KR0163161B1 - 에날라프릴 말레이트의 신규한 제조방법 - Google Patents

에날라프릴 말레이트의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 물과 아세톤의 혼합용매 하에서 일반식(Ⅱ), 일반식(Ⅲ) 및 일반식(Ⅳ)을 반응시킴을 특징으로 하여 고혈압 치료에 유용한 일반식(Ⅰ)의 에날라프릴 말레이트를 합성하는 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 R1, R2는 Na+또는 H이다.(단 R1, R2가 동시에 H는 아님)
본 발명의 방법은 에날라프릴을 합성한 후 에날라프릴 말레이트를 합성하는 선행 기술과는 달리 1단계 반응으로 에날라프릴 말레이트를 합성하고 물에서 결정을 얻는 것을 특징으로 하고 있기 때문에 공정이 간단하며, 합성시간이 단축되며, 오염문제를 해결하며, 비용이 절감되어 산업적으로 유용하다.

Description

에날라프릴 말레이트의 신규한 제조방법
본 발명은 고혈압 치료제로서 매우 우수한 안지오텐신 전환요소 억제제인 일반식(Ⅰ)의 화합물 즉, 말레인산 N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-L-프롤린(일반식Ⅰ, 이하 에날라프릴 말레이트라 칭함)의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물을 동시에 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 R1, R2는 Na+, K+또는 H이다(단 R1, R2가 동시에 H는 아니다)
일반식(Ⅴ-Ⅰ) 화합물은 1980년에 유럽특허공개 EP12401호에 알려졌다.
이러한 일반식(Ⅴ-Ⅰ)의 화합물은 다양한 입체 이성질체가 있으나 그중(S, S, S) 배향을 가지고 있는 일반식(Ⅴ)의 N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-L-프롤린(이하 에날라프릴이라고 칭함)이 고혈압 치료제 중에서 가장 우수하다고 인정되어 왔다.
이렇게 에날라프릴은 고혈압 치료에 우수한 효과가 있으나 에날라프릴 자체의 물성이 오일상이므로 제제상 어려움이 많으며 또한 안정성이 떨어져 실제 약으로 사용하기 위하여는 안정성 결정성 화합물의 형태로 제조해야 한다. 따라서 실제로 고혈압 치료에 에날라프릴을 사용하기 위하여 에날라프릴이 일반식(Ⅳ-Ⅰ)의 화합물(이하 말레인산이라 칭함)과 1:1의 비율의 염으로 존재하는(S, S, S) 배합을 가지는, 안정한 결정성 화합물의 형태인 에날라프릴 말레이트를 합성하여 사용하여 왔다.
기존에는 입체배열이 (S, S, S) 배열을 갖는 에날라프릴 말레이트를 합성하기 위하여 먼저 (S, S, S) 배향을 가지고 있는 에날라프릴을 합성하고 이 에날라프릴을 말레인산과 반응시켜 말레인산 염의 구조인 에날라프릴 말레이트를 합성하여 왔다.
이러한 에날라프릴을 합성하는 기존의 방법에는 미국특허 제4,442,030호(1984년), 미국특허 제4,652,668호(1987년) 등이 있으나 이러한 기술들은 모두 여러가지 입체 이성질체가 혼합되어 있는 일반식(Ⅴ-Ⅰ)의 화합물을 합성한 후 여기에서 (S, S, S) 배향을 가지고 있는 목적물 만을 분리하였다. 따라서 생성되는 입체 이성질체 혼합물 중에서 원하는 (S, S, S) 배향의 목적물을 분리하는 공정이 필요하기 때문에 수율이 떨어지는 단점이 있다.
이러한 단점을 극복하기 위하여 미국특허 제4,716,235호(1987년)에서는 입체 배열이 (S, S)인 일반식(Ⅱ)의 N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌-N-카복시 언하이드라이드와 일반식(Ⅲ)의 L-프롤린의 펩타이드 결합반응을 진행시키기 위해 1N-NaOH 용액과 NaHCO3를 염기로 사용하고 반응을 진행시킨 후 추출공정을 수행하여 입체배열이 (S, S, S) 배향인 에날라프릴을 합성하였고 이를 다시 말레인산과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 에날라프릴 말레이트를 합성하였다.
위 선행기술은 일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)의 화합물을 결합하여 에날라프릴을 합성하는 반응과, 에날라프릴을 말레인산을 이용하여 에날라프릴 말레이트를 합성하는 반응의 총 2단계의 반응으로 이루어져 있다.
이를 자세히 살펴보면 다음과 같다.
첫번째 반응 즉, 일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)의 화합물을 이용하여 에날라프릴을 합성하는 반응은 일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)의 화합물 사이에 펩타이드 결합을 형성함으로써 이루어진다.
일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)의 화합물을 펩타이드 결합을 시키기 위하여 염기로 1N-NaOH 용액과 NaHCO3를 사용하여 물과 유기용매의 혼합용매하에 pH9~10을 유지하면서 반응을 진행시킨다.
이후 합성된 에날라프릴을 순수하게 분리하기 위하여 ① 6N-HC1 용액으로 pH2로 조절하여 탈탄산 시킨 다음 이를 1N-NaOH 용액으로 pH를 4.2로 조절한 후 아세톤을 감압증류하고, ② 에틸 아세테이트로 3회 수출한 후 ③ 추출한 용액에 무수 황산나트륨을 가하여 탈수시키고, ④ 에틸 아세테이트를 감압증류하여 순수한 (S, S, S) 배향을 가지고 있는 오일상의 에날라프릴을 얻는 4가지 공정이 필요하다.
위 기술은 입체배열이 (S, S)인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응에 사용함으로써 직접 입체배열이 (S, S, S)을 갖는 에날라프릴이 합성되기 때문에 입체 이성질체 혼합물을 따로 분리하는 공정이 필요없다는 장점이 있으나, 다음과 같은 단점들이 있다.
① 에날라프릴을 분리하기 위한 공정이 감압증류, 추출공정 3회, 탈수공정, 감압증류공정 등의 4가지 공정을 수행해야 하므로 시간이 길어지고 조작이 용이하지 않으며, ② 일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)의 화합물을 펩타이드 결합을 시키기 위하여 염기로 1N-NaOH 용액과 NaHCO3를 사용하기 때문에 추출공정이 필요하고 ③ 추출공정은 수율을 높이기 위하여 반응액의 pH를 4.2로 조절하고 에틸아세테이트를 목적물 1g당 100ml를 사용하여 3회 이상 추출해야 하므로, 매 추출마다 반응용기를 바꾸어야 하며, 대량생산시 다량의 폐용매가 발생하고, 이를 처리하기 위한 비용이 높아지거나 심각한 오염 문제가 제기되며, ④ 부산물 생성을 최대한으로 억제하기 위하여는, 물과 아세톤 혼합용매 하에서 반응을 진행시키는 동안 pH9~10을 유지하여야 하는 까다로운 작업이 요구되어 대량생산시 pH를 조절하는 설비가 필요하므로 생산비가 높아진다.
두번째 반응은 첫번째 반응에서 합성된, 입체배열이 (S, S, S)인 에날라프릴을 말레인산을 이용하여 에날라프릴 말레이트를 합성하는 반응으로 고가의 아세토니트릴을 용매로 사용하여 70℃의 온도에서 에날라프릴과 말레인산을 용해시켜 반응을 진행시킴으로써 이루어진다.
이후 합성된 에날라프릴 말레이트를 결정으로 얻기 위하여
①에날라프릴 말레이트를 충분히 결정시키기 위하여 12시간 이상 방치 후 여과하여 조결정을 얻는 공정과, ② 수율을 높이기 위하여 여액을 감압증류하여 결정을 얻는 공정과, ③ ①과 ②에서 얻은 결정을 순수한 에날라프릴 말레이트 결정으로 얻기 위하여 고가인 아세토니트릴을 사용하여 ①이 결정화 공정과 동일한 방법으로 결정을 정제하는 재결정 공정의 3가지 공정이 필요하다.
위 반응은 순수한 결정을 얻기 위하여 모두 3가지의 공정을 거쳐야 하므로 다음과 같은 단점들이 있다.
① 에날라프릴 말레이트를 충분히 결정시키기 위하여 12시간 이상 방치하여야 할 뿐만 아니라, 이를 순수한 결정으로 얻기 위하여 결정화 공정과 재결정 공정을 거쳐야 하므로 시간이 많이 소요되고, ② 결정화 공정과 재결정 공정시 사용하는 아세토니트릴이 고가이므로 대량생산시 생산비가 증가하게 된다.
그 외에 미국특허 제4,716,235호의 기술은 일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)의 화합물을 결합하여 에날라프릴을 합성하는 반응과 에날라프릴을 말레인산을 이용하여 에날라프릴 말레이트를 합성하는 반응의 총 2단계 반응으로 이루어져 있으며, 7가지의 공정이 필요하기 때문에 에날라프릴 말레이트를 결정으로 얻기 위하여는 총 5일 이상의 시간이 필요하다.
이와같은 미국특허 제4,716,235호의 기술을 여러가지 단점들이 있으며, 이들 단점들을 종합하면 다음과 같다.
① 공정이 복잡하고, ② 시간이 많이 소요되며, ③ 생산비가 높으며, ④ 조작이 용이하지 않고, ⑤ 폐용매에 의한 환경오염이 야기되며, ⑥ 설비가 많이 필요하며, ⑦ 반응을 진행시킬 때 주의가 요구된다.
따라서 본 발명자들은 이러한 단점들을 극복하고자 수많은 연구를 한 결과 반응물을 반응시켜 에날라프릴을 합성 후 다시 에날라프릴 말레이트를 합성하는 2단계의 반응을 거쳐야 하는 선행기술들과는 달리, 반응물로 부터 1단계 반응으로 직접 에날라프릴 말레이트를 합성함으로써 선행기술들의 단점들을 극복한 신규한 에날라프릴 말레이트를 제조방법을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 고혈압 치료제로서 유용한 일반식(Ⅰ)로 나타나는 에날라프릴 말레이트를 합성하는 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 반응물인 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물 그리고 일반식(Ⅳ)로 나타나는 말레인산나트륨염으로 부터 직접 에날라프릴 말레이트를 합성하기 위하여 물과 유기용매의 혼합 용매 하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물 그리고 일반식(Ⅳ)의 화합물을 동시에 반응을 시킨 후 pH를 산성으로 조절하고 유기용매를 감압증류하여 제거시킴으로써 물에서 직접 에날라프릴 말레이트를 순수한 결정을 얻는 공정으로 이루어진 신규한 제조방법에 관한 것이다.
이는 에날라프릴 말레이트를 합성할 때 먼저 말레인산이 결합하고 있지 않은 에날라프릴을 합성한 후 이를 다시 말레인산과 반응시켜 에날라프릴의 염의 형태인 에날라프릴 말레이트를 합성한다는 기존의 고정된 합성방식을 극복하여 반응물로 부터 에날라프릴을 거치지 않고 직접 에날라프릴 말레이트를 합성하는 방법을 고안해 낸 최초의 방법으로서, 이는 ①말레이산을 에날라프릴 중간체들인 일반식 화합물(Ⅱ) 및 일반식(Ⅲ)의 화합물들과 동시에 반응시킬 수 있음을 최초로 밝혀내고, ②반응 후 단순히 pH를 산성으로 조절하고 반응용매 중 유기용매를 감압증류하여 물에서 쉽게 에날라프릴 말레이트를 결정으로 얻을 수 있음을 알아냄으로써 본 발명이 이루어진 것이다.
이로 인하여 용이하게 반응을 수행하고, 반응단계, 반응시간을 현저히 단축시키고, 경제적으로 에날라프릴 말레이트를 결정으로 얻을 수 있게 되었으며, 특히 기존의 유기용매로 부터 에날라프릴 말레이트를 얻는 방법과는 달리 물에서 직접 에날라프릴 말레이트를 얻을 수 있었다.
이하 본발명을 더욱 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 유기용매에 1g~2g:10ml 비율을 녹이고, 여기에 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물을 물에 각각 1g~3g:10ml 녹인 용액을 서서히 가하여 혼합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ)가 1:1~1.5:1~1.5의 당량비로 되게 한 후, 물과 유기용매의 혼합용매하에서 10분 내지 1시간 반응시킨 후 무기산을 이용하여 pH를 산성으로 조절한 후 유기용매를 감압증류하여 제거함으로써 물에서 순수한 결정형의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 94%의 고수율로 제조한다.
여기에서 본 발명의 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 방법을 이용하여 N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌으로 부터 제조하였다. (Organic Preparations and Procedures INT, 15, 35(1983), Tetrahedron Letters 25, 1143(1984), 미국특허 제4,686,295호)
본 발명에서 에날라프릴 말레이트를 결정으로 얻는 방법은 복잡한 공정을 요구하는 선행기술들과는 달리 pH를 산성으로 조절한 후 유기용매를 감압증류하여 제거함으로써 남아있는 물에서 결정화하는 것으로 충분하다. 이때 pH는 1.3-1.9이 바람직하며, 1.5-1.8이 특히 바람직하다. 만약 pH가 1.9 이상이면 순도가 떨어지고, 1.3 이하이면 수율이 떨어지게 된다.
이때 pH를 조절하기 위하여 사용하는 산은 염산, 황산, 질산등의 무기산이 바람직하며, 특히 바람직한 것은 염산이다.
본발명은 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ)를 1:1~1.5:1~1.5의 당량비로 사용하며, 특히 바람직하기로는 1:1.3:1.3 당량비가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 유기용매는 물과 잘 섞이는 유기용매들인 아세톤(acetone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 다이옥산(dioxane), 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 저급성 알콜등이 바람직하며, 아세톤이 특히 바람직하다.
반응온도는 특별히 제한된 것은 아니지만 -20℃ 내지 50℃가 적당하며, -10℃ 내지 30℃가 특히 바람직하다.
본 발명은 1단계 반응으로 직접 에날라프릴 말레이트를 합성하여 물에서 결정화 하는 신규한 제조방법으로, 일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ) 및 일반식(Ⅳ)를 혼합 용매내에서 동시에 반응시켜 pH를 산성으로 조절한 후 유기용매를 감압증류하여 물에서 결정화 하는 1반응의 단순한 방법으로 직접 에날라프릴 말레이트를 합성하기 때문에, 에날라프릴을 추출하는 공정과, 에날라프릴로 부터 에날라프릴 말레이트를 합성하기 위한 복잡한 공정을 거치지 않게 되므로 작업이 용이하며, 폐용매로 인한 오염 문제를 해결하고, 짧은 시간 내에 경제적으로 에날라프릴 말레이트를 결정으로 얻을 수 있다.
따라서 본 발명은 염이 결합되어 있지 않는 형태의 에날라프릴을 합성한 후 에날라프릴 말레이트를 합성하는 2단계 반응으로 이루어진 미국특허 제4,716,235호와는 달리, ① 반응이 2단계에서 1단계로 단축이 되고 ② 합성시간이 5일에서 6시간으로 짧아지게 되며 ③ 공정이 단순화 되고 ④ 공정수가 7공정에서 1공정으로 단축되며 ⑤ 에틸아세테이트와 아세토니트릴을 사용하지 않으므로 오염이 발생하지 않으며 ⑥ 제조비용이 저렴하다는 장점이 있게 되어 산업적으로 유용하게 이용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하고자 하며, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되지 않는다는 것은 당업계에 있어서 자명한 일이다.
[참고예 1]
N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌-N-카복시언하이드라이드의 합성
N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌 1kg을 무수 디클로로메탄20ℓ에 현탁시키고, 실온에서 포스겐 1.28kg을 가한 후, 50℃에서 8시간 환류시킨다. 대다수의 디클로로메탄 및 잔여 포스겐을 감압증류하여 제거하고, 오일상의 잔여물을 디클로로메탄 5ℓ에 가하여 교반시킨다. 디클로로메탄을 감압증류하여 백색의 결정목적물 1.08kg을 얻는다.(수율 99%)
[실시예 1]
말레인산 N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-L-프롤린(에날라프릴 말레이트)의 합성
30ℓ의 반응용기에 참고예 1에서 제조한 N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌-N-카복시 언하이드라이드 kg을 아세콘 10.3ℓ에 녹이고, 온도를 0~5℃로 냉각한 후 여기에 물 3ℓ에 말레인산 이나트륨염 0.683kg, L-프롤린 0.485kg을 녹인 용액을 서서히 가하여 동 온도에서 1시간 교반시켰다. 이후, 반응액을 6N-HC1로 pH1.7로 조절하고 실온에서 30분 교반시킨 후 아세톤을 감압 농축하여 제거하고 여액에 생성된 흰침전을 0℃로 냉각시키고 여과하여 백색의 목적화합물 1.516kg(수율 94%)를 얻었다.
[실시예 2]
pH 변환에 따른 말레인산 N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-L-프롤린(에날라프릴 말레이트)의 수율 및 함량 변화
pH 변화에 따른 에날라프릴 말레이트의 수율 및 함량 변화를 알아내기 위하여 30ml의 반응용기에 참고예 1에서 제조한 N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌-N-카복시 언하이드라이드 1g을 아세톤 10ml에 녹이고, 온도를 0~5℃로 냉각한 후 여기에 물 3ml에 말레인산 이나트륨염 0.68g, L-프롤린 0.49g을 녹인 용액을 서서히 가하여 동 온도에서 1시간 교반시켰다. 이후, 반응액을 6N-HC1로 pH를 다양하게 변화시켜 실온에서 30분 교반시킨 후 아세톤을 감압 농축하여 제거하고 여액에 생성된 흰침전을 0℃로 냉각시키고 여과하여 백색의 목적화합물을 얻었다.
이를 다음과 같은 조건에서 HPLC 분석을 하여 pH 변화에 따른 수율 및 함량의 변화에 대한 결과는 표 1에 나타내었다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ⅱ), 일반식(Ⅲ) 및 일반식(Ⅳ)의 화합물을 동시에 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)에 에날라프릴 말레이트의 제조방법
    상기식에서 R1, R2는 Na+, K+또는 H이다.(단 R1, R2가 동시에 H는 아니다)
  2. 제1항에 있어, ①일반식(Ⅱ)의 화합물을 유기용매에 녹이고, ②일반식(Ⅲ)의 화합물 및 일반식(Ⅳ)의 화합물을 물에 녹이고, ③ ②의 유기용매에 ③의 물용액을 혼합함으로써 물과 유기용매의 혼합용매에서 일반식(Ⅱ)의 화합물, 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 일반식(Ⅳ)의 화합물을 동시에 반응시키고, ④pH를 산성으로 조절하고, ⑤유기용매를 감압증류하여 남아있는 물용액으로 부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 결정화함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 에날라프릴 말레이트의 제조방법
  3. 제1항 내지 제2항에 있어서, 에날라프릴을 분리하지 않고, 일반식(Ⅱ), 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 일반식(Ⅳ)의 화합물로 부터 직접 에날라프릴 말레이트를 얻음을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 에날라프릴 말레이트의 제조방법
  4. 제1항 및 제2항에 있어서, pH를 1.3 내지 1.9로 조절함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 에날라프릴 말레이트의 제조방법
  5. 제1항 및 제2항에 있어서, 물에서 결정화 하는것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 에날라프릴 말레이트의 제조방법
  6. 제1항 및 제2항에 있어서, 일반식(Ⅱ), 일반식(Ⅲ) 및 일반식(Ⅳ)의 화합물을 1:1~1.5:1~1.5의 당량비로 사용함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 에날라프릴 말레이트의 제조방법
  7. 제1항 및 2항에 있어서, 유기용매는 아세톤(acetone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 다이옥산(dioxane), 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 저급성 알콜임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 에날라프릴 말레이트의 제조방법
  8. 제1항 및 제2항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 말레인산 일나트륨염 또는 말레인산 이나트륨염중에서 1종 또는 2종 선택됨을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 에날라프릴 말레이트의 제조방법
  9. 제1항 및 제2항에 있어서, 반응용매는 물과 아세톤의 혼합용매임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 에날라프릴 말레이트의 제조방법
KR1019960004402A 1996-02-24 1996-02-24 에날라프릴 말레이트의 신규한 제조방법 KR0163161B1 (ko)

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