CZ281390B6

CZ281390B6 - Způsob výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu

Info

Publication number: CZ281390B6
Application number: CZ952418A
Authority: CZ
Inventors: Paul Sohar; David J. Mathre; Thomas J. Blacklock
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1993-03-22
Filing date: 1994-03-16
Publication date: 1996-09-11
Also published as: HRP940182B1; JP3273096B2; NO953733D0; DK0617037T3; PL176373B1; BR9406017A; CY2108B1; RO115264B1; KR0157162B1; NZ263092A; TW265343B; ATE163291T1; CA2119218C; EP0617037B1; CA2119218A1; FI954438A0; AU673409B2; CN1046732C; SK116995A3; NO953733L

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu a příbuzných látek.Klíčovým stupňem při syntéze je Ritterova reakce,která zcela neočekávaně probíhá při zachování chirality výsledného produktu.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno / 2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu a příbuzných sloučenin. Jde o látky, které je možno použít k léčení zvýšeného nitroočního tlaku.

Dosavadní stav techniky

V současné době se zvýšený nitrooční tlak, který je počátečním i průvodním jevem glaukomu, léčí řadou místně podávaných látek, které je možno rozdělit do čtyř skupin. Jde o beta-blokátory, sympathikomimetické látky, parasympatikomimetické látky a inhibitory cholinesterázy. Jako pomocný prostředek se užívá perorální podávání inhibitoru karboanhydrázy, CAI v případě, že vedlejší účinky látek pro místní použití omezují jejich použití a/nebo není možno těmito prostředky dosáhnout dostatečného snížení nitroočního tlaku. Perorálně účinné látky ze skupiny CAI mohou vyvolávat vážné vedlejší účinky, jako jsou nechuť k jídlu, poruchy žaludečního a střevního systému a paresthesie. Z uvedených důvodů byly vynakládány velké prostředky na výzkum pro získání místně účinných látek typu CAI, které by neměly při tomto podání uvedené nepříznivé účinky vzhledem ke specifickému účinku na cílový orgán. Tyto snahy vedly k získání skupiny sloučenin (US patentový spis č. 4 797 413, Baldwin a další) obecného vzorce

kde R a R¹ znamenají nižší alkylové zbytky, zvláště jde o dorzolamid, v němž R znamená methyl a R¹ znamená také methyl. V US patentovém spisu č. 4 797 413 se popisují nové aromatické sulfonamidy, použitelné při léčení zvýšeného nitroočního tlaku a farmaceutické prostředky pro uvedené použití.

Ritterova reakce je v oboru známa a je tvořena reakcí alifatické hydroxylové skupiny s nitrilem a silnou kyselinou za vzniku amidu.

-1CZ 281390 B6

OH

RCN

O

H©

HN

Reakce probíhá přes karboniový ion v místě vazby hydroxy skupiny, takže v případě, že toto místo je středem chirality ve výchozí látce, ztrácí se tato chiralita v průběhu reakce a vzniká racemický produkt.

Vzhledem k obsahu známých publikací, zejména S. R. Wann a další, Reduction of carboxylic acid derivatives by BH4 - in acidic dimethyl sulfoxide, H. C. Brown a další, Selective reductions. XVIII. The fast reaction of primary, secondary and tertiary amides with diborane. A simple, convenient proceduře for the conversion of amides to the corresponding amines, nebylo možno očekávat, že by bylo možno získat výsledný produkt podle vynálezu se zachovanou chiralitou při použití čistého enanciomeru jako výchozího produktu.

Při provádění způsobu podle vynálezu se Ritterova reakce používá k zavedení dusíkové funkce do polohy 4, přičemž se vychází z čistého enanciomeru a současně je zcela neočekávaně možno zachovat chiralitu výsledného produktu.

Nový postup byl později jedním z autorů vynálezu obecněji publikován (T. J. Blacklock a další, An enantioselective synthesis of the topically-active carbonic anhydrase inhibitor MK-0507: 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulphoamide-7,7-dioxide hydrochloride, Journal of Organic Chemistry, sv. 58, č. 7, str. 1672 až 1679, 26. března 1993. Publikace vyšla až po dni, od něhož přísluší mezinárodní patentové přihlášce právo přednosti.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu výroby sloučenin typu dorzolamidu ve vysokém výtěžku a s vysokou enanciomerní čistotou. Klíčovým stupněm při provádění tohoto nového postupu je Ritterova reakce, která zcela neočekávaně a bez jakékoliv podobnosti s obdobnými reakcemi probíhá při zachování chirality.

Nový způsob podle vynálezu je podrobněji popsán v následujícím reakčním schéma I, v němž R a R¹, stejné nebo různé, znamenají alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku.

Ve stupni A schématu I probíhá Ritterova reakce nebo její modifikace tak, že se pomalu přidává 10 až 15-násobný molární přebytek silné kyseliny, například koncentrované kyseliny sírové nebo směsi koncentrované kyseliny sírové a dýmavé kyseliny sírové za míchání ke chladnému roztoku sloučeniny obecného vzorce II v nitrilu vzorce RCN, kde R znamená alkyl o 1 až 3 atomech

-2CZ 281390 B6 uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl. Množství vody, přítomné v průběhu Ritterovy reakce je pro optimální zachování chirality kritické a mění se v rozmezí 0,5 až 10 % v závislosti na použité kyselině. Při použití běžně dodávané kyseliny sírové může být do systému přivedeno příliš velké množství vody, které je nutno snížit přidáním dýmavé kyseliny sírové. Avšak při použití bezvodých kyselin, například kyseliny methansulfonové, trifluoroctové nebo při použití etherátu fluoridu boritého je nutno k reakčni směsi vodu přidávat. Reakce dobře probíhá při teplotách -20 až 0 °C, zejména při teplotě -5 °C. Po přidání kyseliny se směs nechá zteplat a míchá se až do ukončení reakce, obvykle 12 až 18 hodin. Potom se přidá ke směsi voda, kyselina se neutralizuje přidáním báze, například hydroxidu sodného a produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem.

-3CZ 281390 B6

SCHÉMA 1

O

SO₂NH₂

čistý produkt I surový produkt I

-4CZ 281390 B6

Stupeň B se týká sulfonylace sloučeniny obecného vzorce III přidáním této látky do chlazené kyseliny chlorsulfonové nebo do dýmavé kyseliny sírové při teplotě přibližně 0 °C takovou rychlostí, že teplota se udrží pod hodnotou 20 °C. Výsledná směs se potom zahřeje na teplotu 40 až 60 °C až do ukončení reakce, to znamená 10 až 15 hodin. Výsledný produkt se přímo užije v následuj ícím stupni.

Stupněm C je chlorace, která spočívá v pomalém přidávání thionylchloridu k roztoku sloučeniny obecného vzorce IV, zchlazenému na 15 až 25 C s následným zahříváním na 40 až 60 °C po dobu 4 až 8 hodin.

Reakce se zastaví pomalým přidáním směsi za míchání k chladné vodě a vzniklý produkt se odfiltruje.

Ve stupni D se provádí amidace k získání sulfonamidu vzorce V. Tato reakce spočívá v pomalém přidávání sloučeniny vzorce V, k roztoku vodného amoniaku v THF, zchlazenému na -15 až 0 C tak rychle, že se teplota udrží pod 0 °C a při této teplotě se potom reakční směs míchá ještě 0,5 až 2 hodiny. Produkt se izoluje tak, že se pH směsi upraví na 3 až 5 koncentrovanou kyselinou sírovou, organické vrstvy se oddělí, zředí vodou a zahustí, čímž dojde k krystalizaci.

Stupeň E se týká redukce karboxylové skupiny amidu vzorce VI pomalým přidáváním Lewisovy kyseliny, například etherátu fluoridu boritého, chloridu hlinitého nebo bezvodé silné kyseliny, například kyseliny methansulfonové nebo trifluoroctové k míchané suspenzi sloučeniny vzorce VI a hydroborátu sodného v bezvodém THF při teplotě -5 až +5 °C, potom se směs ještě 4 až 6 hodin míchá při téže teplotě, potom se míchá ještě 12 až 18 hodin při teplotě 25 až 40 °C. Po ukončení reakce se reakční směs pomalu přidá ke zchlazené zředěné zchlazené kyselině a produkt se izoluje v případě potřeby běžnými postupy. Při shora uvedené reakci s hydroborátem sodným v bezvodém THF a kyselině, například etherátu fluoridu boritého nebo kyselině methansulfonové vzniká při tvorbě sloučeniny vzorce VII boran-tetrahydrofuran. Sloučeninu obecného vzorce VII je možno získat také redukcí sloučeniny vzorce VI směsí boranu a tetrahydrofuranu nebo boranu a dimethylsulfidu bez použití kyseliny.

Maleát vzorce VIII se získá běžným způsobem, je potom možno jej převést na surový hydrochlorid vzorce I a ten je možno překrystalovat na čistý produkt vzorce I.

Tyto reakční stupně jsou v příkladech uvedeny v případě, že R i R¹ znamenají methylové zbytky.

Produktem nového způsobu podle vynálezu je inhibitor karboanhydrázy s místním účinkem, který je možno použít k léčení zvýšeného nitroočního tlaku. Získané látky se podávají do oka obvykle ve formě roztoku, který obsahuje přibližně 0,1 až 15 % hmot. účinné látky, podává se množství 1 až 2 kapky najednou 1 až 4x denně.

-5CZ 281390 B6

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Stupeň A: Ritterův postup s použitím kyseliny sírové

K mechanicky míchanému roztoku 25,0 g, 0,115 mol, 98 : 2 trans/cis hydroxysulfonu vzorce II, zchlazenému na -5 ± 5 °C ve

300 ml acetonitrilu se pomalu přidá v průběhu 0,5 hodiny 18 M, 86 ml, 1,52 mol koncentrované kyseliny sírové, současně se vnitř ní teplota směsi udržuje na hodnotě -5 ±5 nechá zteplat na 20 ± 5 °C a při této teplotě hodin, nebo tak dlouho, až je podle výsledku ukončena.

°C. Směs se potom se míchá 12 až 18 HPLC reakce zcela

Provádění zkoušky: Podíl 0,1 ml se zředí vodou na 50,0 mol a potom se provádí analýza HPLC následujícím způsobem:

přístroj:

sloupec:

eluční činidlo A: eluční činidlo B: isokraticky: gradient: rychlost průtoku: teplota:

vstřiknuté množství detekce: doba retence:

Spectra Physics 8800

4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 (Altex lne.) voda (0,1 % objemových kyseliny fosforečné) methylkyanid : 13 A : B po dobu 7 minut, potom : 13 až 35 : 65 A : B v průběhu 14 min.

2,0 ml/min

C

10,0 mikrolitrů

UV světlo (230 nm) hydroxysulfon II (cis isomer) 6,0 min hydroxysulfon II (trans isomer) 6,6 min acetamidosulfon III (cis isomer) 7,6 min acetamidosulfon III (trans isomer) 8,5 min.

Reakce se považuje za ukončenou, jakmile zbývá méně než 1 % hydroxysulfonu vzorce II, vztaženo na acetamidosulfon III jako produkt. Na konci reakce je poměr isomeru trans/cis v acetamidosulfonovém produktu III 92,4 : 7,6.

Po ukončení reakce se reakční směs za mechanického míchání pomalu přidá ke směsi 1,7 litrů ethylacetátu a 800 ml vody, předem zchlazené na 0 až 5 °C. Současně se ke směsi přidává 185 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 50 % hmot. tak rychle, aby pH bylo udrženo v rozmezí 3 až 5 a vnitřní teplota byla udržována pod hodnotou 25 °C. Potom se pH upraví na 7,0 až 7,5 dalším přidáváním hydroxidu sodného a směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 30 ’C. Potom se směs zfiltruje k odstranění síranu sodného a filtrační koláč se promyje 300 ml ethylacetátu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a směs se rozdělí. Vodná spodní fáze se extrahuje ethylacetátem, organické horní fáze se spojí a odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C a tlaku 1 kPa až na objem 100 ml. Potom se pomalu přidá 300 ml hexanu a směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 20 až 22 °C. Potom se směs zfiltruje a produkt se promyje jedním objemem hexanu. Potom se produkt

-6CZ 281390 B6 usuší na vzduchu a potom ještě ve vakuu při tlaku 10 kPa v atmosféře dusíku při teplotě 30 až 35 C až do konstantní hmotnosti.

Tímto způsobem se získá 31,0 g surového acetamidosulfonu vzorce III ve formě bílé pevné látky, výtěžek je 95 %, vztaženo na čistotu, stanovenou pomocí HPLC v % hmot. Surový produkt také obsahuje malé množství acetamidu a octanu sodného.

¹H-NMR (DMSO-d6) : 8,57 (br. d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,53 (br d, 1H, J = 11,7 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,21 - 5,14 (m, 2H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 2,51 - 2,36 (m, 2H), 2,29 - 2,2 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 6,2 Hz).

HPLC: svrchu uvedený postup, trans/cis 93 : 7.

Analýza pro ^C10^H13^NO3^S2 vypočteno C 46,32, H 5,05, N 5,40, S 24,73 % nalezeno C 46,41, H 4,94, N 5,34, S 24,55 %.

Stupeň A (alternativní) : Ritterův postup s použitím směsi kyseliny sírové a dýmavé kyseliny sírové

K roztoku 10,0 g, 45,8 mmol, poměr trans/cis 98 : 2 hydroxysulfonu vzorce II v 50 ml acetonitrilu, zchlazenému na -5 ± 5 °C se za mechanického míchání pomalu přidává 162 mol, 9,0 ml 18 M roztoku kyseliny sírové, přičemž se vnitřní teplota reakční směsi udržuje na hodnotě nižší než 10 “C, potom se přidá ještě 1,2 ml 30% dýmavé kyseliny sírové. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 15 až 20 °C a potom ještě 3 hodiny při teplotě 20 až 22 °C (při teplotě vyšší než 25 C se vytvoří větší množství acetamidu). Postup reakce se sleduje pomocí HPLC tak, jak bylo popsáno v příkladu 1. Reakce se považuje za ukončenou v případě, že směs obsahuje méně než 1 % hydroxysulfonu vzorce II, vztaženo na acetamidosulfonový produkt vzorce III. Po ukončení reakce je poměr isomeru trans a cis amidosulfonu vzorce III 93,5 : 6,5. Po ukončení reakce se směs vlije do 100 g ledu a pH směsi se upraví na 3,5 až 5,5 pomalým přidáním přibližně 20 ml 50% vodného hydroxidu sodného. Potom se směs extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí 1 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se roztok zahustí ve vakuu při tlaku 1 kPa a teplota 35 až 40 °C na objem 20 ml. Přidá se 100 ml ethylacetátu a zahuštění až na objem 20 ml se opakuje, aby bylo zajištěno úplné odstranění acetonitrilu. Potom se pomalu přidá 100 ml hexanu a směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 20 až 22 °C. Potom se směs zfiltruje a filtrační koláč s obsahem produktu se promyje jedním objemem hexanu. Produkt se suší na vzduchu a potom ve vakuu při tlaku 1 kPa pod dusíkem při teplotě 30 až 35 °C až do dosažení konstantní hmotnosti.

Tímto způsobem se ve výtěžku 97 % získá 11,5 g surového acetamidosulfonu vzorce III ve formě bílé pevné látky. V tomto případě je produkt prostý acetamidu a octanu sodného.

³H-NMR spektrum je v souladu se strukturou produktu.

-7CZ 281390 B6

HPLC: poměr isomeru trans/cis svrchu popsanou metodou je 93,5 : 6,5.

Stupeň B: sulfonylace

K 70 ml, 1,05 mol kyseliny chlorsulfonové se za chlazení na 0 ’C a za mechanického míchání přidá 29,7 g, 0,114 mol surového acetamidosulfonamidu vzorce III s poměrem isomeru trans/cis 93 : 7, kyselina se přidává po částech tak rychle, aby vnitřní teplota směsi zůstala nižší než 20 °C. Tmavě zbarvená sulfonylační reakční směs se zahřívá na 50 °C po dobu 12 hodin nebo tak dlouho, až je podle výsledku HPLC reakce ukončena (v průběhu reakce se vyvine 0,114 mol chlorovodíku).

Postup se provádí tak, že se podíl 0,1 ml směsi zředí vodou na 100 ml a potom se analyzuje HPLC následujícím způsobem:

přístroj:

sloupec:

eluční činidlo A: eluční činidlo B: gradient: rychlost průtoku: teplota:

vstřiknutý objem: detekce: doba retence:

Spectra Physics 8800

4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 (Altex lne.) voda (0,1 % objemových kyseliny fosforečné) methylkyanid : 3 až 35 : 65 A : B v průběhu 25 minut 2,0 ml/min 45 °C

10,0 mikrolitrů

UV světlo při 230 nm kyselina sulfonová IV (cis/trans) 5,0 min acetamidosulfon III (cis isomer) 9,0 min acetamidosulfon III (trans isomer) 10,0 min

Sulfonylační reakce se považuje za ukončenou, jakmile zbývá méně než 1 % acetamidosulfonu III, vztaženo na sulfonovou kyselinu IV.

Stupeň C: Chlorsulfonylace

Po ukončení reakce ve stupni B se směs zchladí na 20 °C. Potom se pomalu přidává 70 ml, 0,96 mol thionylchloridu tak rychle, aby bylo možno řídit vývoj chlorovodíku (0,114 mol) a oxidu siřičitého (0,114 mol). Po ukončeném přidávání se směs 6 hodin zahřívá na 50 °C nebo tak dlouho, až je podle výsledků HPLC reakce ukončena.

Postupuje se tak, že se vzorek s objemem 0,1 ml zředí acetonitrilem na 50,0 ml a potom se okamžitě analyzuje shora uvedeným postupem HPLC tak, aby došlo k co nejmenší hydrolýze produktu, sulfonylchloridu vzorce V.

Doba retence: sulfonová kyselina IV (cis/trans) 5,0 min sulfonylchlorid V (cis/trans) 19,0 min.

Reakce se považuje za ukončenou, jakmile směs obsahuje méně než 1 % sulfonové kyseliny IV, vztaženo na sulfonylchlorid vzorce V jako produkt. Po ukončení reakce se směs zchladí na 15 až 20 °C a potom se po jednotlivých podílech pomalu přidává za energického míchání do 1,4 litru vody, předem zchlazené na 0 až 5 °C tak, aby teplota byla udržena pod 5 °C (vnitřní teplota nesmí překročit 5 °C k co nejmenší hydrolýze sulfonylchloridu V jako

-8CZ 281390 B6 produktu). Po přidání přibližně 10 % reakční směsi je směs možno dále zchladit na -5 ± 5 °C. V průběhu přidávání se vytvoří značné množství kyseliny chlorovodíkové a siřičité. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 až 5 °C, potom se zfiltruje a filtrační koláč produktu se promyje 1 litrem vody s teplotou 5 C. Potom se z filtračního koláče odsaje co největší množství vody.

Tímto způsobem se získá 68 g surového sulfonylchloridu vzorce V s obsahem ještě přibližně 40 % hmot. vody, produkt se okamžitě užije v následujícím stupni.

¹H-NMR (CDC13) : 7,74 (s, 1H), 8,07 (br d, 1J, J = 8,1 Hz), 5,45 - 5,35 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,57 (d, 1H, J = 6,9 Hz).

Stupeň D: Amidace

K roztoku 43 ml, 15 M vodného amoniaku (0,65 mol) se za mechanického míchání a chlazení na -10 ± 5 °C ve 300 ml tetrahydrofuranu THF přidá 68 g vlhkého surového sulfonylchloridu, který obsahuje přibližně 40,9 g, 0,114 mol čisté látky, po částech takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi byla udržena pod 0 °C. Po ukončeném přidávání se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C nebo se míchá tak dlouho, až je podle výsledků HPLC reakce ukončena.

Postupuje se tak, že se 0,1 ml směsi zředí acetonitrilem na 50,0 ml a potom se vzorek okamžitě analyzuje HPLC podle příkladu 3 tak, aby došlo k co nejmenší hydrolýze sulfonylchloridu vzorce

V, užitého jako výchozí látka.

Doba retence: acetamidosulfonamid VI (cis isomer) 9,0 min acetamidosulfonamid VI (trans isomer) 10,0 min sulfonylchlorid V (cis/trans) 19,0 min

Reakce se považuje za ukončenou, jakmile zbývá méně než % sulfonylchloridu V, vztaženo na produkt, acetamidosulfonamid

VI. Po ukončení reakce se pH směsi upraví na 3 až 5 tak, že se po kapkách přidá 0,218 mol, přibližně 12,2 ml 18 M kyseliny sírové za udržování vnitřní teploty směsi pod 20 °C. Potom se směs nechá usadit a vrstvy se oddělí. Vodná spodní fáze se extrahuje 70 ml THF. Obě organické vrstvy se spojí a zředí 250 ml vody. Vzniklý roztok se oddestiluje na objem 125 ml. V průběhu zahuštění směsi dochází k samovolné krystalizaci produktu. Suspenze se zředí vodou na objem 250 ml a potom se směs míchá ještě 12 až 18 hodin při teplotě 20 až 25 C. Potom se směs zfiltruje a filtrační koláč produktu se promyje 150 ml vody. Produkt se suší na vzduchu a potom ještě ve vakuu při tlaku 1 kPa pod dusíkem při teplotě 55 °C až do konstantní hmotnosti.

Tímto způsobem se ve výtěžku 76 %, vztaženo na hydroxysulfon vzorce II získá 29,5 g acetamidosulfonamidu vzorce VI ve formě bílé krystalické pevné látky.

HPLC: poměr isomerů trans/cis je 95 : 5 při použití shora uvedeného postupu.

-9CZ 281390 B6 ¹H-NMR (DMSO-d6) : 8,65 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,60 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,05 (br s, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,32

- 5,15 (m, 2H), 4,10 - 3,80 (m, 2H), 2,54 - 2,41 (m, 2H), 2,34

- 2,18 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 7,0

Hz), l_r34 (d, 3H, J = 7,6 Hz).

Analýza pro Cio^Ki4°5^N2^S3 vypočteno C 35,49, H 4,17, N 8,28, S 28,42 % nalezeno C 35,60, H 4,04, N 8,21, S 28,40 %.

Stupeň E: Redukce boranem, vytvořeným in šitu

K suspenzi 29,5 g, 87,1 mmol acetamidosulfonamidu vzorce VI s poměrem 95 : 5 isomerů trans/cis a 16,9 g, 447 mmol hydroborátu sodného ve 290 ml bezvodého THF se po zchlazení na 0 až 5 °C za mechanického míchání přidá 593 mmol, 73 ml, 8,13 M etherátu trifluoridu boritého v průběhu 0,5 hodin a současně se vnitřní teplota směsi udržuje pod 5 ’C (v průběhu reakce se vyvíjí vodík vzhledem k tomu, že hydroborát sodíku a/nebo diboran reaguje s protony sulfonamidu). Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 5 hodin při teplotě 0 až 5 C a potom 12 až 18 hodin při teplotě 30 až 35 C nebo se míchá tak dlouho, až je podle HPLC reakce skončena.

Vzorek 0,1 ml směsi se zředí vodou na 50,0 ml analyzuje pomocí HPLC způsobem podle příkladu 3.

Doba retence: aminosulfonamid VII (cis isomer) aminosulfonamid VII (trans isomer) acetamidosulfonamid VI (cis isomer) acetamidosulfonamid VI (trans isomer) amino-boranový komplex 14 a potom se

4,5	min
9,0	min
9,0	min
10,0	min
až 20	min

Reakce se považuje za ukončenou, jakmile zbývá méně než 1 % acetamidosulfonamidu vzorce VI, vztaženo na produkt, aminosulfonamid vzorce VII. Po ukončení reakce se reakční směs za mechanického míchání pomalu přidává ke 400 ml 1M vodného roztoku kyseliny sírové, roztok je předem zchlazen na 0 až 5 Ca směs se přidává tak rychle, aby vnitřní teplota byla udržena pod 20 °C (v průběhu přidávání se vyvíjí vodík). Potom se směs míchá při teplotě 20 až 25 ’C ještě 2 hodiny nebo tak dlouho, až se přestane vyvíjet vodík. Potom se směs odpaří destilací při tlaku 0,1 MPa na objem 400 ml. Zbývající vodný roztok se zchladí na 10 °C a pH se opatrně upraví na 4 až 5 tak, že se po kapkách přidá 0,7 mol, přibližně 37 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a současně se vnitřní teplotě směsi udržuje pod 20 °C. Potom se přidá ještě 600 ml ethylacetátu a pH se znovu upraví na 7,5 až 8,0 přidáváním 90 mmol, přibližně 75 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zfiltruje k odstranění síranu sodného, vzniklého v průběhu počáteční úpravy hodnoty pH a filtrační koláč se promyje 100 ml ethylacetátu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a vzniklá směs se rozdělí. Vodná spodní fáze se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a promyjí se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Tento roztok, obsahující přibližně 27,9 g surového produktu, aminosulfonamidu vzorce VII se užije jako takový v následujícím stupni.

-10CZ 281390 B6

HPLC: poměr isomerů trans/cis je 95 : 5 podle shora uvedeného postupu.

Stupeň F: Příprava maleátu

Ethylacetátový roztok z předchozího stupně, obsahující přibližně 27,9 g, 86 mmol aminosulřonamidu vzorce VII s poměrem 95 : 5 isomerů trans/cis se destiluje za atmosférického tlaku na objem 70 ml. Potom se přidá 250 ml acetonu a odpařením na objem 70 ml se opakuje. Potom se postup opakuje ještě jednou, tentokrát se směs zahustí na objem 160 ml a přidá se 9,98 g, 86 mmol kyseliny maleinové. Směs se míchá až do krystalizace soli a potom ještě 12 až 18 hodin při teplotě 20 až 22 °C. Potom se směs zfiltruje a filtrační koláč produktu se promyje jedním objemem acetonu. Produkt se suší na vzduchu a potom ve vakuu při tlaku kPa pod dusíkem při teplotě 75 °C až do konstantní hmotnosti.

Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % získá 33,0 g maleátu vzorce VIII ve formě bílé krystalické pevné látky.

HPLC: 99 : 1 isomery trans/cis podle svrchu uvedeného postupu.

¹H-NMR (DMSO-d6) : 8,17 (br s, 2H), 7,81 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,61 (br S, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,7 - 2,45 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J = 6,7 Hz),

1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

Analýza pro ^C14^H20^N2°4^S3 vypočteno C 38,17, H 4,58, N 6,39, S 21,83 % nalezeno C 38,19, H 4,58, N 6,29, S 21,60 %.

Stupeň G: Tvorba surového hydrochloridu

K mechanicky míchané směsi 250 ml ethylacetátu a 120 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá 33,0 g, 75 mmol maleátu vzorce VIII s poměrem 99 : 1 isomerů trans/cis. Směs se míchá při teplotě 20 až 25 “C až do rozpuštění veškeré pevné látky a do vyčeření obou fází. Potom se směs nechá usadit a vrstvy se oddělí. Spodní vodná fáze se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a potom se promyjí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. K energicky míchanému roztoku ethylacetátu se potom pomalu přidá 75 mmol, 6,25 ml 12 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. V průběhu přidávání dojde ke krystalizaci produktu. Směs se koncentruje ve vakuu při tlaku kPa a teplotě 45 C za případného přidávání ethylacetátu v případě potřeby, je nutno dosáhnout objemu směsi 150 ml při obsahu vody nižším než 0,1 mg/ml. Potom se směs zchladí na 20 až 22 °C a při této teplotě se míchá 12 až 18 hodin. Potom se směs zfiltruje a filtrační koláč produktu se promyje 2 x 25 ml ethylacetátu. Produkt se suší na vzduchu a potom ve vakuu při tlaku 1 000 kPa pod dusíkem při teplotě 45 až 50 °C až do konstantní hmotnosti.

Tímto způsobem se ve výtěžku 98 % (celkový výtěžek 64 %, vztaženo na výchozí hydroxysulfon vzorce II) získá 26,4 g surového aminosulfonamidhydrochloridu vzorce I ve formě krystalické bílé pevné látky.

-11CZ 281390 B6

HPLC: čistota je vyšší než 99 % při shora uvedeném postupu.

Stupeň H: Překrystalování

Suspenze 26,4 g, 73 mmol surového aminosulfonamidhydrochloridu vzorce I v 70 ml vody se za mechanického míchání zahřívá na teplotu 90 až 95 ”C až do rozpuštění veškeré pevné látky.

K horkému roztoku se přidá 0,26 g aktivovaného uhlí (Darco KB^R) a směs se míchá ještě 15 minut při teplotě 90 až 95 °C. Potom se směs zfiltruje za horka při 85 až 90 ’C přes dobře promytou vrstvu pomocného prostředku pro filtraci (SuperCel). Filtrační koláč se promyje 9 ml vroucí vody. Filtrát a promývací voda se spojí a produkt se nechá krystalizovat, přičemž se energicky míchaný roztok zchladí na 60 C. Potom se směs míchá při 60 ’C ještě 1 hodinu nebo tak dlouho, až se produkt změní na termodynamicky stálejší krystalickou formu hemihydrátu. Potom se směs pomalu zchladí na 3 °C a při této teplotě se ještě 1 hodinu míchá. Potom se chladná směs zfiltruje a k propláchnutí filtračního koláče se užije matečný louh. Potom se produkt suší na vzduchu a potom ještě ve vakuu při tlaku 1 kPa pod dusíkem při teplotě 45 až 50 °C až do konstantní hmotnosti.

Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % (celkový výtěžek 59 %, vztaženo na výchozí hydroxysulfon vzorce II) získá 24,2 g čistého aminosulfonamidhydrochloridu ve formě krystalické pevné látky.

HPLC: 99,9% plocha (254 nm)

99,6 % hmot. proti vnitřnímu standardu více než 99 % (4S,6S) ve formě N-TFA-derivátu.

Specifická otáčivost: /alfa/ 589 = -17,1° (c - 1,00, voda).

Teplota tání: 238 °C za rozkladu (diferenciální kalorimetr 2 ° C/min).

¹H-NMR (DMSO-dg): 9,91 (br s, 1H), 9,63 (br s, 1H), 8,21 (s,

2H), 8,02 (S, 1H), 4,68 (br S, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,19 (br S, 1H), 3,04 (br s, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,39 (d, 3H) 1,29 (d, 3H).

¹³C NMR: (DMSO-dg) 149,7 (s), 141,9 (s), 137,4 (s), 130,7 (s),

51,6 (s), 49,2 (s), 40,8 (s), 30,7 (s), 11,1 (s), 10,0 (s).

Analýza pro ^C10^H17^N2°4^S3^C1 vypočteno C 33,28, H 4,75, N 7,76, S 26,66, Cl 9,84 % nalezeno C 33,33, H 4,70, N 7,67, S 26,60, Cl 9,77 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby 5,6-dehydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-methyl-4H-thieno/2,3-b/thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu a příbuzných látek obecného vzorce I

SO₂NH₂ a hydrochloridu těchto látek, kde

R a R¹, stejné nebo různé znamenají alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž chiralita na atomu uhlíku v poloze 6 je fixována a trans-stereochemický vztah mezi uhlíkovými atomy v polohách 4 a 6 je zachován, vyznačující se tím, že se

A) na sloučeninu obecného vzorce II

HO

R¹

II kde R¹ má shora uvedený význam, působí nitrilem obecného vzorce RCN, v němž R má shora uvedený význam a silnou kyselinou v přítomnosti 0,5 až 10 % hmot. vody v závislosti na použité kyselině za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

-13CZ 281390 B6 kde R a R¹ má shora uvedený význam,

B) na sloučeninu vzorce III se působí kyselinou chlorsulfono vou za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde R a R¹ má shora uvedený význam,

C) na sloučeninu vzorce IV se působí thionylchloridem za vzni ku sloučeniny obecného vzorce V kde R a R¹ má shora uvedený význam,

D) na sloučeninu vzorce V se působí amoniakem za vzniku slou čeniny obecného vzorce VI