CZ281390B6 - Způsob výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu - Google Patents
Způsob výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281390B6 CZ281390B6 CZ952418A CZ241895A CZ281390B6 CZ 281390 B6 CZ281390 B6 CZ 281390B6 CZ 952418 A CZ952418 A CZ 952418A CZ 241895 A CZ241895 A CZ 241895A CZ 281390 B6 CZ281390 B6 CZ 281390B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- reaction
- compound
- product
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- OVGZINHUJMXVOO-UHFFFAOYSA-N n-(acetylsulfamoyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)NC(C)=O OVGZINHUJMXVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FJXWQJRPXKUEQS-UHFFFAOYSA-N n-sulfamoylacetamide Chemical compound CC(=O)NS(N)(=O)=O FJXWQJRPXKUEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- -1 aromatic sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N sulfamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(N)(=O)=O BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N aminoboron Chemical compound N[B] TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu a příbuzných látek.Klíčovým stupňem při syntéze je Ritterova reakce,která zcela neočekávaně probíhá při zachování chirality výsledného produktu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno / 2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu a příbuzných sloučenin. Jde o látky, které je možno použít k léčení zvýšeného nitroočního tlaku.
Dosavadní stav techniky
V současné době se zvýšený nitrooční tlak, který je počátečním i průvodním jevem glaukomu, léčí řadou místně podávaných látek, které je možno rozdělit do čtyř skupin. Jde o beta-blokátory, sympathikomimetické látky, parasympatikomimetické látky a inhibitory cholinesterázy. Jako pomocný prostředek se užívá perorální podávání inhibitoru karboanhydrázy, CAI v případě, že vedlejší účinky látek pro místní použití omezují jejich použití a/nebo není možno těmito prostředky dosáhnout dostatečného snížení nitroočního tlaku. Perorálně účinné látky ze skupiny CAI mohou vyvolávat vážné vedlejší účinky, jako jsou nechuť k jídlu, poruchy žaludečního a střevního systému a paresthesie. Z uvedených důvodů byly vynakládány velké prostředky na výzkum pro získání místně účinných látek typu CAI, které by neměly při tomto podání uvedené nepříznivé účinky vzhledem ke specifickému účinku na cílový orgán. Tyto snahy vedly k získání skupiny sloučenin (US patentový spis č. 4 797 413, Baldwin a další) obecného vzorce
kde R a R1 znamenají nižší alkylové zbytky, zvláště jde o dorzolamid, v němž R znamená methyl a R1 znamená také methyl. V US patentovém spisu č. 4 797 413 se popisují nové aromatické sulfonamidy, použitelné při léčení zvýšeného nitroočního tlaku a farmaceutické prostředky pro uvedené použití.
Ritterova reakce je v oboru známa a je tvořena reakcí alifatické hydroxylové skupiny s nitrilem a silnou kyselinou za vzniku amidu.
-1CZ 281390 B6
OH
RCN
O
H©
HN
Reakce probíhá přes karboniový ion v místě vazby hydroxy skupiny, takže v případě, že toto místo je středem chirality ve výchozí látce, ztrácí se tato chiralita v průběhu reakce a vzniká racemický produkt.
Vzhledem k obsahu známých publikací, zejména S. R. Wann a další, Reduction of carboxylic acid derivatives by BH4 - in acidic dimethyl sulfoxide, H. C. Brown a další, Selective reductions. XVIII. The fast reaction of primary, secondary and tertiary amides with diborane. A simple, convenient proceduře for the conversion of amides to the corresponding amines, nebylo možno očekávat, že by bylo možno získat výsledný produkt podle vynálezu se zachovanou chiralitou při použití čistého enanciomeru jako výchozího produktu.
Při provádění způsobu podle vynálezu se Ritterova reakce používá k zavedení dusíkové funkce do polohy 4, přičemž se vychází z čistého enanciomeru a současně je zcela neočekávaně možno zachovat chiralitu výsledného produktu.
Nový postup byl později jedním z autorů vynálezu obecněji publikován (T. J. Blacklock a další, An enantioselective synthesis of the topically-active carbonic anhydrase inhibitor MK-0507: 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulphoamide-7,7-dioxide hydrochloride, Journal of Organic Chemistry, sv. 58, č. 7, str. 1672 až 1679, 26. března 1993. Publikace vyšla až po dni, od něhož přísluší mezinárodní patentové přihlášce právo přednosti.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin typu dorzolamidu ve vysokém výtěžku a s vysokou enanciomerní čistotou. Klíčovým stupněm při provádění tohoto nového postupu je Ritterova reakce, která zcela neočekávaně a bez jakékoliv podobnosti s obdobnými reakcemi probíhá při zachování chirality.
Nový způsob podle vynálezu je podrobněji popsán v následujícím reakčním schéma I, v němž R a R1, stejné nebo různé, znamenají alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku.
Ve stupni A schématu I probíhá Ritterova reakce nebo její modifikace tak, že se pomalu přidává 10 až 15-násobný molární přebytek silné kyseliny, například koncentrované kyseliny sírové nebo směsi koncentrované kyseliny sírové a dýmavé kyseliny sírové za míchání ke chladnému roztoku sloučeniny obecného vzorce II v nitrilu vzorce RCN, kde R znamená alkyl o 1 až 3 atomech
-2CZ 281390 B6 uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl. Množství vody, přítomné v průběhu Ritterovy reakce je pro optimální zachování chirality kritické a mění se v rozmezí 0,5 až 10 % v závislosti na použité kyselině. Při použití běžně dodávané kyseliny sírové může být do systému přivedeno příliš velké množství vody, které je nutno snížit přidáním dýmavé kyseliny sírové. Avšak při použití bezvodých kyselin, například kyseliny methansulfonové, trifluoroctové nebo při použití etherátu fluoridu boritého je nutno k reakčni směsi vodu přidávat. Reakce dobře probíhá při teplotách -20 až 0 °C, zejména při teplotě -5 °C. Po přidání kyseliny se směs nechá zteplat a míchá se až do ukončení reakce, obvykle 12 až 18 hodin. Potom se přidá ke směsi voda, kyselina se neutralizuje přidáním báze, například hydroxidu sodného a produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem.
-3CZ 281390 B6
SCHÉMA 1
O
SO2NH2
čistý produkt I surový produkt I
-4CZ 281390 B6
Stupeň B se týká sulfonylace sloučeniny obecného vzorce III přidáním této látky do chlazené kyseliny chlorsulfonové nebo do dýmavé kyseliny sírové při teplotě přibližně 0 °C takovou rychlostí, že teplota se udrží pod hodnotou 20 °C. Výsledná směs se potom zahřeje na teplotu 40 až 60 °C až do ukončení reakce, to znamená 10 až 15 hodin. Výsledný produkt se přímo užije v následuj ícím stupni.
Stupněm C je chlorace, která spočívá v pomalém přidávání thionylchloridu k roztoku sloučeniny obecného vzorce IV, zchlazenému na 15 až 25 C s následným zahříváním na 40 až 60 °C po dobu 4 až 8 hodin.
Reakce se zastaví pomalým přidáním směsi za míchání k chladné vodě a vzniklý produkt se odfiltruje.
Ve stupni D se provádí amidace k získání sulfonamidu vzorce V. Tato reakce spočívá v pomalém přidávání sloučeniny vzorce V, k roztoku vodného amoniaku v THF, zchlazenému na -15 až 0 C tak rychle, že se teplota udrží pod 0 °C a při této teplotě se potom reakční směs míchá ještě 0,5 až 2 hodiny. Produkt se izoluje tak, že se pH směsi upraví na 3 až 5 koncentrovanou kyselinou sírovou, organické vrstvy se oddělí, zředí vodou a zahustí, čímž dojde k krystalizaci.
Stupeň E se týká redukce karboxylové skupiny amidu vzorce VI pomalým přidáváním Lewisovy kyseliny, například etherátu fluoridu boritého, chloridu hlinitého nebo bezvodé silné kyseliny, například kyseliny methansulfonové nebo trifluoroctové k míchané suspenzi sloučeniny vzorce VI a hydroborátu sodného v bezvodém THF při teplotě -5 až +5 °C, potom se směs ještě 4 až 6 hodin míchá při téže teplotě, potom se míchá ještě 12 až 18 hodin při teplotě 25 až 40 °C. Po ukončení reakce se reakční směs pomalu přidá ke zchlazené zředěné zchlazené kyselině a produkt se izoluje v případě potřeby běžnými postupy. Při shora uvedené reakci s hydroborátem sodným v bezvodém THF a kyselině, například etherátu fluoridu boritého nebo kyselině methansulfonové vzniká při tvorbě sloučeniny vzorce VII boran-tetrahydrofuran. Sloučeninu obecného vzorce VII je možno získat také redukcí sloučeniny vzorce VI směsí boranu a tetrahydrofuranu nebo boranu a dimethylsulfidu bez použití kyseliny.
Maleát vzorce VIII se získá běžným způsobem, je potom možno jej převést na surový hydrochlorid vzorce I a ten je možno překrystalovat na čistý produkt vzorce I.
Tyto reakční stupně jsou v příkladech uvedeny v případě, že R i R1 znamenají methylové zbytky.
Produktem nového způsobu podle vynálezu je inhibitor karboanhydrázy s místním účinkem, který je možno použít k léčení zvýšeného nitroočního tlaku. Získané látky se podávají do oka obvykle ve formě roztoku, který obsahuje přibližně 0,1 až 15 % hmot. účinné látky, podává se množství 1 až 2 kapky najednou 1 až 4x denně.
-5CZ 281390 B6
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stupeň A: Ritterův postup s použitím kyseliny sírové
K mechanicky míchanému roztoku 25,0 g, 0,115 mol, 98 : 2 trans/cis hydroxysulfonu vzorce II, zchlazenému na -5 ± 5 °C ve
300 ml acetonitrilu se pomalu přidá v průběhu 0,5 hodiny 18 M, 86 ml, 1,52 mol koncentrované kyseliny sírové, současně se vnitř ní teplota směsi udržuje na hodnotě -5 ±5 nechá zteplat na 20 ± 5 °C a při této teplotě hodin, nebo tak dlouho, až je podle výsledku ukončena.
°C. Směs se potom se míchá 12 až 18 HPLC reakce zcela
Provádění zkoušky: Podíl 0,1 ml se zředí vodou na 50,0 mol a potom se provádí analýza HPLC následujícím způsobem:
přístroj:
sloupec:
eluční činidlo A: eluční činidlo B: isokraticky: gradient: rychlost průtoku: teplota:
vstřiknuté množství detekce: doba retence:
Spectra Physics 8800
4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 (Altex lne.) voda (0,1 % objemových kyseliny fosforečné) methylkyanid : 13 A : B po dobu 7 minut, potom : 13 až 35 : 65 A : B v průběhu 14 min.
2,0 ml/min
C
10,0 mikrolitrů
UV světlo (230 nm) hydroxysulfon II (cis isomer) 6,0 min hydroxysulfon II (trans isomer) 6,6 min acetamidosulfon III (cis isomer) 7,6 min acetamidosulfon III (trans isomer) 8,5 min.
Reakce se považuje za ukončenou, jakmile zbývá méně než 1 % hydroxysulfonu vzorce II, vztaženo na acetamidosulfon III jako produkt. Na konci reakce je poměr isomeru trans/cis v acetamidosulfonovém produktu III 92,4 : 7,6.
Po ukončení reakce se reakční směs za mechanického míchání pomalu přidá ke směsi 1,7 litrů ethylacetátu a 800 ml vody, předem zchlazené na 0 až 5 °C. Současně se ke směsi přidává 185 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 50 % hmot. tak rychle, aby pH bylo udrženo v rozmezí 3 až 5 a vnitřní teplota byla udržována pod hodnotou 25 °C. Potom se pH upraví na 7,0 až 7,5 dalším přidáváním hydroxidu sodného a směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 30 ’C. Potom se směs zfiltruje k odstranění síranu sodného a filtrační koláč se promyje 300 ml ethylacetátu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a směs se rozdělí. Vodná spodní fáze se extrahuje ethylacetátem, organické horní fáze se spojí a odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C a tlaku 1 kPa až na objem 100 ml. Potom se pomalu přidá 300 ml hexanu a směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 20 až 22 °C. Potom se směs zfiltruje a produkt se promyje jedním objemem hexanu. Potom se produkt
-6CZ 281390 B6 usuší na vzduchu a potom ještě ve vakuu při tlaku 10 kPa v atmosféře dusíku při teplotě 30 až 35 C až do konstantní hmotnosti.
Tímto způsobem se získá 31,0 g surového acetamidosulfonu vzorce III ve formě bílé pevné látky, výtěžek je 95 %, vztaženo na čistotu, stanovenou pomocí HPLC v % hmot. Surový produkt také obsahuje malé množství acetamidu a octanu sodného.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,57 (br. d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,53 (br d, 1H, J = 11,7 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,21 - 5,14 (m, 2H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 2,51 - 2,36 (m, 2H), 2,29 - 2,2 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
HPLC: svrchu uvedený postup, trans/cis 93 : 7.
Analýza pro C10H13NO3S2 vypočteno C 46,32, H 5,05, N 5,40, S 24,73 % nalezeno C 46,41, H 4,94, N 5,34, S 24,55 %.
Stupeň A (alternativní) : Ritterův postup s použitím směsi kyseliny sírové a dýmavé kyseliny sírové
K roztoku 10,0 g, 45,8 mmol, poměr trans/cis 98 : 2 hydroxysulfonu vzorce II v 50 ml acetonitrilu, zchlazenému na -5 ± 5 °C se za mechanického míchání pomalu přidává 162 mol, 9,0 ml 18 M roztoku kyseliny sírové, přičemž se vnitřní teplota reakční směsi udržuje na hodnotě nižší než 10 “C, potom se přidá ještě 1,2 ml 30% dýmavé kyseliny sírové. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 15 až 20 °C a potom ještě 3 hodiny při teplotě 20 až 22 °C (při teplotě vyšší než 25 C se vytvoří větší množství acetamidu). Postup reakce se sleduje pomocí HPLC tak, jak bylo popsáno v příkladu 1. Reakce se považuje za ukončenou v případě, že směs obsahuje méně než 1 % hydroxysulfonu vzorce II, vztaženo na acetamidosulfonový produkt vzorce III. Po ukončení reakce je poměr isomeru trans a cis amidosulfonu vzorce III 93,5 : 6,5. Po ukončení reakce se směs vlije do 100 g ledu a pH směsi se upraví na 3,5 až 5,5 pomalým přidáním přibližně 20 ml 50% vodného hydroxidu sodného. Potom se směs extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí 1 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se roztok zahustí ve vakuu při tlaku 1 kPa a teplota 35 až 40 °C na objem 20 ml. Přidá se 100 ml ethylacetátu a zahuštění až na objem 20 ml se opakuje, aby bylo zajištěno úplné odstranění acetonitrilu. Potom se pomalu přidá 100 ml hexanu a směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 20 až 22 °C. Potom se směs zfiltruje a filtrační koláč s obsahem produktu se promyje jedním objemem hexanu. Produkt se suší na vzduchu a potom ve vakuu při tlaku 1 kPa pod dusíkem při teplotě 30 až 35 °C až do dosažení konstantní hmotnosti.
Tímto způsobem se ve výtěžku 97 % získá 11,5 g surového acetamidosulfonu vzorce III ve formě bílé pevné látky. V tomto případě je produkt prostý acetamidu a octanu sodného.
3H-NMR spektrum je v souladu se strukturou produktu.
-7CZ 281390 B6
HPLC: poměr isomeru trans/cis svrchu popsanou metodou je 93,5 : 6,5.
Stupeň B: sulfonylace
K 70 ml, 1,05 mol kyseliny chlorsulfonové se za chlazení na 0 ’C a za mechanického míchání přidá 29,7 g, 0,114 mol surového acetamidosulfonamidu vzorce III s poměrem isomeru trans/cis 93 : 7, kyselina se přidává po částech tak rychle, aby vnitřní teplota směsi zůstala nižší než 20 °C. Tmavě zbarvená sulfonylační reakční směs se zahřívá na 50 °C po dobu 12 hodin nebo tak dlouho, až je podle výsledku HPLC reakce ukončena (v průběhu reakce se vyvine 0,114 mol chlorovodíku).
Postup se provádí tak, že se podíl 0,1 ml směsi zředí vodou na 100 ml a potom se analyzuje HPLC následujícím způsobem:
přístroj:
sloupec:
eluční činidlo A: eluční činidlo B: gradient: rychlost průtoku: teplota:
vstřiknutý objem: detekce: doba retence:
Spectra Physics 8800
4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 (Altex lne.) voda (0,1 % objemových kyseliny fosforečné) methylkyanid : 3 až 35 : 65 A : B v průběhu 25 minut 2,0 ml/min 45 °C
10,0 mikrolitrů
UV světlo při 230 nm kyselina sulfonová IV (cis/trans) 5,0 min acetamidosulfon III (cis isomer) 9,0 min acetamidosulfon III (trans isomer) 10,0 min
Sulfonylační reakce se považuje za ukončenou, jakmile zbývá méně než 1 % acetamidosulfonu III, vztaženo na sulfonovou kyselinu IV.
Stupeň C: Chlorsulfonylace
Po ukončení reakce ve stupni B se směs zchladí na 20 °C. Potom se pomalu přidává 70 ml, 0,96 mol thionylchloridu tak rychle, aby bylo možno řídit vývoj chlorovodíku (0,114 mol) a oxidu siřičitého (0,114 mol). Po ukončeném přidávání se směs 6 hodin zahřívá na 50 °C nebo tak dlouho, až je podle výsledků HPLC reakce ukončena.
Postupuje se tak, že se vzorek s objemem 0,1 ml zředí acetonitrilem na 50,0 ml a potom se okamžitě analyzuje shora uvedeným postupem HPLC tak, aby došlo k co nejmenší hydrolýze produktu, sulfonylchloridu vzorce V.
Doba retence: sulfonová kyselina IV (cis/trans) 5,0 min sulfonylchlorid V (cis/trans) 19,0 min.
Reakce se považuje za ukončenou, jakmile směs obsahuje méně než 1 % sulfonové kyseliny IV, vztaženo na sulfonylchlorid vzorce V jako produkt. Po ukončení reakce se směs zchladí na 15 až 20 °C a potom se po jednotlivých podílech pomalu přidává za energického míchání do 1,4 litru vody, předem zchlazené na 0 až 5 °C tak, aby teplota byla udržena pod 5 °C (vnitřní teplota nesmí překročit 5 °C k co nejmenší hydrolýze sulfonylchloridu V jako
-8CZ 281390 B6 produktu). Po přidání přibližně 10 % reakční směsi je směs možno dále zchladit na -5 ± 5 °C. V průběhu přidávání se vytvoří značné množství kyseliny chlorovodíkové a siřičité. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 až 5 °C, potom se zfiltruje a filtrační koláč produktu se promyje 1 litrem vody s teplotou 5 C. Potom se z filtračního koláče odsaje co největší množství vody.
Tímto způsobem se získá 68 g surového sulfonylchloridu vzorce V s obsahem ještě přibližně 40 % hmot. vody, produkt se okamžitě užije v následujícím stupni.
1H-NMR (CDC13) : 7,74 (s, 1H), 8,07 (br d, 1J, J = 8,1 Hz), 5,45 - 5,35 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,57 (d, 1H, J = 6,9 Hz).
Stupeň D: Amidace
K roztoku 43 ml, 15 M vodného amoniaku (0,65 mol) se za mechanického míchání a chlazení na -10 ± 5 °C ve 300 ml tetrahydrofuranu THF přidá 68 g vlhkého surového sulfonylchloridu, který obsahuje přibližně 40,9 g, 0,114 mol čisté látky, po částech takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi byla udržena pod 0 °C. Po ukončeném přidávání se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C nebo se míchá tak dlouho, až je podle výsledků HPLC reakce ukončena.
Postupuje se tak, že se 0,1 ml směsi zředí acetonitrilem na 50,0 ml a potom se vzorek okamžitě analyzuje HPLC podle příkladu 3 tak, aby došlo k co nejmenší hydrolýze sulfonylchloridu vzorce
V, užitého jako výchozí látka.
Doba retence: acetamidosulfonamid VI (cis isomer) 9,0 min acetamidosulfonamid VI (trans isomer) 10,0 min sulfonylchlorid V (cis/trans) 19,0 min
Reakce se považuje za ukončenou, jakmile zbývá méně než % sulfonylchloridu V, vztaženo na produkt, acetamidosulfonamid
VI. Po ukončení reakce se pH směsi upraví na 3 až 5 tak, že se po kapkách přidá 0,218 mol, přibližně 12,2 ml 18 M kyseliny sírové za udržování vnitřní teploty směsi pod 20 °C. Potom se směs nechá usadit a vrstvy se oddělí. Vodná spodní fáze se extrahuje 70 ml THF. Obě organické vrstvy se spojí a zředí 250 ml vody. Vzniklý roztok se oddestiluje na objem 125 ml. V průběhu zahuštění směsi dochází k samovolné krystalizaci produktu. Suspenze se zředí vodou na objem 250 ml a potom se směs míchá ještě 12 až 18 hodin při teplotě 20 až 25 C. Potom se směs zfiltruje a filtrační koláč produktu se promyje 150 ml vody. Produkt se suší na vzduchu a potom ještě ve vakuu při tlaku 1 kPa pod dusíkem při teplotě 55 °C až do konstantní hmotnosti.
Tímto způsobem se ve výtěžku 76 %, vztaženo na hydroxysulfon vzorce II získá 29,5 g acetamidosulfonamidu vzorce VI ve formě bílé krystalické pevné látky.
HPLC: poměr isomerů trans/cis je 95 : 5 při použití shora uvedeného postupu.
-9CZ 281390 B6 1H-NMR (DMSO-d6) : 8,65 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,60 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,05 (br s, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,32
- 5,15 (m, 2H), 4,10 - 3,80 (m, 2H), 2,54 - 2,41 (m, 2H), 2,34
- 2,18 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 7,0
Hz), lr34 (d, 3H, J = 7,6 Hz).
Analýza pro CioKi4°5N2S3 vypočteno C 35,49, H 4,17, N 8,28, S 28,42 % nalezeno C 35,60, H 4,04, N 8,21, S 28,40 %.
Stupeň E: Redukce boranem, vytvořeným in šitu
K suspenzi 29,5 g, 87,1 mmol acetamidosulfonamidu vzorce VI s poměrem 95 : 5 isomerů trans/cis a 16,9 g, 447 mmol hydroborátu sodného ve 290 ml bezvodého THF se po zchlazení na 0 až 5 °C za mechanického míchání přidá 593 mmol, 73 ml, 8,13 M etherátu trifluoridu boritého v průběhu 0,5 hodin a současně se vnitřní teplota směsi udržuje pod 5 ’C (v průběhu reakce se vyvíjí vodík vzhledem k tomu, že hydroborát sodíku a/nebo diboran reaguje s protony sulfonamidu). Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 5 hodin při teplotě 0 až 5 C a potom 12 až 18 hodin při teplotě 30 až 35 C nebo se míchá tak dlouho, až je podle HPLC reakce skončena.
Vzorek 0,1 ml směsi se zředí vodou na 50,0 ml analyzuje pomocí HPLC způsobem podle příkladu 3.
Doba retence: aminosulfonamid VII (cis isomer) aminosulfonamid VII (trans isomer) acetamidosulfonamid VI (cis isomer) acetamidosulfonamid VI (trans isomer) amino-boranový komplex 14 a potom se
| 4,5 | min |
| 9,0 | min |
| 9,0 | min |
| 10,0 | min |
| až 20 | min |
Reakce se považuje za ukončenou, jakmile zbývá méně než 1 % acetamidosulfonamidu vzorce VI, vztaženo na produkt, aminosulfonamid vzorce VII. Po ukončení reakce se reakční směs za mechanického míchání pomalu přidává ke 400 ml 1M vodného roztoku kyseliny sírové, roztok je předem zchlazen na 0 až 5 Ca směs se přidává tak rychle, aby vnitřní teplota byla udržena pod 20 °C (v průběhu přidávání se vyvíjí vodík). Potom se směs míchá při teplotě 20 až 25 ’C ještě 2 hodiny nebo tak dlouho, až se přestane vyvíjet vodík. Potom se směs odpaří destilací při tlaku 0,1 MPa na objem 400 ml. Zbývající vodný roztok se zchladí na 10 °C a pH se opatrně upraví na 4 až 5 tak, že se po kapkách přidá 0,7 mol, přibližně 37 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a současně se vnitřní teplotě směsi udržuje pod 20 °C. Potom se přidá ještě 600 ml ethylacetátu a pH se znovu upraví na 7,5 až 8,0 přidáváním 90 mmol, přibližně 75 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zfiltruje k odstranění síranu sodného, vzniklého v průběhu počáteční úpravy hodnoty pH a filtrační koláč se promyje 100 ml ethylacetátu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a vzniklá směs se rozdělí. Vodná spodní fáze se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a promyjí se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Tento roztok, obsahující přibližně 27,9 g surového produktu, aminosulfonamidu vzorce VII se užije jako takový v následujícím stupni.
-10CZ 281390 B6
HPLC: poměr isomerů trans/cis je 95 : 5 podle shora uvedeného postupu.
Stupeň F: Příprava maleátu
Ethylacetátový roztok z předchozího stupně, obsahující přibližně 27,9 g, 86 mmol aminosulřonamidu vzorce VII s poměrem 95 : 5 isomerů trans/cis se destiluje za atmosférického tlaku na objem 70 ml. Potom se přidá 250 ml acetonu a odpařením na objem 70 ml se opakuje. Potom se postup opakuje ještě jednou, tentokrát se směs zahustí na objem 160 ml a přidá se 9,98 g, 86 mmol kyseliny maleinové. Směs se míchá až do krystalizace soli a potom ještě 12 až 18 hodin při teplotě 20 až 22 °C. Potom se směs zfiltruje a filtrační koláč produktu se promyje jedním objemem acetonu. Produkt se suší na vzduchu a potom ve vakuu při tlaku kPa pod dusíkem při teplotě 75 °C až do konstantní hmotnosti.
Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % získá 33,0 g maleátu vzorce VIII ve formě bílé krystalické pevné látky.
HPLC: 99 : 1 isomery trans/cis podle svrchu uvedeného postupu.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,17 (br s, 2H), 7,81 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,61 (br S, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,7 - 2,45 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J = 6,7 Hz),
1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Analýza pro C14H20N2°4S3 vypočteno C 38,17, H 4,58, N 6,39, S 21,83 % nalezeno C 38,19, H 4,58, N 6,29, S 21,60 %.
Stupeň G: Tvorba surového hydrochloridu
K mechanicky míchané směsi 250 ml ethylacetátu a 120 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá 33,0 g, 75 mmol maleátu vzorce VIII s poměrem 99 : 1 isomerů trans/cis. Směs se míchá při teplotě 20 až 25 “C až do rozpuštění veškeré pevné látky a do vyčeření obou fází. Potom se směs nechá usadit a vrstvy se oddělí. Spodní vodná fáze se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a potom se promyjí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. K energicky míchanému roztoku ethylacetátu se potom pomalu přidá 75 mmol, 6,25 ml 12 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. V průběhu přidávání dojde ke krystalizaci produktu. Směs se koncentruje ve vakuu při tlaku kPa a teplotě 45 C za případného přidávání ethylacetátu v případě potřeby, je nutno dosáhnout objemu směsi 150 ml při obsahu vody nižším než 0,1 mg/ml. Potom se směs zchladí na 20 až 22 °C a při této teplotě se míchá 12 až 18 hodin. Potom se směs zfiltruje a filtrační koláč produktu se promyje 2 x 25 ml ethylacetátu. Produkt se suší na vzduchu a potom ve vakuu při tlaku 1 000 kPa pod dusíkem při teplotě 45 až 50 °C až do konstantní hmotnosti.
Tímto způsobem se ve výtěžku 98 % (celkový výtěžek 64 %, vztaženo na výchozí hydroxysulfon vzorce II) získá 26,4 g surového aminosulfonamidhydrochloridu vzorce I ve formě krystalické bílé pevné látky.
-11CZ 281390 B6
HPLC: čistota je vyšší než 99 % při shora uvedeném postupu.
Stupeň H: Překrystalování
Suspenze 26,4 g, 73 mmol surového aminosulfonamidhydrochloridu vzorce I v 70 ml vody se za mechanického míchání zahřívá na teplotu 90 až 95 ”C až do rozpuštění veškeré pevné látky.
K horkému roztoku se přidá 0,26 g aktivovaného uhlí (Darco KBR) a směs se míchá ještě 15 minut při teplotě 90 až 95 °C. Potom se směs zfiltruje za horka při 85 až 90 ’C přes dobře promytou vrstvu pomocného prostředku pro filtraci (SuperCel). Filtrační koláč se promyje 9 ml vroucí vody. Filtrát a promývací voda se spojí a produkt se nechá krystalizovat, přičemž se energicky míchaný roztok zchladí na 60 C. Potom se směs míchá při 60 ’C ještě 1 hodinu nebo tak dlouho, až se produkt změní na termodynamicky stálejší krystalickou formu hemihydrátu. Potom se směs pomalu zchladí na 3 °C a při této teplotě se ještě 1 hodinu míchá. Potom se chladná směs zfiltruje a k propláchnutí filtračního koláče se užije matečný louh. Potom se produkt suší na vzduchu a potom ještě ve vakuu při tlaku 1 kPa pod dusíkem při teplotě 45 až 50 °C až do konstantní hmotnosti.
Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % (celkový výtěžek 59 %, vztaženo na výchozí hydroxysulfon vzorce II) získá 24,2 g čistého aminosulfonamidhydrochloridu ve formě krystalické pevné látky.
HPLC: 99,9% plocha (254 nm)
99,6 % hmot. proti vnitřnímu standardu více než 99 % (4S,6S) ve formě N-TFA-derivátu.
Specifická otáčivost: /alfa/ 589 = -17,1° (c - 1,00, voda).
Teplota tání: 238 °C za rozkladu (diferenciální kalorimetr 2 ° C/min).
1H-NMR (DMSO-dg): 9,91 (br s, 1H), 9,63 (br s, 1H), 8,21 (s,
2H), 8,02 (S, 1H), 4,68 (br S, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,19 (br S, 1H), 3,04 (br s, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,39 (d, 3H) 1,29 (d, 3H).
13C NMR: (DMSO-dg) 149,7 (s), 141,9 (s), 137,4 (s), 130,7 (s),
51,6 (s), 49,2 (s), 40,8 (s), 30,7 (s), 11,1 (s), 10,0 (s).
Analýza pro C10H17N2°4S3C1 vypočteno C 33,28, H 4,75, N 7,76, S 26,66, Cl 9,84 % nalezeno C 33,33, H 4,70, N 7,67, S 26,60, Cl 9,77 %.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 5,6-dehydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu a příbuzných látek obecného vzorce ISO2NH2 a hydrochloridu těchto látek, kdeR a R1, stejné nebo různé znamenají alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž chiralita na atomu uhlíku v poloze 6 je fixována a trans-stereochemický vztah mezi uhlíkovými atomy v polohách 4 a 6 je zachován, vyznačující se tím, že seA) na sloučeninu obecného vzorce IIHOR1II kde R1 má shora uvedený význam, působí nitrilem obecného vzorce RCN, v němž R má shora uvedený význam a silnou kyselinou v přítomnosti 0,5 až 10 % hmot. vody v závislosti na použité kyselině za vzniku sloučeniny obecného vzorce III-13CZ 281390 B6 kde R a R1 má shora uvedený význam,B) na sloučeninu vzorce III se působí kyselinou chlorsulfono vou za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde R a R1 má shora uvedený význam,C) na sloučeninu vzorce IV se působí thionylchloridem za vzni ku sloučeniny obecného vzorce V kde R a R1 má shora uvedený význam,D) na sloučeninu vzorce V se působí amoniakem za vzniku slou čeniny obecného vzorce VI
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3552393A | 1993-03-22 | 1993-03-22 | |
| US19588694A | 1994-02-10 | 1994-02-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ241895A3 CZ241895A3 (en) | 1996-01-17 |
| CZ281390B6 true CZ281390B6 (cs) | 1996-09-11 |
Family
ID=26712200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952418A CZ281390B6 (cs) | 1993-03-22 | 1994-03-16 | Způsob výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688968A (cs) |
| EP (1) | EP0617037B1 (cs) |
| JP (1) | JP3273096B2 (cs) |
| KR (1) | KR0157162B1 (cs) |
| CN (1) | CN1046732C (cs) |
| AT (1) | ATE163291T1 (cs) |
| AU (1) | AU673409B2 (cs) |
| BR (1) | BR9406017A (cs) |
| CA (1) | CA2119218C (cs) |
| CY (1) | CY2108B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281390B6 (cs) |
| DE (1) | DE69408550T2 (cs) |
| DK (1) | DK0617037T3 (cs) |
| ES (1) | ES2112482T3 (cs) |
| FI (1) | FI107384B (cs) |
| GR (1) | GR3026178T3 (cs) |
| HK (1) | HK1009063A1 (cs) |
| HR (1) | HRP940182B1 (cs) |
| HU (1) | HU217363B (cs) |
| NO (1) | NO313240B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ263092A (cs) |
| PL (1) | PL176373B1 (cs) |
| RO (1) | RO115264B1 (cs) |
| SI (1) | SI9420016B (cs) |
| SK (1) | SK280831B6 (cs) |
| TW (1) | TW265343B (cs) |
| UA (1) | UA41921C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994021645A1 (cs) |
| YU (1) | YU48951B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760249A (en) * | 1995-08-29 | 1998-06-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds |
| ES2177415B1 (es) * | 2000-09-04 | 2004-10-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios. |
| ES2204306B1 (es) * | 2002-08-16 | 2005-08-01 | Ragactives, S.L. | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| WO2004089957A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
| EP1765828B1 (en) * | 2004-07-09 | 2007-12-05 | FDC Limited | AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5,6 -DIHYDRO -4H-4(S)-ETHYLAMINO-6(S)-METHYLTHIENO[2,3-b] THIOPYRAN-2-SULFONAMIDE- 7,7 -DIOXIDE AND ITS SALT |
| ES2253112B1 (es) * | 2004-11-05 | 2007-03-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-(n-alquilamino)-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3-b)-tiopirano. |
| US7109353B2 (en) | 2004-12-28 | 2006-09-19 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl |
| WO2006070387A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI |
| US20060155132A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Kovacs Laszlo Z | Method of making dorzolamide hydrochloride |
| TW200640450A (en) * | 2005-01-18 | 2006-12-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Amorphous and crystalline forms of dorzolamide hydrochloride and processes of making same |
| CA2685413A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Cipla Limited | Process for preparing dorzolamide |
| HRP20150617T1 (hr) | 2011-03-10 | 2015-07-03 | Zach System S.P.A. | Asimetriäśni postupak redukcije |
| ITMI20121165A1 (it) * | 2012-07-03 | 2014-01-04 | Zach System Spa | Processo di riduzione asimmetrica |
| BR112016008070B8 (pt) * | 2013-10-17 | 2022-08-23 | Dow Agrosciences Llc | Compostos pesticidas, e seus processos de preparação |
| US9029554B1 (en) * | 2013-10-17 | 2015-05-12 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
| CN103497202B (zh) * | 2013-10-23 | 2015-12-02 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸多佐胺中间体的合成方法 |
| CN108822127B (zh) * | 2018-05-30 | 2020-05-15 | 沈阳药科大学 | 4-羟亚胺基噻吩并[2,3-b]噻喃-2-甲酰胺类化合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| US4863922A (en) * | 1984-12-12 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use |
| US4968814A (en) * | 1990-04-18 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | (S)-Alkyl 3-(thien-2-ylthio)butyrate and analogs and synthesis thereof |
| US5091409A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides |
-
1994
- 1994-03-15 TW TW083102219A patent/TW265343B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 CZ CZ952418A patent/CZ281390B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 RO RO95-01639A patent/RO115264B1/ro unknown
- 1994-03-16 WO PCT/US1994/002852 patent/WO1994021645A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-16 CA CA002119218A patent/CA2119218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-16 UA UA95094239A patent/UA41921C2/uk unknown
- 1994-03-16 NZ NZ263092A patent/NZ263092A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 BR BR9406017A patent/BR9406017A/pt unknown
- 1994-03-16 SI SI9420016A patent/SI9420016B/sl unknown
- 1994-03-16 SK SK1169-95A patent/SK280831B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 PL PL94310633A patent/PL176373B1/pl unknown
- 1994-03-16 HU HU9502772A patent/HU217363B/hu unknown
- 1994-03-16 KR KR1019950703996A patent/KR0157162B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-16 CN CN94191502A patent/CN1046732C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 DK DK94301933.1T patent/DK0617037T3/da active
- 1994-03-17 ES ES94301933T patent/ES2112482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 EP EP94301933A patent/EP0617037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 DE DE69408550T patent/DE69408550T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 JP JP04730794A patent/JP3273096B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 AT AT94301933T patent/ATE163291T1/de active
- 1994-03-18 AU AU57871/94A patent/AU673409B2/en not_active Expired
- 1994-03-21 YU YU13194A patent/YU48951B/sh unknown
- 1994-03-21 HR HR08/195,886A patent/HRP940182B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-06 US US08/369,557 patent/US5688968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 FI FI954438A patent/FI107384B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 NO NO19953733A patent/NO313240B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-19 GR GR980400202T patent/GR3026178T3/el unknown
- 1998-07-23 CY CY9800020A patent/CY2108B1/xx unknown
- 1998-08-07 HK HK98109764A patent/HK1009063A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281390B6 (cs) | Způsob výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu | |
| US6429210B1 (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form | |
| CZ301458B6 (cs) | Inhibitor synthetázy NO | |
| ES2362660T3 (es) | Cristalización de formas sólidas de sales de adición de clopidogrel. | |
| HK1009063B (en) | Enantioselective synthesis of thieno(2,3,-b) thiopyran-7,7-dioxide compounds | |
| FI76352C (fi) | Foerfarande foer rening eller isolering av en l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid och ett salt innehaollande l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid. | |
| KR20010072171A (ko) | 조페노프릴 칼슘염의 제조방법 | |
| RU2114851C1 (ru) | Способ получения 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(алкиламино)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопиран-2- сульфонамида и 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(ациламидо)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопирана | |
| WO2022200426A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds | |
| TWI443100B (zh) | 培美曲塞鹽的製法 | |
| US3787442A (en) | Tetrahydro-2h-thiopyran-4-sulfamic acids and salts | |
| KR102513519B1 (ko) | 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법 | |
| KR0163161B1 (ko) | 에날라프릴 말레이트의 신규한 제조방법 | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| EP1415993A1 (en) | Clopidogrel salts with alkyl-sulphuric acids | |
| EP3033345A1 (en) | Form 2 crystalline polymorph of a salt of n-[1-6-(ethynyl-3-oxo-hexahydro-furo[3,2-b]pyrrole-4-carbonyl)-3-methyl-butyl]-4-[5-fluoro-2-(4-methyl-piperazinyl)thiazol-4-yl]-benzamide useful as cysteine protease inhibitor | |
| CZ296583B6 (cs) | Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu | |
| SI21746A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo | |
| MXPA01002044A (en) | CRYSTALLINE FORMS OF EtO2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140316 |