HU217363B - Eljárás 5,6-dihidro-(S)-4-(etil-amino)-(S)-6-metil-4H-tieno[1,2-b]tiopirán-2-szulfonamid-7,7-dioxid és rokon vegyületei enantioszelektív szintézisére - Google Patents
Eljárás 5,6-dihidro-(S)-4-(etil-amino)-(S)-6-metil-4H-tieno[1,2-b]tiopirán-2-szulfonamid-7,7-dioxid és rokon vegyületei enantioszelektív szintézisére Download PDFInfo
- Publication number
- HU217363B HU217363B HU9502772A HU9502772A HU217363B HU 217363 B HU217363 B HU 217363B HU 9502772 A HU9502772 A HU 9502772A HU 9502772 A HU9502772 A HU 9502772A HU 217363 B HU217363 B HU 217363B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- reacting
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya javítőtt eljárás (I) általánős képletű vegyületekhidrőklőridsói – a képletben a C–6 helyzetű kiralitás rögzített,tővábbá a C–4 és C– 6 szűbsztitűensek közötti transz-sztereőkémiaiviszőny megtartőtt, valamint R és R1 azőnős vagy eltérő jelentéssel1–3 szénatőmőt tartalmazó alkilcsőpőrtőt jelent – előállításárakristályős főrmában, valamint eljárás (III) általánős képletű közbensőtermékeik előállítására. A találmány szerinti eljárás abban áll, hőgyi) valamely (II) képletű vegyületet – a képletben R1 jelentése atárgyi körben megadőtt – valamely RCN általánős képletű nitrillel – aképletben R jelentése a tárgyi körben megadőtt – és egy erős savvalreagáltatnak úgy, hőgy a jelen lévő víz mennyisége – az alkalmazőttsavtól függően – 0,5 tömeg% és 10 tömeg% közötti, ii) a kapőtt (III)általánős képletű vegyületet klórszűlfőnsavval reagáltatják, iii) akapőtt szűlfőnsavat tiőnil-klőriddal reagáltatják, iv) a kapőttszűlfőnsav-klőridőt ammóniával reagáltatják, v) a kapőttszűlfőnsavamidőt nátriűm-bór-hidriddel és egy erős savval vagy pedigbőrán és tetrahidrőfűrán, vagy bőrán és dimetil-szűlfidkőmbinációjával reagáltatják, vi) a kapőtt vegyületet maleátsókéntelkülönítik, vii) a kapőtt maleátsót (I) általánős képletűhidrőklőridsóvá alakítják, és viii) a kapőtt (I) általánős képletűhidrőklőridsót tisztítják. ŕ
Description
A találmány az 5,6-dihidro-(S)-4-(etil-amino)-(S)-6-metil-4H-tieno[2,3-b]-tiopirán-2-szulfonamid-7,7-dioxid és rokon vegyületei enantioszelektív előállítására vonatkozik.
Napjainkban a megnövekedett intraokuláris, azaz szemen belüli nyomás (angolszász rövidítéssel: IOP) vagy az okuláris magas vérnyomás (mely tünetek feltételezhetően a glaukóma kialakulásának és kifejlődésének egyik tényezőjét jelentik) kezelésére jellegzetesen különböző, topikálisan alkalmazott hatóanyagokat hasznosítanak, amelyek négyféle kategóriába sorolhatók, éspedig a β-blokkolók, szimpatomimetikus ágensek, paraszimpatomimetikus ágensek és a kolinészteráz-inhibitorok kategóriájába. Egy úgynevezett szénsav-anhidrázinhibitor (angolszász rövidítéssel: CAl) adjuváns orális alkalmazására akkor kerül sor, ha a fentiekben felsorolt topikális ágensek mellékhatásai korlátozzák azok alkalmazását és/vagy nem kielégítő IOP-szabályozás érhető el. Az orálisan hatásos CAI-anyagok azonban súlyos mellékhatásokat, így például étvágytalanságot, gasztrointesztinális egyensúlyhiányt és parasthesiast okoznak. Ezért intenzív folyamatos kutatómunka folyik olyan, topikálisan hatásos CAI-anyagok kidolgozása érdekében, amelyeknek nincs ilyen mellékhatásuk, a beadás módja és az inherens megcélzott szerv specifikussága következtében. E kutatómunka eredményeképpen kerültek a 4797413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az I általános képletű vegyületek - a képletben R és R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport -, elsősorban a dorzolamide triviális nevű vegyület - a képletben R jelentése etilcsoport és R1 jelentése metilcsoport - ismertetésre.
A Ritter-reakció a szakirodalomból jól ismert, az A reakcióvázlatban bemutatott reakció, amely abban áll, hogy egy alifás hidroxilvegyületet egy nitrillel és egy erős savval kezelnek, egy amidot kapva. A reakció egy karboniumionon át megy végbe a hidroxilcsoporthoz kapcsolódva, így ha a kiindulási anyagnak királis centruma van, akkor ez a kiralitás a reakció során veszendőbe megy, és egy racém termék képződik.
A találmány értelmében a Ritter-reakció kerül hasznosításra a molekula 4-helyzetű iminocsoportjának kialakítása céljából úgy, hogy tiszta enantiomert használunk kiindulási anyagként, és a kiralitást meglepő módon megtartjuk a végtermékben.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás dorzolamide típusú vegyületek előállítására nagy hozammal és nagy enantiomer tisztaságban. Ezen új eljárás kulcslépése olyan Ritter-reakció, amely meglepő és előre nem várt módon megtartja a kiralitást.
A találmány szerinti új eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R és R' azonos vagy eltérő jelentéssel 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
Az 1. reakcióvázlat i) lépése Ritter-reakció vagy ennek módosítása, amely abban áll, hogy keverés közben egy II általános képletű vegyület egy RCN általános képletű nitrillel - a képletben R jelentése 1 -3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, propilvagy izopropilcsoport - készült, hideg oldatához lassan, közel 10-15-szörös moláris fölöslegben egy erős savat, például tömény kénsavat vagy tömény kénsav és füstölgő kénsav keverékét adagoljuk. A Ritter-reakció során jelen lévő víz mennyisége kritikus a kiralitás optimális megőrzése szempontjából, és az alkalmazott savtól függően 0,5 tömeg% és 10 tömeg% között változik. A kereskedelmi forgalomban kapható kénsav túlságosan nagy mennyiségű vizet vihet be a rendszerbe, ezért a víz mennyiségét füstölgő kénsav adagolásával csökkentjük. Ha azonban vízmentes savakat, például metánszulfonsavat, trifluor-ecetsavat vagy bór-trifluorid-éterátot alkalmazunk, akkor szükség van víz adagolására a reakcióban. A reagáltatást kielégítő módon végre lehet hajtani közel -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleteken, különösen -5 °C körüli hőmérsékleten. A sav adagolását követően a reakcióelegyet magától felmelegedni hagyjuk, miközben keveijük addig, míg a reakció teljessé nem válik. Ehhez mintegy 12-18 órára van szükség. A reakcióelegyet ezután kvencseljük víz adagolása útján, majd a savat semlegesítjük egy bázis, például nátrium-hidroxid adagolásával, és végül a terméket egy szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk.
Az ii) lépésben egy kapott III általános képletű vegyületet szulfonilezünk úgy, hogy hozzáadjuk lehűtött klór-szulfonsavhoz vagy füstölgő kénsavhoz 0 °C körüli hőmérsékleten olyan sebességgel, hogy a keverék hőmérséklete mintegy 20 °C alatt tartható legyen. Az így kapott keveréket az adagolás után 40-60 °C körüli hőmérsékleteken melegítjük addig, míg a reakció teljessé nem válik. Ehhez mintegy 10-15 órára van szükség. Az így kapott anyagot azután közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
Az iii) lépés, azaz a klórozás abban áll, hogy az előző lépésben kapott IV általános képletű vegyület 15-25 °C hőmérsékletre hűtött oldatához lassan tionilkloridot adunk, majd közel 40-60 °C-on mintegy 4-8 órán át melegítést végzünk.
A reakcióelegyet ezután kvencseljük úgy, hogy lassan hozzáadjuk keverés közben hűtött vízhez, majd a terméket szűréssel elkülönítjük.
Az iv) lépés, azaz az amidálási lépés a VI általános képletű szulfonamidszármazék előállítása céljából abban áll, hogy vizes ammónium-hidroxid-oldat tetrahidrofuránnal készült, -15 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre lehűtött oldatához lassan hozzáadjuk az előző lépésben kapott V általános képletű vegyületet olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 0 °C alatt legyen tartható. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten mintegy 0,5-2 órán át keverést végzünk, majd a terméket elkülönítjük úgy, hogy a reakcióelegy pH-értékét 3 és 5 közé beállítjuk tömény kénsavval, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel hígítjuk és betöményítjük, amikor kristályosodás megy végbe.
A v) lépés során az előző lépésben kapott VI általános képletű vegyület amid-oldalláncának karbonilcsoportját redukáljuk úgy, hogy a VI általános képletű vegyület és nátrium-bór-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten tartott, kevert szuszpenziójához lassan egy Lewis-savat, például bór-trifluorid-éterátot vagy alumínium-kloridot vagy egy vízmentes erős savat, például metánszulfon2
HU 217 363 Β savat vagy trifluor-ecetsavat adunk, majd -5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten közel 4-6 órán át, ezt követően pedig közel 25-40 °C hőmérsékleten 12-18 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lassan hozzáadjuk egy hűtött híg savhoz, majd a terméket elkülönítjük szokásos módszerekkel. Szakember számára érthető, hogy a nátrium-bór-hidriddel vízmentes tetrahidrofurán és egy sav, például bórtrifluorid-éterát vagy metánszulfonsav keverékében végbemenő reakció eredményeképpen borán-tetrahidrofurán képződik a VII általános képletű célvegyületek képződése során. Alternatív módon a VII általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy a VI általános képletű vegyületeket borán-tetrahidrofuránnal vagy borán-dimetil-szulfiddal redukáljuk, egy sav alkalmazása nélkül.
A VIII általános képletű maleátsók ezután szokásos módon állíthatók elő, majd szokásos módon az I általános képletű vegyületek nyers hidrokloridsóivá alakíthatók, és az utóbbiak tiszta I általános képletű vegyietekké átkristályosíthatók.
Az utóbbi három reakciólépést a kiviteli példákban mutatjuk be.
A találmány szerinti új eljárással előállított vegyületek topikálisan hatékony szénsav-anhidráz-inhibitorok, amelyek felhasználhatók okuláris magas vérnyomás kezelésére. Ezek a vegyületek topikálisan kijuttathatok a szemre, rendszerint olyan oldat formájában, amely mintegy 0,1-15 tömeg% hatóanyagot tartalmaz, egyszeri alkalommal egy vagy kettő csepp alkalmazandó belőle, naponta 1 -4 alkalommal.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
I. példa
i) lépés: kénsavval végrehajtott Ritter-reakciö
25,0 g (0,114 mól; transz:cisz arány=98:2) II képletű hidroxi-szulfon 300 ml acetonitrillel készült, mechanikailag kevert és hűtött (-5±5 °C) oldatához lassan, fél óra leforgása alatt hozzáadunk 86 ml (1,52 mól) 18 M tömény kénsavoldatot, miközben a belső hőmérsékletet -5±5 °C értéktartományon belül tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ±5 °C-ra felmelegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 12-18 órán át, illetve annyi időn át keveqük, míg a reakció teljesnek nem bizonyul HPLC- (nagy teljesítőképességű folyadékkromatografálás) vizsgálat szerint.
Vizsgálati módszer: 0,1 ml-es alikvotot 50 ml-re hígítunk vízzel, majd a következő HPLC-módszerrel elemzést végzünk.
Készülék: Spectra Physics 8800.
Oszlop: 4,1 x250 mm-es Ultrasphere C-8 (Altex Inc. terméke).
A eluens: 0,1 térfogat% foszforsavat tartalmazó víz.
B eluens: acetonitril.
Izokratikus szakasz: A és B 87:13 térfogatarányú elegye 7 percen át, majd
Gradiens szakasz: A és B 87:13 és 35:65 közötti térfogatarányú elegyei 14 percen át.
Átfolyási sebesség: 2,0 ml/perc.
Hőmérséklet: 45 °C.
Injektálási térfogat: 10 μΐ.
Detektálás: ibolyántúli sugárzás (230 nm).
Retenciós idők: II képletű hidroxi-szulfon (cisz-izomer) 6,0 perc
II képletű hidroxi-szulfon (transz-izomer)
6.6 perc
III képletű acetamido-szulfon (cisz-izomer)
7.6 perc
III képletű acetamido-szulfon (transz-izomer) 8,5 perc.
A reakciót akkor tekintjük teljesnek, amikor a III képletű acetamido-szulfon termékre vonatkoztatva 1%nál kevesebb II képletű hidroxi-szulfon marad vissza.
A reakció végén a III képletű acetamido-szulfon terméknél a transz: cisz arány=92,4:7,6.
Miután a reakció teljes, a reakcióelegyet lassan hozzáadjuk 1,7 1 etil-acetát és 800 ml víz mechanikusan kevert, előre lehűtött (0-5 °C) elegyéhez. Ezzel egyidejűleg az elegyhez hozzáadunk 185 ml 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot olyan arányban, hogy a pH 3 és 5 között, illetve a belső hőmérséklet 25 °C alatt legyen tartható. Ezután a pH-értéket további mennyiségű nátrium-hidroxid-oldattal 7,0 és 7,5 közé beállítjuk, majd 30 °C-on egy órán át keverést végzünk. Ezt követően a keveréket szüljük a nátrium-szulfát eltávolítása céljából, majd a szűrőlepényt 300 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a szűrőlepény mosófolyadékait összeöntjük, majd az így kapott elegyet megosztjuk. A vizes (alsó) fázist még egyszer etil-acetáttal extraháljuk. Ezután az extraktummal egyesítjük a szerves (felső) fázist, majd vákuumban (10 mbar, 50 °C) 100 ml térfogatra bepárlást végzünk. A koncentrátumhoz lassan 300 ml hexánt adunk, majd a kapott keveréket 20-22 °C-on egy órán át keveqük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a terméket tartalmazó szűrőlepényt hexánnal (a szűrőlepény térfogatának megfelelő térfogatú) mossuk. Végül a terméket levegőn, majd vákuumban (100 mbar, nitrogéngáz átáramoltatása, 30-35 °C) állandó tömegig szárítjuk.
Hozam: 31,0 g (95%, HPLC-vel mért tömeg%-os tisztaság) nyers ΠΙ képletű acetamido-szulfon fehér csapadékként. A nyerstermék kis menynyiségben acetamidot és nátrium-acetátot tartalmaz.
Ή-NMR: (DMSO-dg) δ 8,57 (széles d, 1H, J=8,5 Hz), 8,53 (széles d, 1H, J= 11,7 Hz), 7,96 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J=5,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J=5,0 Hz), 5,21-5,14 (m, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 2,51-2,36 (m, 2H), 2,29-2,2 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,32 (d, 3H,J=6,2 Hz).
HPLC: transz: cisz arány=93:7 (fenti módszer).
Elemzési eredmények a C10H13NO3S2 képlet alapján: számított: C%=46,32, H%=5,05, N%=5,40,
S%=24,73;
talált: C%=46,41, H%=4,94, N%=5,34,
S%=24,55.
HU 217 363 Β
i) lépés (alternatív módszer): Ritter-módszer kénsav és füstölgő kénsav elegyével
10,0 g (45,8 mmol; transz:cisz arány=98:2) II képletű hidroxi-szulfon 50 ml acetonitrillel készült, mechanikusan kevert, hűtött (-5±5 °C) oldatához lassan hozzáadunk 9,0 ml (162 mól) 18 M tömény kénsavoldatot, miközben a belső hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Ezt követően 1,2 ml 30 tömeg%-os füstölgő kénsavat adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 15-20 °C-on 2 órán át, majd 20-22 °C-on 3 órán át keverjük. (25 °C fölötti hőmérsékleten jelentős mennyiségben képződik acetamid.) A reakció lefutását az első i) lépésben ismertetett HPLC-módszerrel követjük. A reakciót akkor tekintjük teljesnek, amikor a III képletű acetamidoszulfon termékre vonatkoztatva a II képletű hidroxiszulfon mennyisége 1%-nál kisebb. A reakció befejeztével a III képletű acetamido-szulfon termékben a transz:cisz arány=93,5:6,5. Amikor a reakció teljes, a reakcióelegyet 100 g jégre öntjük, majd a kapott keverék pH-értékét 3,5 és 5,5 közé beállítjuk 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat (közel 20 ml) lassú adagolásával. Ezután 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig vákuumban (100 mbar, 35-40 °C) 20 ml térfogatra betöményítjük. A koncentrátumhoz 100 ml etil-acetátot adunk, majd a bepárlást megismételjük 20 ml végső térfogatra az acetonitril teljes eltávolításának biztosítása céljából. Ezt követően 100 ml hexánt adagolunk lassan, majd az így kapott keveréket 20-22 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután szűrést végzünk, majd a terméket tartalmazó szűrőlepényt a szűrőlepény térfogatának megfelelő mennyiségű hexánnal mossuk. Végül a terméket levegőn, majd vákuumban (100 mbar, nitrogéngáz átáramoltatása, 30-35 °C) állandó tömegig szárítjuk.
Hozam: 11,5 g (97%) nyers III képletű acetamidoszulfon fehér csapadékként. Ebben az esetben a nyers termék mentes acetamidtól és nátrium-acetáttól.
H-NMR: a várt szerkezetnek megfelelő.
HPLC: transz: cisz arány=93,5:6,5 (fenti módszer).
ii) lépés: szulfonilezési eljárás ml (1,05 mól) mechanikusan kevert, 0 °C-ra lehűtött klór-szulfonsavhoz hozzáadunk 29,7 g (0,114 mól; transz:cisz arány=93:7) nyers III képletű acetamidoszulfonamidot kis adagokban olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet 20 °C alatt maradjon. A sötét színű szulfonilezési reakcióelegyet 50 °C-on 12 órán át vagy olyan időn át melegítjük, amíg a reakció HPLCmódszer szerint teljesnek nem mutatkozik. [Megjegyzés: a reakció során hidrogén-klorid (0,114 mól) fejlődött.]
Vizsgálati módszer: 0,1 ml-es aliquot-ot 100 ml-re hígítunk vízzel, majd a következő HPLC-módszerrel elemzést végzünk.
Készülék: Spectra Physics 8800.
Oszlop: 4,1 x250 mm-es Ultrasphere C-8 (Altex Inc.
terméke).
A eluens: 0,1 térfogat% foszforsavat tartalmazó víz.
B eluens: acetonitril.
Gradiens szakasz: A és B 97:3 és 35:65 közötti térfogatarányú elegyei 25 percen át.
Átfolyási sebesség: 2,0ml/perc.
Hőmérséklet: 45 °C.
Injektálási térfogat: 10 μΐ.
Detektálás: ibolyántúli sugárzás (230 nm).
Retenciós idők: IV képletű szulfonsav (cisz- és transzizomerek keveréke) 5,0 perc III képletű acetamido-szulfon (cisz-izomer) 9,0 perc
III képletű acetamido-szulfon (transz-izomer) 10,0 perc.
A szulfonálási reakciót akkor tekintjük teljesnek, ha a IV képletű szulfonsav termékre vonatkoztatva a III képletű acetamido-szulfon mennyisége 1%-nál kevesebb.
iii) lépés: klór-szulfonilezési eljárás
Az ii) lépés szerinti reakció befejeződése után a reakcióelegyet 20 °C-ra lehűtjük, majd lassan beadagolunk 70 ml (0,96 mól) tionil-kloridot olyan sebességgel, hogy a hidrogén-klorid (0,114 mól) és a kén-dioxid (0,114 mól) fejlődése szabályozható legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 °C-on 6 órán át vagy annyi időn át melegítjük, míg a reakció HPLCmódszerrel vizsgálva nem teljes.
Vizsgálati módszer: 0,1 ml térfogatú alikvotot acetonitrillel 50,0 ml-re hígítunk, majd azonnal analízisnek vetjük alá a fentiekben ismertetett HPLC-módszerrel (a termékként képződő V képletű szulfonil-klorid hidrolízisének minimalizálása céljából).
Retenciós idők: IV képletű szulfonsav (cisz- és transzizomerek) 5,0 perc
V képletű szulfonil-klorid (cisz- és transzizomerek) 19 perc.
A reakciót akkor tekintjük teljesnek, amikor az V képletű szulfonil-klorid termékre vonatkoztatva a IV képletű szulfonsav mennyisége 1%-nál kisebb. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 15-20 °C-ra lehűtjük, majd lassan bemérjük 1,4 1, intenzíven kevert és 0-5 °C-ra előhűtött vízbe olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon. (Megjegyzés: a belső hőmérséklet nem emelkedhet 5 °C fölé az V képletű szulfonil-klorid termék hidrolizálódásának minimalizálása céljából.) A reakcióelegy mintegy 10%-ának beadagolását követően a vizet tovább hűthetjük -5±5 °C-ra. A reakcióelegy adagolása során szignifikáns menynyiségen képződik hidrogén-klorid és kénessav. A reakcióelegyet 0-5 °C-on egy órán át keverjük, majd szűrjük, és a terméket tartalmazó szűrőlepényt 115 °C-os vízzel mossuk. Ezután a szűrőlepényt vákuumban alaposan leszivattyúzzuk a víz lehető legtökéletesebb eltávolítása céljából.
Hozam: 68 g nyers V képletű szulfonil-klorid nedves csapadékként (közel 40 tömeg% vizet tartalmaz), amelyet azonnal felhasználunk a következő lépésben.
H-NMR: (CDClj) δ 7,74 (s, 1H), 8,07 (széles d, 1H, J=8,l Hz), 5,45-5,35 (m, 1H), 3,63-3,56
I
HU 217 363 Β (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,57 (d, 1H, J=6,9Hz).
iv) lépés: amidálási eljárás ml (0,65 mól) 15 M tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat 300 ml tetrahidrofuránnal készült, mechanikusan kevert és -10±5 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 68 g nedves (közel 40,9 g szárazanyag-tartalom, 0,114 mól) nyers V képletű szulfonil-kloridot kis adagokban olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet 0 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0-5 °C-on egy órán át vagy annyi időn át keverjük, míg HPLC-módszerrel a reakció teljesnek nem bizonyul.
Vizsgálati módszer: 0,1 ml-es alikvotot acetonitrillel 50,0 ml-re hígítunk, majd azonnal HPLCmódszerrel elvégezzük az elemzést (a kiindulási V képletű szulfonil-klorid hidrolizálódásának minimalizálása céljából).
Retenciós idők: VI képletű acetamido-szulfonamid (cisz-izomer) 9,0 perc
VI képletű acetamido-szulfonamid (transzizomer) 10,0 perc
V képletű szulfonil-klorid (cisz- és transzizomerek) 19 perc.
A reakciót akkor tekintjük teljesnek, amikor a VI képletű acetamido-szulfonamid termékre vonatkoztatva az V képletű szulfonil-klorid mennyisége 1%-nál kevesebb. A reakció befejeződése után a reakcióelegy pH-értékét 3 és 5 közé beállítjuk közel 12,2 ml (0,218 mól) 18 M tömény kénsavoldat cseppenkénti adagolása útján, miközben a belső hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Ezután a reakcióelegyet ülepedni hagyjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes (alsó) fázist 70 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk, majd a két szerves fázist egyesítjük, ezt követően pedig 250 ml vízzel hígítjuk. Ezután a reakcióelegyet desztillálással 125 ml térfogatra betöményítjük, mely betöményítés során a termék spontán kikristályosodik. Az így kapott szuszpenziót ezután vízzel 250 ml térfogatra hígítjuk, majd 20-25 °C-on 12-18 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrőlepényt 150 ml vízzel mossuk. Végül a terméket levegőn, majd vákuumban (100 mbar, nitrogéngáz átáramol tatása, 55 °C) állandó tömegig szárítjuk.
Hozam: 29,5 g VI képletű acetamido-szulfonamid fehér kristályos csapadékként (a II képletű hidroxi-szulfonra vonatkoztatva 76%-os hozam).
H-NMR: (DMSO-dJ δ 8,65 (széles d, 1H, J=9,5 Hz), 8,60 (széles d, 1H, J=9,5 Hz), 8,05 (széles s, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,32-5,15 (m, 2H), 4,10-3,80 (m, 2H), 2,53-2,41 (m, 2H), 2,34-2,18 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J=7,0 Hz), 1,34 (d, 3H, J=7,6Hz).
HPLC: transz: cisz arány=95:5 (fenti módszer)
Elemzési eredmények a C10Hi4O5N2S3 képlet alapján: számított: C%=35,49, H%=4,17, N%=8,28,
S%=28,42;
talált: C%=35,60, H%=4,04, N%=8,21,
S%=28,40.
v) lépés: redukálás in situ előállított boránnal 29,5 g (87,1 mmol; transz:cisz arány=95:5) VI képletű acetamido-szulfonamid és 16,9 g (447 mmol) nátrium-bór-hidrid 290 ml vízmentes tetrahidrofurán5 nal készült, mechanikusan kevert, hűtött (0-5 °C) szuszpenziójához fél óra leforgása alatt hozzáadunk önmagában 73 ml (593 mmol) 8,13 M bór-trifluoridéterát-oldatot, az adagolás során a belső hőmérsékletet 5 °C alatt tartva. (Biztonsági megjegyzés: a reak10 ció során hidrogéngáz fejlődik akkor, amikor a nátrium-bór-hidrid és/vagy diborán a szulfonamid protonjaival reakcióba lép.) Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverjük 0-5 °C-on 5 órán át, majd 30-35 °C-on 12-18 órán át vagy annyi időn át, ameny15 nyi a reakció teljessé tételéhez szükséges HPLC-módszerrel vizsgálva.
Vizsgálati módszer: 0,1 ml-es alikvotot 50,0 ml vízzel hígítunk, majd a korábbiakban ismertetett HPLC-módszerrel a vizsgálatot elvégezzük.
Retenciós idők: VII képletű amino-szulfonamid (ciszizomer) 4,5 perc
VII képletű amino-szulfonamid (transz-izomer) 5,0 perc
VI képletű acetamido-szulfonamid (cisz25 izomer) 9,0 perc
VI képletű acetamido-szulfonamid (transzizomer) 10,0 perc amin-borán komplex 14-20 perc.
A reakciót teljesnek tekintjük, ha a VII képletű 30 amino-szulfonamid termékre vonatkoztatva a VI képletű acetamido-szulfonamid mennyisége 1%-nál kisebb. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lassan hozzáadjuk mechanikusan kevert, előre lehűtött (0-5 °C) 400 ml 1 M vizes kénsavoldathoz olyan se35 bességgel, hogy a belső hőmérséklet 20 °C alatt maradjon. (Biztonsági megjegyzés: hidrogén fejlődik a művelet során.) A reakcióelegyet ezután 20-25 °C-on 2 órán át vagy annyi időn át keverjük, amíg a hidrogéngáz fejlődése befejeződik. Ezután a reakcióelegyet
9,86 · 104 Pa nyomáson végzett desztillálással 400 ml-re betöményítjük. A kapott vizes oldatot 10 °C-ra lehűtjük, majd a pH-értékét óvatosan 4 és 5 közé beállítjuk 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat (közel 37 ml, 0,7 mól) cseppenkénti adagolása útján úgy, hogy a belső hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Ezután a reakcióelegyhez 600 ml etil-acetátot adagolunk, majd a pHértékét 7,5 és 8,0 közé beállítjuk telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat (közel 75 ml, 90 mmol) adagolása útján. Ezután a reakcióelegyet szűrjük a kezdeti pH-beállítás során képződött nátrium-szulfát eltávolítása céljából, majd a szűrőlepényt 100 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd a kapott elegyet megosztjuk. A vizes (alsó) fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázi55 sokat egyesítjük, és 100 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. Az így kapott nyers VII képletű amino-szulfonamid terméket (mennyisége közel 27,9 g) tartalmazó oldatot önmagában hasznosítjuk a következő lépésben.
HPLC: transz:cisz arány=95:5.
HU 217 363 Β vi) lépés: maleátsó képzése
Az 5. lépésben kapott, közel 27,9 g (86 mmol; transz:cisz arány=95:5) VII képletű amino-szulfonamidot tartalmazó etil-acetátos oldatot 9,86· 104 Pa nyomáson 70 ml-re betöményítjük, majd 250 ml acetont adunk hozzá. Ezután a betöményítést ismételten 70 miig elvégezzük, majd a teljes műveletsort megismételjük, ebben az esetben a végtérfogatot 160 ml-re beállítva. Ezt követően 9,98 g (86 mmol) maleinsavat adagolunk, majd az így kapott keveréket addig keverjük, míg a só ki nem kristályosodik. Ezt követően 12-18 órán át 20-22 °C-on keverést végzünk, majd a reakcióelegyet szüljük, és a terméket tartalmazó szűrőlepényt azonos térfogat-mennyiségű acetonnal mossuk. A terméket végül levegőn, majd vákuumban (100 mbar, nitrogéngáz átáramoltatása, 75 °C) tömegállandóságig szárítjuk. Hozam: 33,0 g (92%) VIII képletű maleátsó fehér kristályos csapadékként.
HPLC: transz: cisz arány=99:1 (fenti módszer).
H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,17 (széles s, 2H), 7,81 (s,
1H), 6,05 (s, 2H), 4,61 (széles s, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,7-2,45 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,20 (t, 3H, J=7,l Hz).
Elemzési eredmények C14H20N2O4S3 képlet alapján: számított: C%=38,17, H%=4,58, N%=6,39,
S%=21,83;
talált: C%=38,19, H%=4,58, N%=6,29,
S%=21,60.
vii) lépés: a nyers hidrokloridsó előállítása
250 ml etil-acetát és 120 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat mechanikusan kevert elegyéhez hozzáadunk 33,0 g (75 mmol; transz:cisz arány=99:1) VII képletű maleátsót, majd az így kapott keveréket 20-25 °C-on addig keveijük, míg a szilárd anyag teljes mennyisége fel nem oldódik, és a két fázis jelenléte nyilvánvaló. Ezt követően a reakcióelegyet ülepedni hagyjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes (alsó) fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, ezt követően pedig 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az alaposan mosott etil-acetátos oldathoz ezután lassan hozzáadunk 6,25 ml (75 mmol) 12 M tömény sósavoldatot. Az adagolás során a termék kristályosodik. A reakcióelegyet vákuumban (200 mbar, 45 °C) koncentráljuk, az etil-acetátot a szükséges mennyiségben pótoljuk, ezeket a műveleteket addig végezve, míg az oldat víztartalma 0,1 mg/ml értéknél kisebb lesz 150 ml-es térfogat esetében. Ezután az oldatot 20-22 °C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 12-18 órán át keverjük. Ezt követően szűrést végzünk, majd a szűrőlepényt 25-25 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. A terméket végül levegőn, majd vákuumban (100 mbar, nitrogéngáz átáramoltatása, 45-50 °C) tömegállandóságig szárítjuk.
Hozam: 26,4 g (98%; a II képletű hidroxi-szulfonra vonatkoztatva az összhozam 64%) a nyers I képletű amino-szulfonamid-hidrokloridsóból fehér kristályos csapadékként.
HPLC: 99%-nál több (a korábbi HPLC-módszer).
viii) lépés: átkristályosítás
26,4 g (73 mmol) I képletű nyers amino-szulfonamid-hidrokloridsó 70 ml vízzel készült, mechanikusan kevert szuszpenzióját 90-95 °C-on addig melegítjük, míg a szilárd anyag teljes mennyisége fel nem oldódik. Ezután a forró oldathoz 0,26 g Darco KB márkanevű aktív szenet adunk, majd a reakcióelegyet 90-95 °C-on 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet még forrón (85-90 °C) szűrjük, SuperCel márkanevű szűrési segédanyagból készített, alaposan mosott szűrőágyon. A szűrőlepényt 9 ml forrásban lévő vízzel mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, ezután pedig a terméket kristályosodni hagyjuk intenzív keverés közben 60 °C-ra való lehűtés útján. Ezt követően a reakcióelegyet 60 °C-on egy órán át vagy annyi időn át keverjük, míg a termék át nem alakul a termodinamikusan stabilabb hemihidrát kristályos formává. A reakcióelegyet ezután lassan 3 °C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten egy órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet hidegen szüljük, az anyalúgot használva a szűrőlepény öblítésére. A terméket végül levegőn, majd vákuumban (100 mbar, nitrogéngáz átáramoltatása, 45-50 °C) tömegállandóságig szárítjuk.
Hozam: 24,2 g (92%; a kiindulási II képletű hidroxiszulfonra vonatkoztatva az összhozam 59%) a tiszta I képletű amino-szulfonamid-hidrokloridsóból fehér, kristályos csapadékként.
HPLC: 99,9 terület% (254 nm)
99.6 tömeg% külső standarddal összehasonlításban nagyobb, mint 99% (4S,6S) N-TFAszármazékként.
Fajlagos forgatóképesség: [a]5g9=-17,l °C (c=l,00, víz).
Olvadáspont: 238 °C (bomlik) (DSC, 2 °C/perc fűtési sebesség).
H-NMR: (DMSO-d6) δ 9,91 (széles s, 1H), 9,63 (széles s, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 4,68 (széles s, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,19 (széles s, 1H), 3,04 (széles s, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (d, 3H).
3C-NMR: (DMSO-d6) δ 149,7 (s), 141,9 (s), 137,4 (s), 130,7 (s), 51,6 (s), 49,2 (s), 40,8 (s),
30.7 (s), 11,1 (s), 10,0 (s).
Elemzési eredmények a C|0H17N2O4S3Cl képlet alapján: számított: C%=33,28, H%=4,75, N%=7,76, talált
S%=26,66, C%=33,33, S%=26,60,
Cl%=9,84;
H%=4,70, N%=7,67,
Cl%=9,77.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek hidroklo55 ridsói - a képletben a C-6 helyzetű kiralitás rögzített, továbbá a C-4 és C-6 szubsztituensek közötti transzsztereokémiai viszony megtartott, valamint R és R1 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - előállítására kristályos formában,60 azzal jellemezve, hogyHU 217 363 Βi) valamely (II) képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely RCN általános képletű nitrillel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - és egy erős savval reagáltatunk úgy, hogy a jelen lévő víz mennyisége - az alkalmazott savtól függően - 0,5 tömeg% és 10 tömeg% közötti, ii) a kapott (III) általános képletű vegyületet klórszulfonsavval reagáltatjuk, iii) a kapott (IV) általános képletű vegyületet tionilkloriddal reagáltatjuk, iv) a kapott (V) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatjuk,v) a kapott (VI) általános képletű vegyületet nátrium-bór-hidriddel és egy erős savval vagy pedig borán és tetrahidrofiirán, vagy borán és dimetil-szulfid kombinációjával reagáltatjuk, vi) a kapott (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű maleátsóként elkülönítjük, vii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet (I) általános képletű hidrokloridsóvá alakítjuk, és viii) a kapott (I) általános képletű hidrokloridsót tisztítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R és R1 helyén egyaránt metilcsoportot hordozó kiindulási vegyületeket használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 helyén n-propil-csoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet és R helyén metilcsoportot hordozó RCN általános képletű nitrilt használunk.
- 4. Eljárás (III) általános képletű vegyület - a képletben a C-6 helyzetű kiralitás rögzített, továbbá a C-4 és C-6 szubsztituensek közötti transz-sztereokémiai viszony megtartott, valamint R és R> azonos vagy eltérő jelentéssel 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely RCN általános képletű nitrillel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - és egy erős savval reagáltatunk úgy, hogy a jelen lévő víz mennyisége - az alkalmazott savtól függően - 0,5 tömeg% és 10 tömeg% közötti.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R és R1 helyén egyaránt metilcsoportot hordozó kiindulási vegyületeket használunk.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 helyén n-propil-csoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet és R helyén metilcsoportot hordozó RCN általános képletű nitrilt használunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős savként tömény kénsavat vagy tömény kénsav és füstölgő salétromsav, metánszulfonsav, trifluorecetsav, bór-trifluorid-éterát, vagy alumínium-klorid keverékét használjuk, továbbá a jelen lévő víz mennyiségét mintegy 1 tömeg% és mintegy 2 tömeg% közé állítjuk be.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a viii) lépésben az (I) általános képletű vegyület tisztítását úgy hajtjuk végre, hogy a nyers (I) általános képletű vegyületet feloldjuk vizes oldatban 90 °C és 95 °C közötti hőmérsékleten, az oldathoz aktív szenet adunk, a kapott reakcióelegyet keveijük, ezután szűrési segédanyagból készült szűrőágyon átszűrjük, a szűrőlepényt forró vizes oldattal mossuk, a szűrletet és a szűrőlepényt egyesítjük, ezután az (I) általános képletű vegyületet kristályosítjuk úgy, hogy az oldatot 1 °C és 5 °C közé lehűtjük, ezt követően szűrjük, a szűrőlepényt elkülönítjük és szárítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3552393A | 1993-03-22 | 1993-03-22 | |
| US19588694A | 1994-02-10 | 1994-02-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502772D0 HU9502772D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT72676A HUT72676A (en) | 1996-05-28 |
| HU217363B true HU217363B (hu) | 2000-01-28 |
Family
ID=26712200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502772A HU217363B (hu) | 1993-03-22 | 1994-03-16 | Eljárás 5,6-dihidro-(S)-4-(etil-amino)-(S)-6-metil-4H-tieno[1,2-b]tiopirán-2-szulfonamid-7,7-dioxid és rokon vegyületei enantioszelektív szintézisére |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688968A (hu) |
| EP (1) | EP0617037B1 (hu) |
| JP (1) | JP3273096B2 (hu) |
| KR (1) | KR0157162B1 (hu) |
| CN (1) | CN1046732C (hu) |
| AT (1) | ATE163291T1 (hu) |
| AU (1) | AU673409B2 (hu) |
| BR (1) | BR9406017A (hu) |
| CA (1) | CA2119218C (hu) |
| CY (1) | CY2108B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ281390B6 (hu) |
| DE (1) | DE69408550T2 (hu) |
| DK (1) | DK0617037T3 (hu) |
| ES (1) | ES2112482T3 (hu) |
| FI (1) | FI107384B (hu) |
| GR (1) | GR3026178T3 (hu) |
| HK (1) | HK1009063A1 (hu) |
| HR (1) | HRP940182B1 (hu) |
| HU (1) | HU217363B (hu) |
| NO (1) | NO313240B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ263092A (hu) |
| PL (1) | PL176373B1 (hu) |
| RO (1) | RO115264B1 (hu) |
| SI (1) | SI9420016B (hu) |
| SK (1) | SK280831B6 (hu) |
| TW (1) | TW265343B (hu) |
| UA (1) | UA41921C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994021645A1 (hu) |
| YU (1) | YU48951B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760249A (en) * | 1995-08-29 | 1998-06-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds |
| ES2177415B1 (es) * | 2000-09-04 | 2004-10-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios. |
| ES2204306B1 (es) * | 2002-08-16 | 2005-08-01 | Ragactives, S.L. | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| EP1611138A1 (en) * | 2003-04-07 | 2006-01-04 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
| WO2006038222A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-04-13 | Fdc Ltd | AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5,6 -DIHYDRO -4H-4(S)-ETHYLAMINO-6(S)-METHYLTHIENO[2,3-b] THIOPYRAN-2-SULFONAMIDE- 7,7 -DIOXIDE AND ITS SALT |
| ES2253112B1 (es) * | 2004-11-05 | 2007-03-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-(n-alquilamino)-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3-b)-tiopirano. |
| WO2006070387A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI |
| US7109353B2 (en) | 2004-12-28 | 2006-09-19 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl |
| WO2006074230A2 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method of making dorzolamide hydrochloride |
| JP2008526780A (ja) * | 2005-01-18 | 2008-07-24 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 |
| JP2010526127A (ja) | 2007-05-07 | 2010-07-29 | シプラ・リミテッド | ドルゾラミドの製造方法 |
| US8927740B2 (en) | 2011-03-10 | 2015-01-06 | Zach System S.P.A. | Asymmetric reduction process |
| ITMI20121165A1 (it) * | 2012-07-03 | 2014-01-04 | Zach System Spa | Processo di riduzione asimmetrica |
| MX2016004940A (es) * | 2013-10-17 | 2016-06-28 | Dow Agrosciences Llc | Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas. |
| US9102655B2 (en) * | 2013-10-17 | 2015-08-11 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
| CN103497202B (zh) * | 2013-10-23 | 2015-12-02 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸多佐胺中间体的合成方法 |
| CN108822127B (zh) * | 2018-05-30 | 2020-05-15 | 沈阳药科大学 | 4-羟亚胺基噻吩并[2,3-b]噻喃-2-甲酰胺类化合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4863922A (en) * | 1984-12-12 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use |
| US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| US4968814A (en) * | 1990-04-18 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | (S)-Alkyl 3-(thien-2-ylthio)butyrate and analogs and synthesis thereof |
| US5091409A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides |
-
1994
- 1994-03-15 TW TW083102219A patent/TW265343B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 BR BR9406017A patent/BR9406017A/pt unknown
- 1994-03-16 PL PL94310633A patent/PL176373B1/pl unknown
- 1994-03-16 KR KR1019950703996A patent/KR0157162B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 RO RO95-01639A patent/RO115264B1/ro unknown
- 1994-03-16 SI SI9420016A patent/SI9420016B/sl unknown
- 1994-03-16 UA UA95094239A patent/UA41921C2/uk unknown
- 1994-03-16 NZ NZ263092A patent/NZ263092A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 WO PCT/US1994/002852 patent/WO1994021645A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-16 CN CN94191502A patent/CN1046732C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-16 CZ CZ952418A patent/CZ281390B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 HU HU9502772A patent/HU217363B/hu unknown
- 1994-03-16 SK SK1169-95A patent/SK280831B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 CA CA002119218A patent/CA2119218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 ES ES94301933T patent/ES2112482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 AT AT94301933T patent/ATE163291T1/de active
- 1994-03-17 DE DE69408550T patent/DE69408550T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 EP EP94301933A patent/EP0617037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 DK DK94301933.1T patent/DK0617037T3/da active
- 1994-03-17 JP JP04730794A patent/JP3273096B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 AU AU57871/94A patent/AU673409B2/en not_active Expired
- 1994-03-21 HR HR08/195,886A patent/HRP940182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-21 YU YU13194A patent/YU48951B/sh unknown
-
1995
- 1995-01-06 US US08/369,557 patent/US5688968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 FI FI954438A patent/FI107384B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 NO NO19953733A patent/NO313240B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-19 GR GR980400202T patent/GR3026178T3/el unknown
- 1998-07-23 CY CY9800020A patent/CY2108B1/xx unknown
- 1998-08-07 HK HK98109764A patent/HK1009063A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217363B (hu) | Eljárás 5,6-dihidro-(S)-4-(etil-amino)-(S)-6-metil-4H-tieno[1,2-b]tiopirán-2-szulfonamid-7,7-dioxid és rokon vegyületei enantioszelektív szintézisére | |
| KR100198503B1 (ko) | 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물 | |
| EP1353928B1 (en) | Process for preparing clopidogrel | |
| WO2007094006A1 (en) | Process for preparation of clopidogrel bisulfate form 1 | |
| PT1353928E (pt) | Processo para preparar clopidogrel | |
| ES2362660T3 (es) | Cristalización de formas sólidas de sales de adición de clopidogrel. | |
| EP1444199B1 (en) | Racemic tamsulosin free base and methods of making the same | |
| FI76352B (fi) | Foerfarande foer rening eller isolering av en l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid och ett salt innehaollande l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid. | |
| KR20150123267A (ko) | 거울상 이성질체 농후화된 3-아미노피페리딘의 제조 방법 | |
| Yamada et al. | Preparation of d-p-Hydroxyphenylglycine: Optical Resolution of dl-p-Hydroxyphenylglycine by Preferential Crystallization Procedure | |
| KR20010075160A (ko) | 나프티리딘 카르복실산 유도체(메탄설포네이트세스퀴하이드레이트)의 제조 방법 | |
| JP2000509068A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン―２―カルボン酸の改良された製造方法 | |
| RU2114851C1 (ru) | Способ получения 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(алкиламино)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопиран-2- сульфонамида и 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(ациламидо)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопирана | |
| US5578734A (en) | Method for the preparation of S-(+)-ethodolic acid and saline derivatives | |
| KR101235117B1 (ko) | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 | |
| KR100834967B1 (ko) | 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법 | |
| CN114989218B (zh) | 一种瑞德西韦磷异构体的合成方法 | |
| KR20020093090A (ko) | (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 | |
| AU2005290855A1 (en) | An improved process for the preparation of 5,6 -dihydro -4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamide- 7,7 -dioxide and its salt | |
| CN116854623A (zh) | 一种阿维巴坦中间体的制备方法 | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| KR20000070367A (ko) | (1ｓ, 4ｒ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 (1ｒ, 4ｓ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 제조 방법 | |
| PL204250B1 (pl) | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu | |
| KR20070113197A (ko) | 5,6-디하이드로-4-(에스)-(에틸아미노)-6-(에스)메틸-4에이치-티에노[2,3비]티오피란-2-술폰아미드-7,7-디옥사이드염산의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US |