR(CDCl3)9.57(dd,1H,J=8.9,5.8Hz),7.88(s,1H),7.42(dd,1H,J=8.9,3.0Hz),7.35-7.26(m,1H),1.61(s,9H)实例34α-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-N-叔丁基硝酸灵的制造
用2-氟-4-三氟甲基苯甲醛(291.3毫克，1.52毫摩尔)进行与实例1相同的反应，得标题化合物(347.2毫克，87％)。1H-NMR(CDCl3)9.46(t,1H,J=7.6Hz),7.89(s,1H),7.48(d,1H,J=7.6Hz),7.34(d,1H,J=10.9z),1.63(s,9H)
以下兹列出实例1至34所得各化合物的构造图：
Figure A9718010000281
实施例1实施例2
Figure A9718010000283
实施例3实施例4
Figure A9718010000285
实施例5实施例6实施例7
Figure A9718010000292
实施例8
Figure A9718010000293
实施例9
Figure A9718010000294
实施例10实施例11
Figure A9718010000296
实施例12
Figure A9718010000297
实施例13实施例14
Figure A9718010000299
实施例15
Figure A97180100002910
实施例16
Figure A97180100002911
实施例17实施例18实施例19
Figure A97180100002914
实施例20
Figure A97180100002915
实施例21
Figure A9718010000301
实施例22实施例23
Figure A9718010000303
实施例24
Figure A9718010000304
实施例25实施例26
Figure A9718010000306
实施例27
Figure A9718010000307
实施例28
Figure A9718010000308
实施例29
Figure A9718010000309
实施例30实施例31实施例32实施例33
Figure A97180100003013
实施例34
已知当白化病大鼠经白色光连续照射一定时间时，其视网膜外颗粒细胞将会病变脱落(L.M.Rapp,et al.,New York:Plenum,135(1980))。可利用基於此实验的连续光照射所引起的视网膜病变模式(大鼠)中的视网膜保护作用，来评价式1或式2化合物或其药学上可接受的盐类的效用。兹以下述试验具体例示本发明的效用。实例35对於白色光连续照射所引发病变的药理效果
购入8周龄的SD雄性大鼠(日本Charles River)，明暗循环(8∶00-20∶00为明期)饲养一周后，於白色光连续照射病变装置内饲养2日。「白色光连续照射病变装置」是一内部全镜面、长1020毫米、宽425毫米、高520毫米的以丙烯醛板制作而成、装有盖子的饲育箱。由此装置的上部以白色萤光灯连续照射24小时；此时，装置内的平均照度为174.2 foot candle。在饲养2日后，将大鼠置入暗室中，使其适应暗处1-4小时。於戊巴比妥的麻醉下，将大鼠固定於脑固定装置，在眼中点入散瞳剂，於角膜、前额中央、耳朵下部装上电极，以ERG(electroretinogram)测定其对一定强度光刺激的反应电位，并由来自视网膜外颗粒细胞(光受体细胞)的ERGα波振幅来评价视网膜的病变程度。於大鼠置入病变装置之前及其第二日的同一时刻，将测试物质腹腔投予，以评价其保护效果。
前述实验中，是用4只大鼠，并将本发明化合物悬浮或溶解於5％甲基纤维素(MC)溶液中，以50毫克/公斤的用量腹腔内投予大鼠2次。同样地，MC投予组是腹腔内投予0.5％MC，而对照组则是用经12小时明暗循环饲育的大鼠。兹以％回复度表示对病变的回复程度，将实验结果示於表1。
％回复度=(a-c)÷(b-c)×100
       a：测试化合物投予组的α波振幅
       b：对照组的α波振幅
       c：MC投予组的α波振幅
表1
   化合物      ％回复度(平均值±S.E.M.)    个数
     PBN             15.4+6.3                8
实例1化合物          105.0±8.0              4
实例2化合物          36.4±5.2               4
实例10化合物         22.2±8.1               4
实例18化合物         24.8±5.3               4
实例26化合物         40.1±7.2               4
实例27化合物         58.0±14.7              4实例36实例18化合物於活体内向实例1化合物的代谢
购入6周龄的Wistar雄性大鼠(日本Charles River)，於恒温恒湿下预饲养1周。将实例18的化合物悬浮於0.5％MC溶液中成10毫克/毫升，在轻剂量乙醚麻醉下行腹腔内投予(50毫克/公斤，5毫升/公斤，n=3)。於投予后30分及6小时，在乙醚麻醉下，自下行主动脉进行全采血。用セパラピツド管(装有血清分离剂的凝固促进型施皮茨)离心之，得到血清后，以反相高速液体层析法分析该血清中实例18化合物与实例1化合物的浓度(微克/毫升)。其结果示於表2：表2
                  30分钟      6小时后实例18化合物的浓度     13.9        2.14实例1化合物的浓度      0.42        1.67
产业上的利用性
根据本发明，可提供一种针对视网膜病变疾病的治疗剂；此外，本发明亦提供一种可作为神经病变疾病的治疗剂的有用的新颍化合物。

Claims (14)

1．一种视网膜病变疾病的治疗剂，其包含由式：
Figure A9718010000021
[式中，Ar表示任选取代的苯基或任选取代的芳香族杂环基；n表0、1或2；W表-CH2NH-或-CH=N(O)-；
R1、R2及R3各自独立，表示任选取代的烷基、羧基或烷氧羰基；但R1、R2及R3中任二者可相互结合而与和它们相结合的碳原子一同形成环烷环，或R1、R2及R3三者可相互结合而与和它们相结合的碳原子一同形成二环烷环或三环烷环；其中该环烷环、该二环烷环或该三环烷环可以被取代；
R4及R5各自独立，表示氢原子或任选取代的烷基]所表的化合物或其药学上可接受的盐类。
2．根据权利要求1的包含所记载化合物或其药学上可接受盐类的视网膜病变疾病治疗剂，其中取代苯基及取代芳香族杂环基上的取代基为卤素原子、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基或烷基取代氨甲酰基；而取代烷基、取代环烷环、取代二环烷环及取代三环烷环中的取代基则为环烷基、杂环基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基或烷酰胺基。
3．根据权利要求1或2的包含所示化合物或其药学上可接受的盐类的视网膜病变疾病治疗剂，其中n为0。
4．根据权利要求1-3项中任一项的视网膜病变疾病治疗剂，其中Ar为2-噻吩基，或为可以被1至3个卤素原子取代的苯基。
5．根据权利要求1-3项中任一项的视网膜病变疾病治疗剂，其中Ar为2-噻吩基、2,4-二氟苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2,6-二氟苯基或2,4-二氯苯基。
6．根据权利要求1至5项中任一项的视网膜病变疾病治疗剂，其中R1、R2及R3各自独立，表示任选取代的烷基。
7．根据权利要求1至6项中任一项的视网膜病变疾病治疗剂，其中W为-CH=N(O)-。
8．一种由下式所表的化合物或其药学上可接受盐类：式中，n、W、R1、R2、R3、R4及R5与权利要求1中所述意义相同；
Ar1表示任选取代的5元环芳香族杂环基，或由式：
(R6表卤素原子、三氟甲基、氰基或硝基；R7表氢原子或取代基；R8表取代基；)所示的取代基；
但当W为-CH2NH-时，Ar1不为二氯苯基。
9．根据权利要求8的化合物或其药学上可接受盐类，其中取代5元环芳香族杂环基上的取代基、R7及R8上的取代基为卤素原子、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基或烷基取代氨甲酰基；而取代烷基、取代环烷环、取代二环烷环及取代三环烷环上的取代基则为环烷基、杂环基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基或烷酰胺基。
10．根据权利要求8或9的化合物或其药学可接受盐类，其中n为0。
11．根据权利要求8-10的化合物或其药学可接受盐类，其中Ar为2-噻吩基，或为由式：
Figure A9718010000033
(R6与权利要求8中所述意义相同；R9表卤素原子、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基或烷基取代氨甲酰基)所表的基团。
12．根据权利要求8-10中任一项的化合物或其药学可接受盐类，其中Ar为2-噻吩基、2,4-二氟苯基、4-溴苯基或2,4-二氯苯基。
13．根据权利要求8-12中任一项的化合物或其药学可接受盐类，其中R1、R2及R3各自独立，表示任选取代的烷基。
14．根据权利要求8-13中任一项的化合物或其药学可接受盐类，其中W为-CH=N(O)-。
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