RO115264B1

RO115264B1 - PROCEDEU PENTRU PREPARAREA UNOR COMPUSI TIENO(2,3-b)TIOPIRAN-7,7-DIOXID

Info

Publication number: RO115264B1
Application number: RO95-01639A
Authority: RO
Inventors: Paul Sohar; J David Mathre; J Thomas Blacklock
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-03-22
Filing date: 1994-03-16
Publication date: 1999-12-30
Also published as: CA2119218A1; KR0157162B1; ATE163291T1; SK280831B6; DK0617037T3; AU5787194A; SI9420016B; NO313240B1; EP0617037B1; US5688968A; NZ263092A; CA2119218C; EP0617037A1; PL310633A1; SI9420016A; YU48951B; TW265343B; CY2108B1; BR9406017A; PL176373B1

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unor compuși tieno(2,3-b)-tiopiran-7,7-dioxid cu formula structurală I :

și clorhidrați, în care chiralitatea atomului C-6 este fixă și raportul transstereochimic dintre substituenții pozițiilor C-4 și C-6 se menține, sub formă cristalină, iar R și R¹reprezintă radicali alchil C^g , ce pot fi identici sau diferiți, utilizabili în tratamentul presiunii intraoculare ridicate.

Metoda cea mai uzuală de control a presiunii intraoculare (PIO) ridicate sau a hipertensiunii intraoculare , care se consideră a fi unul dintre factorii apariției și a progresării glaucomului constă în administrarea de agenți cu topism, clasificați în 4 categorii : agenți B-inhibitori, agenți simpatomimetici, agenți parasimpatomimetici și inhibitori ai colinesterazei. Administrarea orală a inhibitorului anhidrazei carbonice (IAC), ca adjuvant, este recomandată atunci când folosirea agenților enumerați mai sus, este limitată de efectele lor secundare sau când aceștia nu sunt eficienți în controlul PIO. IAC administrată pe cale orală poate avea efecte secundare negative, extrem de grave, ca de exemplu, anorexie, tulburări gastrointestinale și parastezie. Din acest motiv, în prezent se desfășoară cercetarea unei IAC topic active, care să nu prezinte efecte secundare datorate căii de administrare și a specificității de organ. Această cercetare a fost finalizată prin descoperirea unei noi clase de compuși cu formula generală :

în care R și R¹ reprezintă radicali alchil cu număr mic de atomi de carbon, în special dorzolamida, în care R și R¹ reprezintă metil (US 4797413). Sunt prezentate, de asemenea, sulfonamide aromatice utilizabile în tratamentul presiunii intraoculare ridicate și compoziții ale acestora.

Sunt cunoscute sulfonamide aromatice substituite, care conțin un heterociclu saturat, ca inhibitori ai anhidrazei carbonice, utilizați în tratamentul presiunii intraoculare ridicate precum și prepararea acestora (EP A 0296879).

Sunt cunoscuți, de asemenea, 4-alchilamino-6-(C3-5-hidrocarbil)tieno[2,3b]tiopiran-2-sulfonamid-7,7-dioxizi, în care gruparea 4-alchilamino este etilamino sau propilamino, puternici inhibitori ai anhidrazei carbonice, utilizați în tratamentul presiunii intraoculare și a glaucomului, precum și prepararea acestora (EP A 0457586).

RO 115264 Bl

Este cunoscută reacția Ritter, care constă în tratarea unui compus alifatic hidroxilic cu un nitril și un acid tare, în scopul formării unei amide. (E.Bărbulescu, N. 45 Bărbulescu, C. Greff, Reacții ale compușilor organici, Ed. tehnică, 1972, pag. 256)

Reacția se desfășoară prin intermediul unui ion carboniu, la punctul de atașare al -OH, astfel încât, dacă în compusul inițial acesta este un centru chiralic, chiralitatea se pierde în timpul reacției, rezultând un amestec racemic. 55

Problema pe care o rezolvă invenția este folosirea reacției Ritter în scopul introducerii unei grupări cu azot în poziția 4 a moleculei, pornindu-se cu un enantiomer pur, în produsul final chiralitatea fiind menținută.

Procedeul conform invenției, pentru prepararea compușilor tieno(2,3-b)tiopiran7,7-dioxid cu formula structurală I : 6o

R'^X\

și clorhidrați, în care chiralitatea atomului C-6 este fixă și raportul trans-stereochimic dintre substituenții pozițiilor C-4 și C-6 se menține, compusul este cristalin, iar R și R¹ 70 reprezintă radicali alchil C_V3 , ce pot fi identici sau diferiți, constă în aceea că, A) se tratează compusul cu formula generală II :

în care R¹ are semnificațiile de mai sus, cu un nitril cu formula RCN, în care R are 8 o semnificațiile de mai sus și un acid tare, în exces molar, astfel încât cantitatea de apă prezentă să fie, în funcție de acidul folosit, între Q,5 și 10% în greutate, la temperaturi între -20 ...0°C și se formează un compus cu formula structurală III :

RO 115264 Bl

în care R și R¹ au semnificațiile prezentate anterior, care B) se tratează cu acid clorsulfonic, la CTC, cu încălzire la 4O...6O°C, pentru a se forma compusul corespunzător formulei structurale IV:

în care R și R¹ au semnificațiile prezentate anterior, care C) se tratează cu clorură de tionil, prin încălzire la 40,...60°C; pentru a se obține compusul cu formula structurală

V:

în care R și R¹ au semnificațiile prezentate anterior, care D) se tratează cu amoniac la

-15....O°C, și se obține compusul cu formula VI :

SO₂NH₂ (VI) în care R și R¹ au semnificațiile prezentate anterior, care E) se tratează cu borohidrură de sodiu și un acid tare sau cu boran-tetrahidrofuran la temperaturi cuprinse între -5° și +5°C și apoi la 25...4O°C și se obține compusul cu formula generală VII :

RO 115264 Bl

so₂nh₂ (VII)

130 în care R și R¹ au semnificațiile prezentate anterior, care F] se izolează ca sare a acidului maleic cu formula VIII, care G) se transformă în sare clorhidrat a compusului cu formula generală I urmat de H) purificarea sării clorhidrat a compusului cu formula generală I.

Procedeul, conform invenției, prezintă avantaje prin aceea că, sinteza compușilor de tipul dorzolamidei are loc cu un randament foarte mare și cu o deosebită puritate enantiomerică. Etapa cheie a acestui procedeu este reprezentată de o reacție Ritter ce

135

140 decurge cu o tendință neașteptată și fără precedent de menținere a chiralității.

Procedeul conform invenției poate fi reprezentat prin următoarea schemă de reacție :

)>—so₂nh₂

C

155

so₂nh₂

145

150

160

165

RO 115264 Bl în care R și R¹ sunt radicali alchil C_1<3 , identici sau diferiți.

Etapa A din schema de reacție, de mai sus, este o reacție sau modificare Ritter, presupunând adiția lentă a unui acid tare, cum ar fi acid sulfuric concentrat sau un amestec de acid sulfuric concentrat cu acid sulfuric fumans, aflat într-un exces molar de aproximativ 10-15 ori, la soluția rece, aflată sub agitare a compusului II, într-un nitril cu structura RCN, în care R este un radical alchil C.^ , cum ar fi metil, etil, propil sau izopropil.

Cantitatea de apă prezentă în mediu, în timpul reacției Ritter, este deosebit de importantă pentru menținerea optimă a chiralității și variază (0,5-10%), în funcție de acidul folosit. Acidul sulfuric comercial poate introduce prea multă apă în sistem, fapt ce poate fi remediat prin adăugarea de acid sulfuric fumans. Oricum, acizii anhidri, cum ar fi acidul metansulfonic, acidul trifluoroacetic sau borotrifluoreterul necesită adăugarea de apă în mediul de reacție. Sunt satisfăcătoare temperaturi între -2O°C și O°C, lucrânduse mai ales la -5°C. După adiția acidului, amestecul de reacție este lăsat să se încălzească spontan, în timpul agitării, până când reacția este completă, timp de aproximativ 12 -18 h. Reacția este stopată prin turnarea amestecului în apă, acidul este neutralizat prin adăugare de bază, cum ar fi hidroxidul de sodiu, iar produsul este extras cu un solvent organic, ca de exemplu, acetatul de etil.

Etapa B presupune sulfonarea compusului III, prin adăugarea acestuia în acid clorsulfonic sau acid sulfuric fumans răcit, la aproximativ O°C, astfel încât temperatura să fie menținută sub 2O°C. Amestecul de reacție este apoi încălzit la aproximativ 40 6O°C până când reacția este completă, între 10 și 15 h. Produsul este folosit ca atare în etapa următoare.

Etapa C, de clorurare, presupune adăugarea lentă a clorurii de tionil la soluția rece (15° -25°C) a compusului IV, urmată de încălzire timp de 4 până la 8 h, la aproximativ 40° - 6O°C. Reacția este stopată prin turnarea lentă a acestui amestec de reacție în apă, sub agitare și cu răcire, urmată de colectarea produsului dorit prin filtrare.

Etapa D sau reacția de amidare, de obținere a sulfonamidei V, presupune adăugarea lentă a compusului V la o soluție apoasă de amoniac în tetrahidrofuran (THF), răcită la -15° - O°C, cu o viteză astfel aleasă încât temperatura să fie menținută sub ΟΌ, urmată de agitare, timp de aproximativ 0,5 - 2 h, la O°C. Produsul este izolat prin cristalizare, determinată de aducerea pH-ului la valori între 3 - 5, cu acid sulfuric concentrat, separarea straturilor organice, diluare cu apă și concentrare.

Etapa E constă în reducerea amidei carbonilice a compusului VI, prin adăugarea lentă a unui acid Lewis, ca de exemplu, borotrifluoreterul sau clorură de aluminiu sau a unui acid anhidru, tare, cum ar fi acidul metansulfonic sau acidul trifluoroacetic, la o soluție aflată sub agitare a compusului VI și borohidrurii de sodiu în THF anhidru, la temperaturi cuprinse între -5° și +5°C, urmată de agitare timp de 4 - 6 h, la temepraturi cuprinse între -5° și +5°C și apoi 12 - 18 h, la 25° -40°C. Pentru finalizare, amestecul de reacție este turnat lent într-un acid diluat, răcit, izolarea realizându-se prin metode convenționale. Reacția de mai sus dintre borohidrura de sodiu în THF anhidru și un acid

RO 115264 Bl de tipul borotrifluoreterului sau a acidului metansulfonic, duce la formarea borantetrahidrofuranului, în procesul de sinteză a compusului VII. □ altă metodă de obținere a compusului VII constă în reducerea compusului VI cu borantetrahidrofuran sau borandimetilsulfura, fără utilizarea acidului.

Sarea acidului maleic VIII este obținută prin metode convenționale și este 215 transformată într-o clorură I brută și apoi recristalizată în vederea obținerii compusului I pur.

Produsul final al procedeului conform invenției este inhibitor al anhidrazei carbonice, ce prezintă topism de acțiune, eficient în tratamentul hipertensiunii oculare. Este administrat în ochi, o dată până la de 4 ori pe zi, de obicei sub formă de soluție, 220 conținând compusul respectiv între 0,1 și 15% în greutate, câte o picătură - două, de fiecare dată.

Se dă. în continuare, un exemplu de preparare, conform invenției, în care atât R cât și R¹ sunt radicali metil.

La o soluție răcită la -5 ± 5°C și aflată sub agitare mecanică, obținută prin 225 dizolvarea a 25,0 g (0,114 moli) de hidroxisulfonă cu formula II (98 : 2 trans/cis), în 300 ml acetonitril, se adaugă lent, 86 ml (1,52 moli) de acid sulfuric concentrat 18M, într-un interval de timp de peste 0,5 h, menținându-se temperatura la -5 ± 5°C . Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la 20 ± 5°C și este agitat la această temperatură timp de 12 - 18 h, până când reacția este considerată completă, prin 230

analizare prin HPLC. Metoda experimentală:

Astfel, 0 cantitate de 0,1 mia fost diluată cu 50,0 ml

de apă și apoi analizată prin metoda HPLC, după cum urmează :

Aparat:	Spectra Physics 8800
Coloană :	4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 235
Eluentul A :	H₂0 (0,1% v/v H₃P0₄ )
Eluentul B :	MeCN
Izocratic :	87 : 13 A : B, timp de 7 min, apoi
Gradient:	între 87 : 13 și 35 : 65 A : B mai mult de 14 min
Viteza de curgere :	2,0 ml/min 240
Temperatura Injectare :	45°C 10,0 pl
Detecție :	UV (230 nm)
Perioade de retenție :	Hidroxisulfonă II (izomer cis) 6,0 min Hidroxisulfonă II (izomer trans) 6,6min 245 Acetamidosulfona III (izomer cis) 7,6 min Acetamidosulfona III (izomer trans) 8,5 min

Reacția a fost considerată completă, atunci când a mai rămas mai puțin de 1% din hidroxisulfonă II (față de produsul acetamidosulfonic III). La sfârșitul reacției, raportul 250 dintre izomerii cis/trans, ai produsului acetamidosulfonic III a fost de 92,4 : 7,6.

RO 115264 Bl

După ce reacția a fost completă, amestecul de reacție este turnat încet într-un amestec de stopare, aflat sub agitare mecanică și răcire (O - 5°C), conținând 1,7 ml acetat de etil și 8DO ml de apă. Simultan, 185 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50% (g/g) este adăugată la acest amestec de stopare, cu o asemenea viteză încâtpH -ul să fie menținut între 3-5, iar temperatura amestecului să nu depășească 25°C. Ulterior,pH-ul este adus la valoarea de 7,0 - 7,5 , prin adăugare de hidroxid de sodiu, iar amestecul de reacție este agitat timp de 1 h, la 3O°C. Pentru îndepărtarea sulfatului de sodiu, amestecul de reacție a fost filtrat, iar partea solidă astfel izolată este spălată cu 3OO ml de acetat de etil. Filtratul și soluția de spălare sunt reunite, iar amestecul astfel obținut este porționat. Faza apoasă (inferioară) este extrasă cu acetat de etil. Fazele organice (superioare) sunt reunite și concentrate în vacuum, la 10 mbari și 5O°C, la un volum de 100 ml. Se adaugă încet 300 ml de hexan, iar amestecul este agitat timp de 1 h la 20 - 22°C. Amestecul este filtrat, iar produsul solid este spălat cu un volum egal de hexan. Produsul este uscat cu aer și apoi este uscat în vacuum, la 10 mbari, cu barbotare de azot, 3Q - 35°C, până la greutate constantă.

Randament :	31,0 g de acetamidosulfona III brută (95% pe baza analizei HPLC, puritate 95%, în greutate], sub formă de solid alb. Produsul brut astfel obținut conține, de asemenea, mici cantități de acetamidă și acetat de sodiu.
¹H RMN :	(DMS0-d₆) 8,57 (br d, 1H, J=8,5 Hz), 8,53 (br d, 1H, J=11,7Hz), 7,96 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J=5,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J=5,0 Hz), 5,21-5,14 (m, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 2,51-2,36 (m, 2H), 2,29-2,2 (m, 2H), 1,84 (s,3H), 1,75 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,32 (d, 3H, J=6,2 Hz).
HPLC :	93 : 7 trans/cis (metoda de mai sus)
Microanaliza:	Analiză calculat pentru C₁₀H₁₃N0₃S₂ : C, 46,32; H, 5,05; N, 5,40; S, 24,73. Găsit : C, 46,41; H, 4,94; N, 5,34; S, 24,55.

La o soluție obținută prin dizolvarea a 10,0 g (45,8 mmoli) de hidroxisulfona II (98:2 trans/cis] în 50 ml de acetonitril, aflată sub agitare și răcită la -5 ± 5°C, se adaugă lent 9,0 ml (162 moli) de acid sulfuric concentrat 18M, menținându-se temperatura la valori mai joase de 10°C și apoi 1,2 ml de acid sulfuric fumans 30%. Amestecul este agitat timp de 2 h, la 15 - 20°C și apoi timp de 3 h, la 20 -22°C. (La temperaturi mai mari decât 25°C se formează cantități importante de acetamidă). Desfășurarea reacției este urmărită prin HPLC (metoda descrisă mai sus). Reacția este considerată completă atunci când a rămas mai puțin de 1% de hidroxisulfona II, față de produsul acetamidosulfonic III. La sfârșitul reacției, raportul dintre izomeri trans/cis ai produsului acetamidosulfonic III este de 93,5 : 6,5. După terminarea reacției, amestecul este turnat în 100 g de gheață, iarpH -ul este corectat la 3,5 - 5,5, prin adăugarea lentă a circa 20 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50%. Amestecul de reacție este extras cu 2 x 100 ml de acetat de etil. Extractele astfel obținute sunt reunite și spălate

RO 115264 Bl cu soluție (1 x 50 ml). Soluția este apoi concentrată în vacuum, la 100 mbari, în atmosferă de azot și la 30° - 40°C, ajungându-se la un volum de 20 ml. Ulterior, se adaugă 100 ml de acetat de etil și apoi se repetă operațiunea de concentrare, ajungându-se la un volum final de 20 ml, pentru a se asigura îndepărtarea completă a acetonitrilului. Se adaugă lent 100 ml de hexan, iar amestecul de reacție este agitat timp de 2 h, la 20° - 22°C. Amestecul este filtrat, iar produsul solid este spălat cu un volum egal de hexan. Produsul este uscat cu aer cald, apoi uscat în vacuum, la 100 mbari, în atmosferă de azot și la 30° - 35°C, până la greutate constantă.

295

300

Randament:

¹H RMN :

11,5 g (97%)de acetamidosulfona III brută, sub formă de solid alb. In acest caz, produsul nu este impurificat cu acetamida sau acetat de sodiu.

solid

HPLC :

93,5 : 6,5trar?s/c/s(metoda de mai sus)

305

La o soluție agitată mecanic și răcită, de 70 ml (1,05 moli) se adaugă 29,7 g (0,114 moli) de acetamidosulfonamida III (93 : 7 trans/cis), în porțiuni, astfel încât temperatura să fie menținută sub 20°C. Amestecul reacției de sulfatare, de culoare închisă, este încălzit la 50°C, timp de 12 h sau până când reacția este considerată a fi 310 terminată, în urma analizei HPLC (Notă : în timpul reacției se formează 0,114 moli de

acid clorhidric). Metoda experimentală:

Astfel, 0 cantitate de 0,1 ml a fost diluată cu apă până la

100,0 ml și apoi analizată prin metoda HPLC, după cum urmează :

Aparat:	Spectra pH ysics 8800 315
Coloană :	4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8
Eluentul A :	H₂0 (0,1% v/v H₃P0₄)
Eluentul B :	MeCN
Gradient:	între 97 : 3 și 35 : 65 A : B peste 25 min
Viteza de curgere :	2,0 ml/min 320
Temperatura Injectare :	45°C 10,0 pl
Detecție :	UV (230 nm)
Perioade de retenție :	Acid sulfonic IV (izomer cis/trans) 5,0 min Acetamidosulfona III (izomer cis) 9,0 min 325

Acetamidosulfona III (izomer trans) 10,0 min

Reacția de sulfatare a fost considerată completă, atunci când a mai rămas mai puțin de 1% din acetamidosulfona III (față de produsul acid sulfonic III).

După ce etapa B a reacției a fost totală, amestecul de reacție este răcit la 20°C.

Se adaugă apoi 70 ml (0,96 moli) de clorură de tionil, lent, astfel încât să poată fi 330 controlată formarea acidului clorhidric (0,114 moli) și a dioxidului de sulf (0,114 moli).

In continuare, amestecul este încălzit la 50°C timp de 6 h sau până când reacția este considerată terminată, în urma analizei HPLC.

RO 115264 Bl

Metoda experimentală : O cantitate de 0,1 ml este diluată cu acetonitril până la un volum final de 50,0 ml și apoi imediat analizat prin HPLC, după cum s-a descris mai sus (pentru a se diminua hidroliză produsului clorsulfonic V)

Perioade de retenție : Acid sulfonic IV (izomeri cis/trans) 5,0 min

Compus clorsulfonic V (izomeri cis/trans] 19 min

Reacția a fost considerată completă, atunci când a mai rămas mai puțin de 1% din acidul sulfonic IV (față de produsul clorsulfonic V). După finalizarea reacției, amestecul este răcit la 15° -2O°C și apoi este turnat lent în 1,4 ml de apă, aflată sub agitare puternică și care este răcită, în prealabil la O - 5°C, viteza de turnare fiind astfel încât temperatura sistemului să fie mai joasă de 5°C (Notă : temperatura internă nu trebuie lăsată să crească sub 5°C, pentru a se minimaliza hidroliză produsului clorsulfonic V). După turnarea a circa 10% de amestec de reacție, amestecul de stopare poate fi răcit în continuare, la -5±5°C. In timpul stopării, se formează cantități mari de acid clorhidric și de acid sulfuros. Amestecul este agitat timp de 1 h la O - 5°C, este filtrat, iar produsul solid astfel izolat este spălat cu 11 de apă rece, la 5°C. Apoi, produsul este presat pentru îndepărtarea unei cantități cât mai mari de apă.

Randament: 68 g de produs clorsulfonic V brut, sub forma unui compus solid umed, ce este folosit imediat în etapa următoare.

¹H RMN : (CDCI₃ ] δ 7,74 (s, 1H), 8,07 (br d, 1H, J=8,1 Hz), 5,45-5,35 (m,1H), 3,63-3,56 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,09 (s, 3H], 1,57 (d, 1H, J=6,9 Hz).

La 43 ml (0,65 moli) de soluție apoasă, aflată sub agitare mecanică și răcită la -10±5°C, de amoniac concentrat 15M, în 300 ml tetrahidrofuran (THF) , se adaugă 68 g de produs clorsulfonic V brut, umed, (aproximativ 40,9 g, 0,114 moli), în porțiuni , astfel încât temperatura sistemului să se mențină sub 0°C. După ce se termină această etapă, amestecul este agitat timp de 1 h la O -5°C, până când reacția este considerată completă, prin analiza HPLC.

Metoda experimentală : O cantitate de 0,1 ml este diluată cu acetonitril până la un volum final de 50,0 ml și apoi imediat analizată prin HPLC, după cum s-a descris mai sus (pentru a se minimaliza hidroliză produsului inițial clorsulfonic V)

Perioade de retenție : Acetamidosulfonamida VI (izomer cis) 9,0 min

Acetamidosulfonamida VI (izomer trans) 10,0 min Compus clorsulfonic V (izomeri cis/trans) 19 min

Reacția este considerată completă atunci când a rămas mai puțin de 1% de compus clorsulfonic V (față de produsul acetamidosulfonamidic VI). După ce reacția a fost completă,pH -ul amestecului de reacție este corectat la 3 - 5 prin adăugarea , prin picurare, a circa 12,2 ml (0,218 moli) de acid sulfuric concentrat 18M, în timp ce temperatura este menținută sub 20°C. Amestecul este apoi lăsat la decantare, după care se separă straturile. Faza apoasă (inferioară) este extrasă cu 70 ml THF. Cele două straturi organice sunt reunite și diluate cu 250 ml apă. Această soluție este apoi

RO 115264 Bl concentrată prin distilare, până la un volum de 125 ml. In timpul etapei de concentrare, produsul cristalizează spontan. Soluția tulbure este diluată cu apă până la un volum final de 250 ml, după care acest amestec este agitat timp de 12 - 18 h, la 20° - 25°C. Amestecul este filtrat, iar produsul solid astfel separat, este spălat cu 150 ml de apă. Produsul este uscat la aer, apoi în vacuum, la 100 mbari, în atmosferă de azot, la 55°C, 38o până la greutate constantă.

Randament:	29,5% (76% din hidroxisulfona II) de acetamidosulfonamida VI, sub formă de solid cristalin de culoare albă.
HPLC :	95 : 5trans/c/s(metoda de mai sus)
¹H RMN :	(DMSO-d_e) δ 8,65 (br d, 1H, J=9,5 Hz), 8,60 (br s, 4H), 385 7,42 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H), 5,32-5,15 (m, 2H), 4,10-3,80 (m, 2H), 2,53-2,41 (m, 2H), 2,34-2,18 (m, 2H), 1,91 (s, 3H], 1,87(s, 3H), 1,37 (d, 3H, J=7,0 Hz), 1,37 (d, 3H, J=7,0 Hz), 1,34 (d, 3H, J=7,6 Hz).
Microanaliza:	Analiză calculat pentru C^H^NOgSg : C, 35,49; H, 4,17; N, 8,28; 390 S, 28,42. Găsit : C, 35,60; H, 4,04; N, 8,21; S, 28,40.

La soluția tulbure, aflată sub agitare mecanică și răcită la O - 5°C, de 29,5 g (87,1 mmoli] de acetamidosulfonamida VI (95 : 5 trans/cis) și 16,9 (447 mmoli) borohidrură de sodiu în 290 ml de THF anhidru, se adaugă 73 ml (593 mmoli) de bortrifluoreter 8,13M, într-un interval de timp mai lung de 0,5 h, în care timp 395 temperatura sistemului se menține sub 5°C. (Atenție : în timpul reacției se formează hidrogen, ca urmare a interacțiunii dintre borohidrură de sodiu și/sau diboran cu protonii sulfonamidei). După adăugarea a întregii cantități de trifluoreter, amestecul de reacție este agitat timp de 5 h la la O - 5°C și apoi la la 30 - 35°C,timp de 12 - 18 h sau până când reacția este considerată terminată în urma analizării HPLC. 400

Metoda experimentală : O cantitate de 0,1 ml este diluată cu apă până la un volum final de 50,0 ml și apoi analizată prin HPLC, după cum s-a descris mai sus Perioade de retenție : Aminosulfonamida VII (izomer cis) 4,5 min

Aminosulfonamida VII (izomer trans] 5,0 min Acetamidosulfonamida VI (izomer cis) 9,0 min 405

Acetamidosulfonamida VI (izomer trans) 10,0 min

Complexul amino-boran 14-20 min

Reacția este considerată terminată atunci când a rămas mai puțin de 1% de acetamidosulfonamida VII. După ce reacția a fost completă, amestecul este turnat lent în 400 ml de soluție apoasă 1M de acid sulfuric concentrat, aflată sub agitare mecanică 410 și răcită în prealabil la O - 5°C, temperatura sistemului fiind menținută în timpul acestei operațiuni sub 20°C. (Atenție . în timpul stopării reacției se formează hidrogen). Amestecul este agitat apoi 2 h la 20° - 25°C sau până când s-a oprit producerea de hidrogen. Amestecul este concentrat apoi prin distilare (1 atm) până la un volum final de 400 ml. Soluția appoasă care a rezultat este răcită la 10°C și apoi se corecteazăpH -ul 415 la 4 - 5, prin adăugarea prin picurare a circa 37 ml (0,7 moli) de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50%, temperatura menținându-se sub 20°C. In continuare, se adaugă

RO 115264 Bl

600 ml de acetat de etil și se corecteazăpH -ul la 7,5 - 8,0 prin adăugarea a circa 75 ml (90 mmoli) de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Pentru a se îndepărta sulfatul de sodiu format în timpul primei corectări apH -ului, amestecul este filtrat, iar partea solidă este spălată cu 100 ml de acetat de etil. Filtratul și soluția de spălare sunt reunite, iar amestecul obținut este porționat. Faza apoasă (inferioară) este extrasă în 100 ml de acetat de etil, iar straturile organice după ce au fost reunite, sunt spălate cu 100 ml de soluție salină. Această soluție, conținând produsul aminosulfonamidic VII brut (aproximativ 27,9 g) este folosită ca atare în etapa următoare.

HPLC :

95 : 5trans/c/s(metoda de mai sus)

Soluția de acetat de etil conținând aminosulfonamida VII (circa 27,9 g, 86 mmoli, 95 : 5 cis/trans) din etapa anterioară, este concentrată prin distilare (1 atm) până la un volum final de 70 ml. Se adaugă 250 ml de acetonă și apoi concentrarea este repetată până la un volum de 70 ml. Operația se repetă, de această dată până la un volum final de 160 ml. In continuare, se adaugă 9,98 g (86 mmoli) de acid maleic. Amestecul este agitat până când sarea cristalizează, după care este lăsat sub agitare timp de 12 - 18 h, la 20° - 22°C. Amestecul este filtrat, iar partea solidă este spălată cu un volum egal de acetonă. Produsul este uscat la aer, în vacuum, la 100 mbari, în atmosferă de azot, la 75°C, până la greutate constantă.

Randament:	33,0 g (92%) sare a acidului maleic, sub formă de solid cristalin, de culoare albă.
HPLC :	99 : 1 trans/c/s(metoda de mai sus]
¹H RMN :	(DMS0-d₆) δ 8,17 (br s, 2H), 7,81 (s, 1H),6,05 (s, 2H), 4,61 (br s, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H], 3,24-3,14 (m, 1H], 3,06-2,93 (m, 1H), 2,7-2,45 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,20 (t, 3H, J=7,1 Hz). Analiză calculat pentru C₁₄H_2ON₂0₄S₃ : C, 38,7; H, 4,58; N, 6,39; S, 21,83. Găsit: C, 38,19; H, 4,58; N, 6,29; S, 21,60.

La un amestec aflat sub agitare mecanică, de 250 ml acetat de etil și 120 ml de soluție apoasă, saturată de bicarbonat de sodiu, se adaugă 33,0 g (75 mmoli) de sare a acidului maleic VIII (99 : 1 trans/cis). Amestecul este agitat la 20° -25°C până când toată partea solidă este dizolvată și cele două faze s-au limpezit. Amestecul este lăsat la decantare, după care straturile se separă. Faza apoasă (inferioară) este extrasă cu 50 ml acetat de etil. Straturile organice se reunesc și se spală cu 50 ml soluție apoasă, saturată de clorură de sodiu. La soluția de acetat de etil, bine agitată, se adaugă, lent, 6,25 ml (75 mmoli) de acid clorhidric concentrat 12 M. In timpul acestei operații, produsul cristalizează. Amestecul este concentrat în vacuum la 200 mbari și 45°C, îndepărtându-se acetatul de etil pe cât posibil, până când conținutul în apă al soluției a devenit mai puțin de 0,1 mg/ml, la un volum de 150 ml. Amestecul este răcit la 20° 22°C și apoi agitat timp de 12 - 18 h, la această temperatură. Amestecul se filtrează și partea solidă este spălată cu acetat de etil (2 x 25 ml). Produsul este uscat la aer și apoi în vacuum, la 100 mbari, în atmosferă de azot și la 45° - 50° C, până la greutate constantă.

RO 115264 Bl

Randament:	26,4 g (randament 98%; randament total 64% din 4 60 hidroxisulfona II] de aminosulfonamida ca sare a acidului clorhidric I, sub formă de solid cristalin , de culoare albă.
HPLC :	>99% (metoda HPLC de mai sus)

suspensie obținută prin dizolvarea a 26,4 g (73 mmoli] de aminosulfonamida ca sare a acidului clorhidric I în 70 ml de apă, sub agitare, este încălzită la 90° - 95°C, 4 65 până când partea solidă este dizolvată complet. La soluția fierbinte, se adaugă O,26g de cărbune activ, iar amestecul este agitat timp de 15 min, la 90° - 95°C. Amestecul este filtrat fierbinte, la 85° - 90^QC . Partea solidă astfel izolată, este spălată cu 9 ml de apă la fierbere. Filtratul și soluția de spălare sunt reunite, iar produsul este lăsat să cristalizeze, în timp ce soluția, sub agitare, este răcită la 60°C. Amestecul este agitat 470 la temperatura de 60°C, timp de 1 h sau până când produsul se transformă într-o formă cristalină semihidratată, termodinamic mai stabilă. Amestecul este apoi răcit lent până la 3°C, folosindu-se soluția stoc de clătire a părții solide, separată prin filtrare. Produsul este uscat la aer, apoi în vacuum, la 100 mbari, în atmosferă de azot, la 45° - 50°C, până la greutate constantă. 475

Randament:	26,4 g (randament 92%; randament total 59% din hidroxisulfona II) de aminosulfonamida sub formă de clorură pură, ca un solid cristalin , de culoare albă.
HPLC :	99,9% (254 nm) 99,6%în greutate, față de standard 480 >99% (4S, 6S) ca derivat de N-TFA
Rotație specifică :	[α]₅₈₉ =-17,1° (c= 1,00, H₂0)
Punct topire :	238°C descompunere (DSC, 2°C/min ramp)
¹H RMN :	(DMS0-d₆) 6 9,91 (br s, 1H), 9,63 (br s, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,19 (br s, 1H), 485 3,04 8br s, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (d, 3H).
¹³C RMN :	(DMS0-d₆) δ 141,9 (s), 137,4 (s), 130,7 (s), 51,6 (s), 49,2 (s),40,8 (s), 30,7 (s), 11,1 (s), 10,0 (s).
Microanaliza:	Analiză calculat pentru C₁₀H₁₇N₂0₄S₃ CI: C, 33,28; H, 4,75; 490 N, 7,76;S, 26,66, CI, 9,84. Găsit: C, 33,33; H, 4,70; N, 7,67; S, 26,60; CI, 9,77.

Revendicări

Claims

Revendicări

495

1. Procedeu pentru prepararea unor compuși tieno(2,3-b)tiopiran-7,7-dioxid cu formula structurală I : R^\

500

RO 115264 Bl și clorhidrați, în care chiralitatea atomului C-6 este fixă și raportul trans-stereochimic dintre substituenții pozițiilor C-4 și C-6 se menține, sub formă cristalină, iar R și R¹reprezintă radicali alchil C_1<3 , ce pot fi identici sau diferiți, caracterizat prin aceea că: A) se tratează compusul cu formula generală II :

HO în care R¹ are semnificațiile de mai sus, cu un nitril cu formula RCN, în care R are semnificațiile de mai sus și un acid tare în exces molar, astfel încât cantitatea de apă prezentă să fie, în funcție de acidul folosit, între 0,5 și 10% în greutate, la temperaturi între -20 ...O°C și se formează un compus cu formula structurală III :

O în care R și R¹ au semnificațiile prezentate anterior, care B) se tratează cu acid clorsulfonic, la O°C, cu încălzire la 40...6CTC, pentru a se forma compusul corespunzător formulei structurale IV:

în care R și R¹ au semnificațiile prezentate anterior, care C] se tratează cu clorură de tionil, prin încălzire la 4O....6O°C; pentru a se obține compusul cu formula structurală

V:

ζ

RO 115264 Bl în care R și R¹ au semnificațiile prezentate anterior, care D] se tratează cu amoniac la

-15....O°C, și se obține compusul cu formula VI :

SO₂NH₂ (VI) în care R și R¹ au semnificațiile prezentate anterior, care E) se tratează cu borohidrură de sodiu și un acid tare sau cu boran-tetrahidrofuran la temepraturi cuprinse între -5° și +5°C și apoi la 25...4O°C și se obține compusul cu formula generală VII :

SO₂NH₂ (VII) în care R și R¹ au semnificațiile prezentate anterior, care F) se izolează ca sare a acidului maleic cu formula VIII, care G) se transformă în sare clorhidrat a compusului cu formula generală I urmat de H] purificarea sării clorhidrat a compusului cu formula generală I.
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R și R¹reprezintă metil.
3. Procedeu conform revendicării 1 caracterizat prin aceea că R este metil și R¹ este /7-propil.
4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, pentru sinteza compusului cu formula generală III :

în care chiralitatea atomului C-6 este fixă și raportul trans-stereochimic dintre substituenți! pozițiilor 04 și 06 se menține, iar R și R¹ reprezintă radicali alchil , ce pot fi identici sau diferiți, se tratează compusul corespunzător formulei structurale II :

RO 115264 Bl

HO în care R¹ are semnificațiile menționate anterior, cu un nitril cu formula RCN în care R are semnificațiile de mai sus și cu un acid mineral tare, astfel încât cantitatea de apă prezentă să varieze, în funcție de acidul folosit, între 0,5 și 10% în greutate.
5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că R și R¹reprezintă metil.
6. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că R este metil și R¹ este n-propil.
7. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acidul tare este reprezentat de acidul sulfuric concentrat sau de un amestec de acid sulfuric concentrat și acid sulfuric fumans sau acid metansulfonic, acid trifluoroacetic sau trifluorură de bor eterată, iar cantitatea de apă prezentă este între 1 și 2% în greutate.
8. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că compusul cu formula generală I este cristalizat, prin dizolvarea compusului cu formula generală I brut, într-o soluție apoasă, la o temperatură cuprinsă între 90 și 95° C, prin adăugare de cărbune activ, agitarea amestecului, filtrarea lui printr-un pat filtrant, spălarea turtei de pe filtru, cu o soluție apoasă fierbinte, combinarea filtratului și a turtei, cristalizarea compusului cu formula generală I, în timp ce soluția este răcită la 1...5°C, filtrarea amestecului, colectarea turtei și uscarea acesteia.