JPH09278652A - 網膜疾患治療剤 - Google Patents
網膜疾患治療剤Info
- Publication number
- JPH09278652A JPH09278652A JP11038796A JP11038796A JPH09278652A JP H09278652 A JPH09278652 A JP H09278652A JP 11038796 A JP11038796 A JP 11038796A JP 11038796 A JP11038796 A JP 11038796A JP H09278652 A JPH09278652 A JP H09278652A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- retinal
- butyl
- apoptosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 網膜疾患治療剤の提供
【解決手段】有効成分として例えば、式
【化１】
で表されるα−フェニル−ｔ−ブチル−ニトロンおよび
その誘導体を含有する網膜疾患治療剤
その誘導体を含有する網膜疾患治療剤
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、網膜疾患治療剤お
よび予防剤に関する。例えば、原因がアポトーシス（細
胞自滅）である網膜疾患治療剤に関する。
よび予防剤に関する。例えば、原因がアポトーシス（細
胞自滅）である網膜疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】中枢神経系および末梢神経系の細胞変性
疾患において、アポトーシス（細胞自滅）が関与してい
ることが多く報告されている（Ｃｒａｉｇ Ｂ．Ｔｈｏ
ｍｐｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）２６巻，１４
５６）。網膜色素変性症（Ｇｕｏ−Ｑｉｎｇ Ｃｈａｎ
ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（１９９３年）１１
巻，５９５頁）、糖尿病性網膜症（Ｈａｎｓ−Ｐｅｔｅ
ｒ Ｈａｍｍｅｒｓ ｅｔａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９５年）１巻，５２７頁）、
老人性黄班変性症（Ｈｅｒｉｏｔ Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓｕ
ａｌ Ｓｃｉ．（１９８６年）２７巻，３Ｓｕｐｐ
ｌ．）、外傷性網膜剥離（Ｃｈｅｎｇ−Ｊｏｎｇ Ｃｈ
ａｎｇ ｅｔａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ．（１９９５年）１１３巻，８８０頁）等の網膜疾患
にアポトーシスの関与が考えられている。
疾患において、アポトーシス（細胞自滅）が関与してい
ることが多く報告されている（Ｃｒａｉｇ Ｂ．Ｔｈｏ
ｍｐｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）２６巻，１４
５６）。網膜色素変性症（Ｇｕｏ−Ｑｉｎｇ Ｃｈａｎ
ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（１９９３年）１１
巻，５９５頁）、糖尿病性網膜症（Ｈａｎｓ−Ｐｅｔｅ
ｒ Ｈａｍｍｅｒｓ ｅｔａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９５年）１巻，５２７頁）、
老人性黄班変性症（Ｈｅｒｉｏｔ Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓｕ
ａｌ Ｓｃｉ．（１９８６年）２７巻，３Ｓｕｐｐ
ｌ．）、外傷性網膜剥離（Ｃｈｅｎｇ−Ｊｏｎｇ Ｃｈ
ａｎｇ ｅｔａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ．（１９９５年）１１３巻，８８０頁）等の網膜疾患
にアポトーシスの関与が考えられている。
【０００３】網膜色素変性症（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐ
ｉｇｍｅｎｔｏｓａ：以下ＲＰと略す。）は１０００〜
４０００人に１人に発症する遺伝性の網膜ジストロフィ
ーで、わが国では６万人、世界では１００万人の患者が
推定されている（実験医学（１９９５年）１６巻、２２
７〜２３２）。組織学的には杆体細胞の障害から始ま
り、錐体細胞まで障害が及ぶ疾患である（いずれの細胞
も網膜外顆粒層に存在する）。臨床症状としては夜盲か
ら始まり、進行すると視野狭窄、視力低下を起こし、患
者の５０％が失明に至る難治性の疾患である。
ｉｇｍｅｎｔｏｓａ：以下ＲＰと略す。）は１０００〜
４０００人に１人に発症する遺伝性の網膜ジストロフィ
ーで、わが国では６万人、世界では１００万人の患者が
推定されている（実験医学（１９９５年）１６巻、２２
７〜２３２）。組織学的には杆体細胞の障害から始ま
り、錐体細胞まで障害が及ぶ疾患である（いずれの細胞
も網膜外顆粒層に存在する）。臨床症状としては夜盲か
ら始まり、進行すると視野狭窄、視力低下を起こし、患
者の５０％が失明に至る難治性の疾患である。
【０００４】現在 ＲＰの薬物治療は皆無であり、ビタ
ミンＡの大量投与、ヘレニエン（アダプチノール（登録
商標））等の投与を検討した報告があるが、明らかな治
療効果は認められていない（Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ ｏ
ｆ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｉｇｍ
ｅｎｔｏｚａ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４）２巻、１０
〜１２）。ＲＰの原因遺伝子について精力的に研究が進
み、現在４つの遺伝子（ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ，ｐｅｒｉ
ｐｈｅｒｉｎ／ＲＤＳ，ｃＧＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉ
ｓｅｓｔｅｒａｓｅ，ＲＯＭ１）において多数の変異が
確認されている（実験医学（１９９５年）１６巻、２２
７〜２３２）。いずれの遺伝子変異においても、アポト
ーシスによる細胞死の経路を最終共通経路（ｆｉｎａｌ
ｃｏｍｍｏｎ ｐａｔｈｗａｙ）としていることか
ら、アポトーシス細胞死抑制剤がＲＰに対して有効であ
ることが示唆されている（Ｇｕｏ−Ｑｉｎｇ Ｃｈａｎ
ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（１９９３年）１１
巻，５９５頁）。
ミンＡの大量投与、ヘレニエン（アダプチノール（登録
商標））等の投与を検討した報告があるが、明らかな治
療効果は認められていない（Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ ｏ
ｆ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ Ｐｉｇｍ
ｅｎｔｏｚａ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４）２巻、１０
〜１２）。ＲＰの原因遺伝子について精力的に研究が進
み、現在４つの遺伝子（ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ，ｐｅｒｉ
ｐｈｅｒｉｎ／ＲＤＳ，ｃＧＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉ
ｓｅｓｔｅｒａｓｅ，ＲＯＭ１）において多数の変異が
確認されている（実験医学（１９９５年）１６巻、２２
７〜２３２）。いずれの遺伝子変異においても、アポト
ーシスによる細胞死の経路を最終共通経路（ｆｉｎａｌ
ｃｏｍｍｏｎ ｐａｔｈｗａｙ）としていることか
ら、アポトーシス細胞死抑制剤がＲＰに対して有効であ
ることが示唆されている（Ｇｕｏ−Ｑｉｎｇ Ｃｈａｎ
ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（１９９３年）１１
巻，５９５頁）。
【０００５】ＲＰの疾患モデル動物として自然発症モデ
ル（Ａ．Ｓｏｒｓｂｙ，Ｐ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅ
ｘｐ．Ｚｏｏｌｏｇｙ（１９５４年）１２５巻，１７１
頁、Ｒ．Ｖａｎ Ｎｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｓｓｕｅ
Ａｎｔｉｇｅｎｓ（１９７８年）１２巻，１０６頁）
あるいは上記の遺伝子変異を伴ったトランスジェニック
モデルが作製されている（Ｆｕｌｔｏｎ Ｗｏｎｇ，Ｒ
ｅｔｉｎａｌ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（１９９３
年）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，２
１１頁）。また、アルビノ（白子）ラットに白色光を連
続的に一定時間照射することによって、ＲＰ疾患モデル
動物と同様に網膜外顆粒細胞が細胞死にいたることが報
告されている（Ｒａｐｐ Ｌ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１
９８０年）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ，１３５
頁）。光障害による細胞死もアポトーシスであることが
示唆されている（Ｐ．Ｊ．Ｓｚｃｚｅｓｎｙ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｗｒｏｂｉｏｌｏｇｉａｅ Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ（１９９４年）５４巻１３３
頁）。
ル（Ａ．Ｓｏｒｓｂｙ，Ｐ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅ
ｘｐ．Ｚｏｏｌｏｇｙ（１９５４年）１２５巻，１７１
頁、Ｒ．Ｖａｎ Ｎｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｓｓｕｅ
Ａｎｔｉｇｅｎｓ（１９７８年）１２巻，１０６頁）
あるいは上記の遺伝子変異を伴ったトランスジェニック
モデルが作製されている（Ｆｕｌｔｏｎ Ｗｏｎｇ，Ｒ
ｅｔｉｎａｌ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（１９９３
年）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，２
１１頁）。また、アルビノ（白子）ラットに白色光を連
続的に一定時間照射することによって、ＲＰ疾患モデル
動物と同様に網膜外顆粒細胞が細胞死にいたることが報
告されている（Ｒａｐｐ Ｌ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１
９８０年）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ，１３５
頁）。光障害による細胞死もアポトーシスであることが
示唆されている（Ｐ．Ｊ．Ｓｚｃｚｅｓｎｙ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｗｒｏｂｉｏｌｏｇｉａｅ Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ（１９９４年）５４巻１３３
頁）。
【０００６】糖尿病性網膜症は、数年以上の高血糖持続
により、細小血管内皮細胞の変性、壊死、血栓形成、血
液凝固能亢進から細小血管閉塞が起こり発症する。同疾
患は病態の進行状態によって、単純期、前増殖期、増殖
期の３期に分けられる。治療法として、単純期では全身
性に血糖値のコントロールをし、出血のある場合では血
管強化剤、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ
（バリダーゼ（登録商標））を適用する。前増殖期では
汎網膜光凝固を行う。さらに増殖期では牽引性網膜剥離
を生じた場合、硝子体手術を行う（眼科薬物療法ハンド
ブック（１９９２）株式会社ミクス，７６頁）。このよ
うに網膜神経の保護を目的とした薬物はなく、補助的に
コハク酸トコフェノールカルシュウム（ビタミンＥ）、
酢酸トコフェノール（ユベラ（登録商標））が適用され
ているのみである。
により、細小血管内皮細胞の変性、壊死、血栓形成、血
液凝固能亢進から細小血管閉塞が起こり発症する。同疾
患は病態の進行状態によって、単純期、前増殖期、増殖
期の３期に分けられる。治療法として、単純期では全身
性に血糖値のコントロールをし、出血のある場合では血
管強化剤、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ
（バリダーゼ（登録商標））を適用する。前増殖期では
汎網膜光凝固を行う。さらに増殖期では牽引性網膜剥離
を生じた場合、硝子体手術を行う（眼科薬物療法ハンド
ブック（１９９２）株式会社ミクス，７６頁）。このよ
うに網膜神経の保護を目的とした薬物はなく、補助的に
コハク酸トコフェノールカルシュウム（ビタミンＥ）、
酢酸トコフェノール（ユベラ（登録商標））が適用され
ているのみである。
【０００７】糖尿病性網膜症は糖尿病発症から約１０年
程で惹起され、インシュリン依存性で３９％、非依存性
で４７％の患者が発病し、日本国内で約６０万人の患者
が推定されている。さらに失明の原因疾患としても第一
位にランクされ、治療薬の社会的ニーズが高く、新薬の
開発が望まれている。
程で惹起され、インシュリン依存性で３９％、非依存性
で４７％の患者が発病し、日本国内で約６０万人の患者
が推定されている。さらに失明の原因疾患としても第一
位にランクされ、治療薬の社会的ニーズが高く、新薬の
開発が望まれている。
【０００８】ストレプトゾトシンによって血糖値上昇を
惹起した動物実験において、アポトーシスによって網膜
神経細胞が細胞死を起こすことが報告されている（Ｈａ
ｎｓ−Ｐｅｔｅｒ Ｈａｍｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９５年）１
巻，５２７頁）。
惹起した動物実験において、アポトーシスによって網膜
神経細胞が細胞死を起こすことが報告されている（Ｈａ
ｎｓ−Ｐｅｔｅｒ Ｈａｍｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９５年）１
巻，５２７頁）。
【０００９】老人性黄班変性症は、老人性円板状黄班変
性（ｓｅｎｉｌｅ ｄｉｓｃｉｆｏｒｍ ｍａｃｕｌａ
ｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）と老人性萎縮性黄班変
性（ｓｅｎｉｌｅ ａｔｒｏｐｈｉｃ ｍａｃｕｌａｒ
ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）に分類される。前者は黄
班部に滲出性の変化と出血、脈絡膜からの血管新生を特
徴としている。後者は滲出性の変化が認められず、網膜
色素上皮細胞の萎縮を特徴といている。いずれの疾患
も、加齢（老年）に伴う網膜の変化として、網膜色素上
皮細胞にリポフスチン顆粒が蓄積することが知られてい
る（Ｓｔｒｅｅｔｅｎ，Ｂ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃ
ｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，（１９６１年）６６巻，３
９１頁）。このリポフスチン顆粒は過酸化脂質に豊富に
含むことから、加齢の過程で網膜で惹起される活性酸素
が本病態に関与していると推定されている。さらにこの
疾患においてもアポトーシスの関与が報告されている
（Ｈｅｒｉｏｔ Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓ
ｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉ．
（１９８６年）２７巻，３ｓｕｐｐｌ．）。
性（ｓｅｎｉｌｅ ｄｉｓｃｉｆｏｒｍ ｍａｃｕｌａ
ｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）と老人性萎縮性黄班変
性（ｓｅｎｉｌｅ ａｔｒｏｐｈｉｃ ｍａｃｕｌａｒ
ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）に分類される。前者は黄
班部に滲出性の変化と出血、脈絡膜からの血管新生を特
徴としている。後者は滲出性の変化が認められず、網膜
色素上皮細胞の萎縮を特徴といている。いずれの疾患
も、加齢（老年）に伴う網膜の変化として、網膜色素上
皮細胞にリポフスチン顆粒が蓄積することが知られてい
る（Ｓｔｒｅｅｔｅｎ，Ｂ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃ
ｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，（１９６１年）６６巻，３
９１頁）。このリポフスチン顆粒は過酸化脂質に豊富に
含むことから、加齢の過程で網膜で惹起される活性酸素
が本病態に関与していると推定されている。さらにこの
疾患においてもアポトーシスの関与が報告されている
（Ｈｅｒｉｏｔ Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓ
ｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉ．
（１９８６年）２７巻，３ｓｕｐｐｌ．）。
【００１０】黄班変性症は失明の原因疾患の１０位程度
であるが、高齢化社会に向けて今後さらに重篤な疾患と
なることが予想される。しかし現在のところ、同疾患に
対しては、血管強化を目的として、ストレプトキナーゼ
・ストレプトドルナーゼ（バリダーゼ（登録商標））が
適用されているのみで有効な治療薬はなく、新薬開発が
期待される。
であるが、高齢化社会に向けて今後さらに重篤な疾患と
なることが予想される。しかし現在のところ、同疾患に
対しては、血管強化を目的として、ストレプトキナーゼ
・ストレプトドルナーゼ（バリダーゼ（登録商標））が
適用されているのみで有効な治療薬はなく、新薬開発が
期待される。
【００１１】網膜剥離障害は、裂孔原性網膜剥離（ｒｈ
ｅｇｍａｔｏｇｅｎｏｕｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｔａ
ｃｈｍｅｎｔ）と非裂孔原性網膜剥離・続発生網膜剥離
（ｎｏｎｒｈｅｇｍａｔｏｇｅｎｏｕｓ ｒｅｔｉｎａ
ｌ ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）と滲出性ないし漿液性網膜
剥離（ｅｘｕｄａｔｉｖｅ ｏｒ ｓｅｒｏｕｓ ｄｅ
ｔａｃｈｍｅｎｔ）と外傷性網膜剥離（ｔｒａｕｍａｔ
ｉｃ ｒｅｔｉｎａｌｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）との４つ
に分類される。
ｅｇｍａｔｏｇｅｎｏｕｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｔａ
ｃｈｍｅｎｔ）と非裂孔原性網膜剥離・続発生網膜剥離
（ｎｏｎｒｈｅｇｍａｔｏｇｅｎｏｕｓ ｒｅｔｉｎａ
ｌ ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）と滲出性ないし漿液性網膜
剥離（ｅｘｕｄａｔｉｖｅ ｏｒ ｓｅｒｏｕｓ ｄｅ
ｔａｃｈｍｅｎｔ）と外傷性網膜剥離（ｔｒａｕｍａｔ
ｉｃ ｒｅｔｉｎａｌｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）との４つ
に分類される。
【００１２】このうち、外傷性の網膜剥離についてはア
ポトーシスの関与が確かめられている（Ｃｈｅｎｇ−Ｊ
ｏｎｇ Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈ
ｔｈａｌｍｏｌ．（１９９５年）１１３巻，８８０
頁）。すなわち、外傷性の網膜剥離患者から摘出された
眼球を用いて、７５症例を検討した結果、１９症例につ
いてはアポトーシスが関与していた。特に外傷を受けて
から眼球摘出まで２日間の症例では１５例中７例にアポ
トーシスが関与していた。現在、外傷性の網膜剥離の治
療は手術が第一選択として採用されており、有効な治療
薬はなく、新薬開発が望まれている。
ポトーシスの関与が確かめられている（Ｃｈｅｎｇ−Ｊ
ｏｎｇ Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈ
ｔｈａｌｍｏｌ．（１９９５年）１１３巻，８８０
頁）。すなわち、外傷性の網膜剥離患者から摘出された
眼球を用いて、７５症例を検討した結果、１９症例につ
いてはアポトーシスが関与していた。特に外傷を受けて
から眼球摘出まで２日間の症例では１５例中７例にアポ
トーシスが関与していた。現在、外傷性の網膜剥離の治
療は手術が第一選択として採用されており、有効な治療
薬はなく、新薬開発が望まれている。
【００１３】光による網膜障害は、照射される光線の波
長、出力、照射時間によって規定され、機能的障害（ｍ
ｅｃｈａｎｉｃａｌ ｄａｍａｇｅ）、熱障害（ｔｈｅ
ｒｍａｌ ｄａｍａｇｅ）、光化学的障害（ｐｈｏｔｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄａｍａｇｅ）に分類される。機械
的障害は高出力超短波時間のパルスによって生じるもの
で、ＹＡＧ（ｙｔｔｒｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｇ
ａｒｎｅｔ）レーザー使用によって起こる。熱障害は高
出力で短時間の照射を受け、局所的に１０℃以上温度の
上がった時、網膜の蛋白が変性することによって生じる
障害で、アルゴンレーザーを使用したときに起きる。光
化学障害は可視光線、紫外線、赤外線に連続して比較的
長時間さらされたとき、化学変化が原因となり網膜内の
構成成分の破壊が生じるものである（眼科学アップデイ
ト（１９９３年）診断と治療社，１７頁）。
長、出力、照射時間によって規定され、機能的障害（ｍ
ｅｃｈａｎｉｃａｌ ｄａｍａｇｅ）、熱障害（ｔｈｅ
ｒｍａｌ ｄａｍａｇｅ）、光化学的障害（ｐｈｏｔｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄａｍａｇｅ）に分類される。機械
的障害は高出力超短波時間のパルスによって生じるもの
で、ＹＡＧ（ｙｔｔｒｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｇ
ａｒｎｅｔ）レーザー使用によって起こる。熱障害は高
出力で短時間の照射を受け、局所的に１０℃以上温度の
上がった時、網膜の蛋白が変性することによって生じる
障害で、アルゴンレーザーを使用したときに起きる。光
化学障害は可視光線、紫外線、赤外線に連続して比較的
長時間さらされたとき、化学変化が原因となり網膜内の
構成成分の破壊が生じるものである（眼科学アップデイ
ト（１９９３年）診断と治療社，１７頁）。
【００１４】光化学障害は眼科での臨床的検査や、硝子
体手術、白内障手術の際の手術用顕微鏡の照明光、黄班
部網膜上膜剥離の際の眼内照明等の医原性で生じる。網
膜は、過酸化現象の基質である不飽和脂肪酸が多く含ま
れており、また他の組織と比べても酸素濃度が高く、さ
らにフリーラジカルを発生させる光の処理装置を使用す
ることから、光による網膜障害が起きやすいと考えられ
るが、この障害に対する有効な処置法はない。
体手術、白内障手術の際の手術用顕微鏡の照明光、黄班
部網膜上膜剥離の際の眼内照明等の医原性で生じる。網
膜は、過酸化現象の基質である不飽和脂肪酸が多く含ま
れており、また他の組織と比べても酸素濃度が高く、さ
らにフリーラジカルを発生させる光の処理装置を使用す
ることから、光による網膜障害が起きやすいと考えられ
るが、この障害に対する有効な処置法はない。
【００１５】網膜色素変性症、糖尿病性網膜症、老人性
黄班変性症等の網膜神経疾患はアポトーシスの関与が考
えられているが、細胞がアポトーシスを起こし死に至る
過程の中で、フリーラジカルが細胞死促進因子として働
くことが知られている（Ｇｒｅｅｎｌｕｎｄ，Ｌ．Ｊ．
Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（１９９５年）１４
巻，３０３頁）。従って細胞障害によって生産されたフ
リーラジカルを抑制すれば細胞の保護効果が期待され
る。α−フェニル−ｔ−ブチル−ニトロン及びその誘導
体はスピン・トラップ剤として知られ、卒中または虚血
後の障害に有効であることが記載されている（ＷＯ９１
／０５５５２）。しかし、網膜疾患の治療剤として用い
ることは示唆されていない。
黄班変性症等の網膜神経疾患はアポトーシスの関与が考
えられているが、細胞がアポトーシスを起こし死に至る
過程の中で、フリーラジカルが細胞死促進因子として働
くことが知られている（Ｇｒｅｅｎｌｕｎｄ，Ｌ．Ｊ．
Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（１９９５年）１４
巻，３０３頁）。従って細胞障害によって生産されたフ
リーラジカルを抑制すれば細胞の保護効果が期待され
る。α−フェニル−ｔ−ブチル−ニトロン及びその誘導
体はスピン・トラップ剤として知られ、卒中または虚血
後の障害に有効であることが記載されている（ＷＯ９１
／０５５５２）。しかし、網膜疾患の治療剤として用い
ることは示唆されていない。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、網膜
障害の主な原因の一つであるアポトーシス、フリーラジ
カルによる網膜細胞死を抑制し、網膜疾患の予防、治療
に有効な薬剤を提供することにある。
障害の主な原因の一つであるアポトーシス、フリーラジ
カルによる網膜細胞死を抑制し、網膜疾患の予防、治療
に有効な薬剤を提供することにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、本発明の治
療剤がアポトーシス、フリーラジカルが関与する網膜細
胞死を抑制することを見出し、本発明に至った。本発明
は、式
療剤がアポトーシス、フリーラジカルが関与する網膜細
胞死を抑制することを見出し、本発明に至った。本発明
は、式
【化６】 （式中、Ｘはフェニル基または式
【化７】 （式中、ｎは１から５の整数を表す。Ｒは水素原子、低
級アルキル基、低級アルカノイル基または式
級アルキル基、低級アルカノイル基または式
【化８】 （式中、Ｙ2 は式
【化９】 （式中、Ｗは低級アルカノイル基、低級アルキル基また
は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ（Ｚは低級アルキルを表す。）を表
す。）で表される基、ｔ−ブチル基、水酸基で置換され
たｔ−ブチル基または低級アルカノイル基で置換された
ｔ−ブチル基を表す。）で表される基を表す。）で表さ
れる基を表す。Ｙ1 はｔ−ブチル基、水酸基で置換され
たｔ−ブチル基または低級アルカノイル基で置換された
ｔ−ブチル基を表す。）で表される化合物を有効成分と
して含有する網膜疾患治療剤に関する。
は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ（Ｚは低級アルキルを表す。）を表
す。）で表される基、ｔ−ブチル基、水酸基で置換され
たｔ−ブチル基または低級アルカノイル基で置換された
ｔ−ブチル基を表す。）で表される基を表す。）で表さ
れる基を表す。Ｙ1 はｔ−ブチル基、水酸基で置換され
たｔ−ブチル基または低級アルカノイル基で置換された
ｔ−ブチル基を表す。）で表される化合物を有効成分と
して含有する網膜疾患治療剤に関する。
【００１８】低級アルキル基としては例えば、炭素数１
から６のアルキル基等が挙げられ、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチ
ル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
から６のアルキル基等が挙げられ、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチ
ル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００１９】低級アルカノイル基としては例えば、炭素
数１から６のアルカノイル基等が挙げられ、具体的に
は、フォルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタ
ノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げら
れる。
数１から６のアルカノイル基等が挙げられ、具体的に
は、フォルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタ
ノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げら
れる。
【００２０】本発明の治療剤は、網膜色素変性症、糖尿
病性網膜症、老人性黄班変性症、網膜剥離障害、眼科臨
床検査および手術に伴う光による網膜障害等に対し有効
である。老人性黄班変性症としては、老人性円板状黄班
変性症と老人性萎縮性黄班変性症が挙げられる。網膜剥
離障害としては、裂孔原性網膜剥離、非裂孔原性網膜剥
離・続発性網膜剥離、滲出性ないし漿液性網膜剥離、外
傷性網膜剥離が挙げられる。本発明の治療剤に含まれる
有効成分の化合物は市販されているか、公知の方法で製
造できる。例えばＷＯ９５／１７８７６号明細書記載の
方法、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２５９，２１３
５−２１４３記載の方法で製造できる。
病性網膜症、老人性黄班変性症、網膜剥離障害、眼科臨
床検査および手術に伴う光による網膜障害等に対し有効
である。老人性黄班変性症としては、老人性円板状黄班
変性症と老人性萎縮性黄班変性症が挙げられる。網膜剥
離障害としては、裂孔原性網膜剥離、非裂孔原性網膜剥
離・続発性網膜剥離、滲出性ないし漿液性網膜剥離、外
傷性網膜剥離が挙げられる。本発明の治療剤に含まれる
有効成分の化合物は市販されているか、公知の方法で製
造できる。例えばＷＯ９５／１７８７６号明細書記載の
方法、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２５９，２１３
５−２１４３記載の方法で製造できる。
【００２１】本発明の治療剤は経口的あるいは非経口的
に投与することができる。すなわち通常用いられる投与
形態例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等
の型で経口的に投与できる。非経口的には静脈内注射
剤、点滴剤、筋注射剤、皮下注射剤、経皮剤、経鼻剤、
点眼剤等の型で投与できる。また経口投与剤型は薬学的
に許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤等を
本発明の治療剤を配合することにより製造することがで
きる。また注射剤として用いる場合は、薬学的に許容さ
れる緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することができ
る。
に投与することができる。すなわち通常用いられる投与
形態例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等
の型で経口的に投与できる。非経口的には静脈内注射
剤、点滴剤、筋注射剤、皮下注射剤、経皮剤、経鼻剤、
点眼剤等の型で投与できる。また経口投与剤型は薬学的
に許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤等を
本発明の治療剤を配合することにより製造することがで
きる。また注射剤として用いる場合は、薬学的に許容さ
れる緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することができ
る。
【００２２】投与量、投与回数は、症状、年齢、体重、
投与形態等によって異なるが、通常は成人に対し、一日
あたり、経口の場合は１〜５００mg、好ましくは５〜１
００mgを、静注の場合には０．１〜１００mg、好ましく
は０．３〜５０mgを一回または数回にわけて投与するこ
とができる。
投与形態等によって異なるが、通常は成人に対し、一日
あたり、経口の場合は１〜５００mg、好ましくは５〜１
００mgを、静注の場合には０．１〜１００mg、好ましく
は０．３〜５０mgを一回または数回にわけて投与するこ
とができる。
【００２３】
【発明の効果】本発明の治療剤は医薬品として、網膜色
素変性症、糖尿病性網膜症、老人性黄班変性症、網膜剥
離障害、眼科臨床的検査および手術時における光による
網膜障害に対する治療に用いることができる。
素変性症、糖尿病性網膜症、老人性黄班変性症、網膜剥
離障害、眼科臨床的検査および手術時における光による
網膜障害に対する治療に用いることができる。
【００２４】具体的には下記の実験により、本発明の有
効性が示された。アルビノラットはＢｒｕｃｈ膜付近に
メラニン色素を分泌しておらず、網膜外顆粒細胞は可視
光の連続照射に脆弱であることが知られている。同ラッ
トを一定期間、光連続照射障害装置内にて飼育すること
によって網膜外顆粒細胞が経時的に細胞死を起こす。ア
ポトーシスの証明法として一般に用いられているＴＵＮ
ＥＬ（ＴｄＴ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄＵＴＰ−ｂｉｏｔ
ｉｎ ｎｉｃｋ ｅｎｄｌａｂｅｌｉｎｇ）法によって
この細胞死にアポトーシスが関与していることが確認さ
れた。この障害に対して抑制効果を有する化合物を探索
することによって、新規な網膜疾患治療剤を見出すこと
ができる。
効性が示された。アルビノラットはＢｒｕｃｈ膜付近に
メラニン色素を分泌しておらず、網膜外顆粒細胞は可視
光の連続照射に脆弱であることが知られている。同ラッ
トを一定期間、光連続照射障害装置内にて飼育すること
によって網膜外顆粒細胞が経時的に細胞死を起こす。ア
ポトーシスの証明法として一般に用いられているＴＵＮ
ＥＬ（ＴｄＴ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄＵＴＰ−ｂｉｏｔ
ｉｎ ｎｉｃｋ ｅｎｄｌａｂｅｌｉｎｇ）法によって
この細胞死にアポトーシスが関与していることが確認さ
れた。この障害に対して抑制効果を有する化合物を探索
することによって、新規な網膜疾患治療剤を見出すこと
ができる。
【００２５】
実施例１ ＳＤ系雄性ラット（日本チャールズ・リバー）を８週令
で購入し、１週間明暗サイクル（８：００−２０：００
明期）で飼育後、白色光連続照射障害装置内にて、２日
間飼育する。白色光連続照射障害装置とは、内面が全て
鏡張りの縦１０２０ｍｍ，横４２５ｍｍ，高さ５２０ｍ
ｍのアクリル板で作製した蓋付きの飼育箱である。同装
置内の上部から白色蛍光灯（Ｎａｔｉｏｎａｌ，ＦＬ２
０ＳＳＷ／１８）で２４時間連続で照射を行う。この時
装置内の平均照度は１７４．２ｆｏｏｔ ｃａｎｄｌｅ
である。２日間の飼育後、ラットを麻酔下で断頭して眼
球摘出する。眼球をＴｅｃｈｎｏｖｉｔ ７１００（登
録商標）（ＨｅｒａｅｕｓＫｕｌｚｅｒ）に包埋し、厚
さ２μｍの視神経乳頭を含んだ矢状の薄切片を作製す
る。０．５％クレシルバイオレットにて５分間染色し、
光学顕微鏡で観察する。網膜外顆粒細胞の障害の程度は
同細胞層の厚さを計測し、定量化する。測定する領域は
視神経乳頭から上部、下部それぞれ８８０μｍ，１３２
０μｍ，１７６０μｍの計６箇所とした。被検物質は障
害装置内に入れる直前（ＡＭ１０：００）、１０時間後
（ＰＭ８：００）、翌日も同時刻に行い、計４回の腹腔
内投与し、保護効果を評価した。
で購入し、１週間明暗サイクル（８：００−２０：００
明期）で飼育後、白色光連続照射障害装置内にて、２日
間飼育する。白色光連続照射障害装置とは、内面が全て
鏡張りの縦１０２０ｍｍ，横４２５ｍｍ，高さ５２０ｍ
ｍのアクリル板で作製した蓋付きの飼育箱である。同装
置内の上部から白色蛍光灯（Ｎａｔｉｏｎａｌ，ＦＬ２
０ＳＳＷ／１８）で２４時間連続で照射を行う。この時
装置内の平均照度は１７４．２ｆｏｏｔ ｃａｎｄｌｅ
である。２日間の飼育後、ラットを麻酔下で断頭して眼
球摘出する。眼球をＴｅｃｈｎｏｖｉｔ ７１００（登
録商標）（ＨｅｒａｅｕｓＫｕｌｚｅｒ）に包埋し、厚
さ２μｍの視神経乳頭を含んだ矢状の薄切片を作製す
る。０．５％クレシルバイオレットにて５分間染色し、
光学顕微鏡で観察する。網膜外顆粒細胞の障害の程度は
同細胞層の厚さを計測し、定量化する。測定する領域は
視神経乳頭から上部、下部それぞれ８８０μｍ，１３２
０μｍ，１７６０μｍの計６箇所とした。被検物質は障
害装置内に入れる直前（ＡＭ１０：００）、１０時間後
（ＰＭ８：００）、翌日も同時刻に行い、計４回の腹腔
内投与し、保護効果を評価した。
【００２６】ＰＢＮ（α−フェニル−ｔ−ブチル−ニト
ロン）の白色光連続照射障害に対する薬理効果 前述の実験法にて、ラット４匹を用いて、ＰＢＮを１日
２回、２日間で計４回、腹腔内投与（１００ｍｇ／１０
ｍｌ／ｋｇ）した。同様にＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）投与群はＰＢＳを
腹腔内投与（１０ｍｌ／ｋｇ）し、無処置群は１２時間
明暗サイクルで飼育したラットを用いた。
ロン）の白色光連続照射障害に対する薬理効果 前述の実験法にて、ラット４匹を用いて、ＰＢＮを１日
２回、２日間で計４回、腹腔内投与（１００ｍｇ／１０
ｍｌ／ｋｇ）した。同様にＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）投与群はＰＢＳを
腹腔内投与（１０ｍｌ／ｋｇ）し、無処置群は１２時間
明暗サイクルで飼育したラットを用いた。
【００２７】結果を表１および表２に示す。
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】実施例２ 白色光連続照射障害にアポトーシスが関与していること
の証明 ラットを前述の光障害装置を用いて ２，３，７日間飼
育した後、ラットから眼球を摘出して、１０％ホルマリ
ン固定の後、網膜組織切片（パラフィン）を作製した。
アポトーシスの関与は、市販のＴＵＮＥＬ検出キット
（ＯＮＣＯＲ、Ａｐｏｐ ＴａｇＴＭ，Ｃａｔ．ｎｏ．
＃Ｓ７１００−ＫＩＴ）を用いて定性的に観察した。そ
の結果、障害２日目以降において、外顆粒層で特異的に
ＴＵＮＥＬ陽性細胞が観察され、アポトーシスが関与す
ることが確認された。
の証明 ラットを前述の光障害装置を用いて ２，３，７日間飼
育した後、ラットから眼球を摘出して、１０％ホルマリ
ン固定の後、網膜組織切片（パラフィン）を作製した。
アポトーシスの関与は、市販のＴＵＮＥＬ検出キット
（ＯＮＣＯＲ、Ａｐｏｐ ＴａｇＴＭ，Ｃａｔ．ｎｏ．
＃Ｓ７１００−ＫＩＴ）を用いて定性的に観察した。そ
の結果、障害２日目以降において、外顆粒層で特異的に
ＴＵＮＥＬ陽性細胞が観察され、アポトーシスが関与す
ることが確認された。
Claims (4)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｘはフェニル基または式 【化２】 （式中、ｎは１から５の整数を表す。Ｒは水素原子、低
級アルキル基、低級アルカノイル基または式 【化３】 （式中、Ｙ2 は式 【化４】 （式中、Ｗは低級アルカノイル基、低級アルキル基また
は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ（Ｚは低級アルキルを表す。）を表
す。）で表される基、ｔ−ブチル基、水酸基で置換され
たｔ−ブチル基または低級アルカノイル基で置換された
ｔ−ブチル基を表す。）で表される基を表す。）で表さ
れる基を表す。Ｙ1 はｔ−ブチル基、水酸基で置換され
たｔ−ブチル基または低級アルカノイル基で置換された
ｔ−ブチル基を表す。）で表される化合物を有効成分と
して含有する網膜疾患治療剤。 - 【請求項２】 有効成分が式 【化５】 で表されるα−フェニル−ｔ−ブチル−ニトロンである
請求項１記載の網膜疾患治療剤。 - 【請求項３】 網膜疾患の原因がアポトーシス（細胞自
滅）である請求項１記載の治療剤。 - 【請求項４】 網膜疾患が、網膜色素変性症、糖尿病性
網膜症、老人性黄班変性症、網膜剥離障害または眼科臨
床的検査もしくは手術時における光による網膜障害であ
る請求項１記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11038796A JPH09278652A (ja) | 1996-04-05 | 1996-04-05 | 網膜疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11038796A JPH09278652A (ja) | 1996-04-05 | 1996-04-05 | 網膜疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09278652A true JPH09278652A (ja) | 1997-10-28 |
Family
ID=14534525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11038796A Pending JPH09278652A (ja) | 1996-04-05 | 1996-04-05 | 網膜疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09278652A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998013332A1 (fr) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Sumitomo Pharmaceuticals, Co., Ltd. | Derives de nitrone |
| WO1999045909A3 (en) * | 1998-03-13 | 1999-11-04 | Centaur Pharmaceuticals | Use of nitrone compounds for the inhibition of angiogenesis |
| WO2002000260A1 (fr) * | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Jp0105585atif contre des maladies du nerf optique et analogue |
| WO2006105215A3 (en) * | 2005-03-28 | 2007-07-12 | Acucela Inc | The use of a spin trap for enhancing retinal cell survival and treating retinal degenerative diseases |
| US8119609B2 (en) | 2000-10-24 | 2012-02-21 | Merck Sante | Methods of treating diabetic retinopathy with pericyte apoptosis inhibitors |
-
1996
- 1996-04-05 JP JP11038796A patent/JPH09278652A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998013332A1 (fr) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Sumitomo Pharmaceuticals, Co., Ltd. | Derives de nitrone |
| US6194461B1 (en) | 1996-09-26 | 2001-02-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Nitrone derivatives |
| WO1999045909A3 (en) * | 1998-03-13 | 1999-11-04 | Centaur Pharmaceuticals | Use of nitrone compounds for the inhibition of angiogenesis |
| WO2002000260A1 (fr) * | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Jp0105585atif contre des maladies du nerf optique et analogue |
| US7638516B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-12-29 | Mei Co., Ltd. | Agent for therapeutic treatment of optic nerve diseases and the like |
| US8119609B2 (en) | 2000-10-24 | 2012-02-21 | Merck Sante | Methods of treating diabetic retinopathy with pericyte apoptosis inhibitors |
| WO2006105215A3 (en) * | 2005-03-28 | 2007-07-12 | Acucela Inc | The use of a spin trap for enhancing retinal cell survival and treating retinal degenerative diseases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100558360C (zh) | 羟胺组合物在制备缓解黄斑变性和其他眼科疾病的药物中的用途 | |
| EP1928474B1 (en) | Use of glucosylated hydroxystilbenes for the prevention and treatment of eye pathologies | |
| JP2008247898A (ja) | トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤 | |
| JP2001506651A (ja) | 眼科用粘弾性組成物 | |
| JP2008518922A (ja) | 緑内障性の網膜障害および眼科疾患を処置するためのｊｕｎｎ末端キナーゼのインヒビター | |
| KR20100016140A (ko) | 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제 | |
| US6500813B1 (en) | Ophthalmic composition containing active vitamin D | |
| JP2005104862A (ja) | 加齢黄斑変性治療剤 | |
| JP2010215667A (ja) | 外網膜の疾患を処置する薬剤を製造するためのβ−アドレナリン作用受容体アンタゴニストの使用 | |
| CN101102770A (zh) | 白内障、黄斑变性和其它眼科疾病的改善 | |
| KR101405823B1 (ko) | 녹내장의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 | |
| JP3603129B2 (ja) | 糖尿病性角膜症の治療剤 | |
| Li et al. | Autophagy in glaucoma pathogenesis: Therapeutic potential and future perspectives | |
| Harrington et al. | Diode laser endoscopic cyclophotocoagulation in the normal equine eye | |
| JPH09278652A (ja) | 網膜疾患治療剤 | |
| NO327175B1 (no) | Anvendelse av fotosensibiliserende middel som er i stand til a penetrere vev, for fremstilling av et medikament for reduksjon eller forhindring av virkningene av inflammasjon som skriver seg fra skadet vev. | |
| WO2009018333A2 (en) | Dha and pedf, a therapeutic composition for nerve and retinal pigment epithelial cells | |
| HU214719B (hu) | Eljárás retinális betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| Kaplan et al. | Vitrectomy in experimental uveitis: I. Operative technique in rabbits | |
| JPWO2002000260A1 (ja) | 視神経疾患等治療剤 | |
| WO2005004859A1 (en) | Coumarin derivatives for the treatment of ophthalmic disorders | |
| Iliaki et al. | Photothrombosis of retinal and choroidal vessels in rabbit eyes using chloroaluminum sulfonated phthalocyanine and a diode laser | |
| KR20100008548A (ko) | 클로로겐산을 포함하는 맥락막 혈관신생 관련질환 치료용조성물 | |
| TW200418455A (en) | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of macular degeneration | |
| JP2005521681A (ja) | 尿素および尿素誘導体を使用した眼科疾患の治療方法 |