CZ301458B6 - Inhibitor synthetázy NO - Google Patents

Inhibitor synthetázy NO Download PDF

Info

Publication number
CZ301458B6
CZ301458B6 CZ20031744A CZ20031744A CZ301458B6 CZ 301458 B6 CZ301458 B6 CZ 301458B6 CZ 20031744 A CZ20031744 A CZ 20031744A CZ 20031744 A CZ20031744 A CZ 20031744A CZ 301458 B6 CZ301458 B6 CZ 301458B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
solvate
physiologically functional
mixture
Prior art date
Application number
CZ20031744A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031744A3 (cs
Inventor
Box@David
Colclough@David
Gillies@Iain
Simon Loft@Michael
Moore@Rebecca
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20031744A3 publication Critical patent/CZ20031744A3/cs
Publication of CZ301458B6 publication Critical patent/CZ301458B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Sloucenina vzorce I s názvem kyselina (2S)-2-amino-4-{[2-(ethanimidoylamino)-ethyl]-thio}-butanová, sloucenina s kyselinou fosforecnou nebo její solvát nebo fyziologicky funkcní derivát je vhodná jako relativne nehydroskopický, selektivní inhibitor synthetázy oxidu dusnatého. Slouceniny se používají pri profylaxi a lécbe klinických stavu, pri nichž se indikuje inhibitor synthetázy NO, zvlášte inhibitor iNOS. Tyto stavy zahrnují zánetlivé stavy, šokové stavy, poruchy imunity a poruchy gastrointestinální motility. Slouceniny vzorce I lze také použít pro profylaxi a lécbe onemocnení centrálního nervového systému, zahrnující migrénu a metabolické poruchy, vcetne dyslipidemie.

Description

Předkládaný vynález se týká nových amidinových sloučenin, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku s obsahem těchto sloučenin, a jejich použití při léčbě, zvláště jejich použití jako selektivní inhibitory synthetázy oxidu dusnatého.
Inhibitor synthetázy NO
Oblast techniky io
Dosavadní stav techniky
Oxid dusnatý je endogenní stimulátor rozpustného enzymu guanylatcyklázy a zasahuje do velkého množství biologických účinků. Předpokládá se, že nadbytečná produkce oxidu dusnatého způ15 sobuje mnoho stavů, zahrnující septický šok a mnoho zánětlivých onemocnění. Biochemická synthéza oxidu dusnatého z L-angininu se katalyzuje enzymem synthetázou NO. Mnoho inhibitorů synthetázy NO bylo popsáno a použito pro terapeutické účely.
V poslední době existují v této oblasti inhibitory synthetázy NO, které se mají selektivitu buď na indukovatelnou synthetázu NO (iNOS) nebo neuronovou synthetázu NO (nNOS) před endotelovou synthetázu NO (eNOS).
Proto WO98/30537 popisuje selektivní inhibitory synthetázy NO podle vzorce
NK co2h nebo jejich sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Vhodné soli podle WO98/30537 zahrnují soli, vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnují soli, vytvořené z kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, citrónové, vinné, fosforečné, mléčné, pyrohroznové, octové, trifluoroctové, jantarové, oxalové, fumarové, maleinové, oxaloctové, methansulfonové, ethansuifonové, p-toluensulfonové, benzensulfonové a isethionové. Farmaceuticky přijatelné soli bází zahrnují amoniové soli, soli alkalických kovů, jako je sodík a draslík, soli kovů alkalických zemin, jako je vápník a hořčík, a soli s organickými bázemi, jako je dicyklohexylamin a N-methyl-D-glukamin. Hydrochloridové soli jsou doloženy příklady a jsou hydroskopické.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje selektivní inhibitor iNOS, který se považuje za méně hydroskopický než jsou například hydrochloridové soli, uvedené v WO98/30537.
Zjistilo se nyní, že sloučeniny, spadající do oblasti WO98/30537, jsou selektivní inhibitory iNOS a jsou výhodné tím, že nejsou relativně hydroskopické. Sloučeniny, které nejsou relativně hydroskopické jsou vhodné, protože neabsorbují vlhkost z atmosféry a lze je proto lépe izolovat, formulovat a používat.
(l)
Předmět předkládaného vynálezu se proto týká sloučeniny podle vzorce (I)
NH .h3po4 nebo jejího solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu.
Předkládaný vynález se proto týká kyseliny (2S)-2-amino-4-{[2-(ethanimidoylamino)ethyl]thio}-butanové, sloučeniny s kyselinou fosforečnou nebo jejího solvátu (výhodně hydrátu) nebo io fyziologicky funkčního derivátu. Předkládaný vynález zahrnuje všechny polymorfy této sloučeniny. Výhodně je každá molekula sloučeniny vzorce (I) spojena s alespoň jednou molekulou vody, jako je !, 2 nebo 3 molekuly vody, zvláště 1 nebo 3 molekuly vody. Ve zvláště výhodném aspeb tu se předkládaný vynález týká kyseliny (2S)-2-amÍno-4-{[2-(ethanimidoylamino)ethyl]-thio}butanové, sloučeniny s kyselinou fosforečnou, (1:1) hydrátu.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že kyselina fosforečná existuje ve více než jedné formě. Výhodnou formou pro použití v souvislosti s předkládaným vynálezem je kyselina ortofosforečná.
S výhodou sloučenina vzorce (I) v podstatě nevlhne (neabsorbuje atmosférickou vlhkost) pod relativní vlhkostí 60 % při teplotě 25 °C. Výhodněji sloučenina vzorce (I) v podstatě nevlhne pod relativní vlhkostí 70 % při teplotě 25 °C.
Výhodně u sloučeniny vzorce (I) nedochází ke změně hmotnost při adsorpcí více než 5 % hmotn./hmotn. při relativní vlhkosti 70 % při teplotě 25 °C. Výhodněji u sloučeniny vzorce (I) nedochází ke změně hmotnosti při adsorpcí více než 2 % hmotn./hmotn. při relativní vlhkosti 70 % při teplotě 25 °C. Nejvýhodněji u sloučeniny vzorce (I) nedochází ke změně hmotnosti při adsorpcí více než 1 % hmotn./hmotn. při relativní vlhkosti 70 % při teplotě 25 °C.
Solváty sloučeniny vzorce (I), které jsou vhodné pro použití v medicíně, jsou solváty, v nichž je obsažené rozpouštědlo farmaceuticky přijatelné. Avšak solváty, které obsahují farmaceuticky nepřijatelná rozpouštědla, jsou součástí oblasti předkládaného vynálezu, například se používají jako meziprodukty při výrobě sloučeniny vzorce (I) a jejich solvátů a fyziologicky funkčních derivátů.
Pojem „fyziologicky funkční derivát“ znamená chemický derivát sloučeniny vzorce (I), který má stejnou fyziologickou funkci jako sloučenina vzorce (I), například, že je navíc konvertibilní v těle. Podle předkládaného vynálezu zahrnují příklady fyziologicky funkčních derivátů estery, amidy a karbamáty; výhodně estery a amidy.
Farmaceuticky přijatelné estery a amidy sloučeniny vzorce (1) mohou mít kyselinovou skupinu převedenou na skupinu Ci_6 -alkyl, aryl, aryl-CialkyI nebo aminokyselinový ester nebo amid. Farmaceuticky přijatelné amidy a karbamáty sloučeniny vzorce (I) mohou mít skupinu amino převedenou na skupinu Cw -alkyl, aryl, aryl-C,_ή-alkyl nebo amid aminokyseliny nebo karbamát.
Jak je uvedeno výše, sloučenina vzorce (I) je inhibitorem synthetázy NO. WO98/30537 to uvádí obecně pro sloučeniny následujícího vzorce h3c
NH2 co2h
NH nebo jejich sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát: fosfátové soli se neuvádí jako příklad.
Sloučenina nebo jejich sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát: fosfátové soli se neuvádí jako příklad.
Sloučenina vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné solváty a fyziologicky funkční deriváty se používají při profylaxi a léčbě klinických stavů, při nichž se indukuje inhibitor synthetázy NO, zvláště inhibitor iNOS. Tyto stavy zahrnují zánětlivé stavy, šokové stavy, poruchy imunity a poruchy gastrointestinální motility. Sloučenina vzorce (I) a její farmaceutické solváty a fyziologicky funkční deriváty se mohou také použít při profylaxi a léčbě onemocnění centrálního nervového systému, zahrnující migrénu a metabolické poruchy, včetně dyslipídemie.
Šokové stavy jsou výsledkem nadprodukce NO, jako je septický šok, šok při krvácení nebo šok, způsobený náhlým selháním jater nebo při léčbě cytokiny, jako je TNF, 1L—1 a IL-2, nebo léčbě činidly s obsahem cytokinů, například kyseliny 5,6-dimethylxanthenonoctové.
Příklady zánětlivých stavů a poruch imunity zahrnují stavy a poruchy kloubu, zvláště arthiritidu (například reumatoidní arthritida, osteoarthritida, protézové selhání kloubu) nebo gastrointestinálního traktu (například ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc a jiná zánětlivá onemocnění střev, gastritida a mukózní zánět způsobený infekcí, enteropatie vyvolaná nesteroidním i protizánětlivými léky), dýchacích cest (například syndrom bolesti při dýchání u dospělých, astma, cystická fibróza, zánětlivé onemocnění horních cest dýchacích (například rhinitida, jako je alergická rhini25 tida) nebo chronické obstruktivní plicní onemocnění), nervové tkáně (například roztroušená skleróza), slinivky břišní (například cukrovka a její komplikace), ledvin (například gromerulonefritida), kůže (například dermatitida, lupénka, ekzém, kopřivka), očí (například glaukom) a také transplantovaných orgánů (například nepřijetí) a víceorgánová onemocnění (například systémický lupus erythematóza) a záněty následně po virové nebo bakteriální infekci.
Dále vzniká nadprodukce NO způsobená iNOS při ateroskleróze a po hypoxickém nebo ischemickém napadení (s nebo bez reperfuze), například v mozku nebo při ischemické chorobě srdeční.
Poruchy gastrointestinální motility zahrnují střevní neprůchodnost, například pooperační neprůchodnost střev a neprůchodnost střev při sepsi.
Onemocnění centrálního nervového systému znamená onemocnění, při nichž nadprodukce NO zahrnuje například migrénu, psychózy, úzkosti, schizofrenii, poruchy spánku, cerebrálni ische40 mil, trauma CNS, epilepsii, roztroušenou sklerózu, demenci následkem AIDS, chronické neurodegenerativní onemocnění (například demence Lewy Body, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc nebo Alzheimerova nemoc) a akutní a chronická bolest a stavy, které mohou zahrnovat neadrenergní necholinergní nerv, jako je priapismus, obezita a hyperfagie (přejídání).
Příklady akutní bolesti zahrnují bolest kosterního svalstva, pooperační bolest a chirurgickou bolest. Příklady chronické bolesti zahrnují chronickou zánětlivou bolest (například reumatoidní arthritidu a osteoarthritidu), neuropathickou bolest (například nervová bolest s pásovým oparem, diabetická neuropathie spojená s cukrovkou, nervová bolest trojklanného nervu, bolest spojená s funkčním onemocněním střev, například syndrom podráždění střev, nesrdeční bolest hrudníku a bolest udržovaná nervovým systémem) a bolest spojená s rakovinou a fibromyalgií.
-3CZ 301458 B6
NadprodukceNO se zahrnuje do metabolických poruch svým účinkem na aktivitu lipoproteinové lipázy, způsobující hypertriglyceridemii. Selektivní inhibitory iNOS budou vhodné pro metabolické stavy, které zahrnují nadprodukci NO, jako je dyslipidemie.
Dále může být inhibice synthetázy NO výhodná pro prevenci ztráty lymfocytů, spojené s infekcí HIV, pro zvýšení radiosenzitivity nádorů během radioterapie a pro snížení růstu tumoru, tumorové progrese, angiogeneze a metastáze.
Podle toho se předkládaný vynález týká způsobu profylaxe nebo léčby klinického stavu u savců, io jako je člověk, u něhož se indukuje inhibitor synthetázy oxidu dusnatého, například inhibitor iNOS, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Zvláště se předkládaný vynález týká způsobu profylaxe nebo léčby zánětlivého a/nebo imunitního onemocnění, jako je arthritida, alergická rhinitida nebo astma. V dalším výhodném aspektu se předkládaný vynález týká způsobu profylaxe nebo léčby klinického stavu, zahrnující bolest, migrénu, střevní neprůchodnost a syndrom podráždění střev.
Alternativně se také předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro použití při léčbě, zvláště pro použití při profylaxi nebo léčbě klinického stavu u savců, jako je člověk, u něhož se indikuje inhibitor synthetázy oxidu dusnatého, například inhibitor iNOS, Zvláště se předkládá sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro profylaxi nebo léčbu zánětlivého a/nebo imunitního onemocnění, jako je arthritida, alergická rhinitida nebo astma. V dalším výhodném aspektu se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelného solvátu nebo fyziologicky fukčního derivátu pro profylaxi nebo léčbu bolesti, migrény, neprůchodnosti střev nebo syndromu podráždění střev.
Množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, které se požaduje pro dosažení terapeutického účinku, se bude samozřejmě měnit s konkrétní sloučeninou, cestou podávání, předmětem léčby a konkrétním onemocněním nebo poruchou, která se léčí. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně nebo injekcí v dávce 0,001 az 200 mg/kg denně, výhodně 0,01 až 20 mg/kg denně. Rozmezí dávek pro dospělé lidi jsou obecně 0,1 mg až 10 g/den a výhodně 1 mg až 1 g/den. Tablety nebo jiné formy provedení jednotlivých dávek mohou obvykle obsahovat množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné při této dávce nebo jako násobky této dávky, například jednotky, obsahující 0,1 mg až 500 mg, obvykle okolo 1 mg až 200 mg.
Pokud je možné podávat sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný solvát nebo fyziologicky funkční derivát samostatně, je výhodné je předkládat ve formě farmaceutického prostředku.
Podle toho se předkládaný vynález dále týká farmaceutického prostředku, obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný solvát nebo fyziologicky funkční derivát a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku a případně jednu nebo více jiných terapeutických složek.
Předkládaný vynález se také týká použití sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu léčiva pro profylaxi nebo léčbu klinického stavu, u něhož se indikuje inhibitor synthetázy oxidu dusnatého, například inhibitor iNOS, například zánětlivá a/nebo imunitní porucha, jako je arthritida, alergická rhinitida nebo sama. V dalším výhodném aspektu se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu léčiva pro profylaxi nebo léčbu klinického stavu, zahrnující bolest, migrénu, neprůchodnost střev a syndrom podráždění střev.
-4CZ 301458 B6
Dále pojem „aktivní složka“ znamená sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Formulace zahrnují formulace, které jsou vhodné pro orální, parenterální (zahrnující subkutánní, intradermální, intramuskulámí, intravenózní a intraartikulámí), inhalací (zahrnující jemné částice prášku nebo mlhy, které se mohou vytvořit různými typy aerosolů, vytlačených do odměřených dávek, rozprašovači nebo insulfátory), rektální a lokální (zahrnující dermální, bukální, sublinguální a intraokulámí) podávání, ačkoliv nej vhodnější cesta může být závislá například na stavu a poruše příjemce. Formulace se mohou předkládat výhodně ve formě jednotkové dávky a mohou se vyrobit kterýmkoli způsobem, velmi dobře známým ve farmacii. Všechny způsoby zahrnují krok zapracování aktivní složky do nosiče, který tvoří jedna nebo více dalších složek. Obecně se formulace vyrobí jednotným a dokonalým sloučením aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozdělenými pevnými nosiči nebo oběma způsoby a potom, pokud je to žádoucí, zformováním produktu do žádané formulace.
Formulace podle předkládaného vynálezu, které jsou vhodné pro orální podávání, se mohou předkládat jako konkrétní jednotky, jako jsou kapsle, tobolky nebo tablety, přičemž každá obsahuje předem definované množství aktivní složky; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné formě; nebo jako emulze oleje ve vodě nebo jako emulze vody v oleji.
Aktivní složka se může také být ve formě žvýkačky, lektvaru nebo pasty.
Tableta se může vyrobit stlačením nebo tvarováním, případně s jedním nebo více dalšími složkami, Stlačené tablety se mohou vyrobit ve vhodném zařízení stlačením aktivní složky v libovolné formě, jako je prášek nebo granule, případně smíchané s pojivém, mazadlem, inertním ředidlem, povrchově aktivním nebo disperzním činidlem. Tvarované tablety se mohou vyrobit tvarování ve vhodném zařízení směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Tablety se mohou případně potáhnout a mohou se formulovat tak, že umožňují pomalé nebo řízené uvolňování aktivní složky.
Formulace pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní infekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky, jimiž se formulace stává izotonická s krví konkrétního příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspendační a zahušťovací prostředky. Formulace se mohou předkládat v zásobnících o jedné nebo více dávkách, například utěsněné ampule a lahvičky, a mohou se skladovat v suchém ledu (lyofilizované), což vyžaduje bezprostředně před použitím pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například solného roztoku nebo vody pro injekční účely. Injekční roztoky a suspenze mohou připravit ze sterilních prášků, granulí a tablet způsobem popsaným výše.
Formulace pro rektální podávání se mohou předkládat jako čípky s obvyklými nosiči, jako je kakaové máslo nebo polyethylenglykol.
Formulace pro lokální podávání do úst, například bukálně nebo sublinguálně, zahrnují pastilky, obsahující aktivní složku na chuťové bázi, jako je sacharóza a akácie nebo kozinec, pastilky, obsahující aktivní složku na bázi želatiny a glycerolu nebo sacharózy a akácie.
Relativně nehydroskopická povaha sloučeniny vzorce (I) umožňuje, že se může zvláště výhodně podávat v pevné formě, například ve formě tablet.
Ve výhodném aspektu se předkládaný vynález týká pevné dávkové formy, která obsahuje slouče50 ninu vzorce (I) nebo její solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Výhodné formulace jednotkové dávky jsou formulace, obsahující výše uvedenou účinnou dávku aktivní složky nebo její vhodnou frakci.
5CZ 301458 B6
Rozumí se, že kromě složek uvedených výše mohou formulace podle tohoto vynálezu zahrnovat jiné prostředky obvyklé v oboru s ohledem na typ formulace, například prostředky vhodné pro orální podávání mohou zahrnovat chuťové látky.
Podle dalšího aspektu se vynález týká způsobu výroby sloučeniny vzorce (I) nebo jejího solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, který zahrnuje:
(i) provedení reakce sloučeniny vzorce (II)
H2N to
NH2 ^CO,H (II) nebo jejího enantiomerů, soli nebo chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce (III)
HN
(IH) nebo její solí, kde L je odštěpitelná skupina, nej výhodněji skupina - alkoxy (například ethoxy), skupina alkylthio, skupina aralkylthio, skupina arylthio (například benzy lthio), skupiny 1- nebo 2-nafty Imethy lthio nebo skupina heterocykl; a potom následující kroky v kterémkoli pořadí:
(ii) převedení výsledné sloučeniny na monofosfátovou sůl;
(iii) případné odstranění kterékoliv ochranné skupiny;
(iv) případné oddělení enantiomerů ze směsi enantiomerů;
(v) případnou konverzi produktu na její odpovídající solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
S výhodou se sloučeniny vzorce (I), vyrobené tímto způsobem, čistí rekrystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je vodný roztok, například voda, vodný roztok alkoholu nebo vodný roztok acetonitrilu, nebo polární organické rozpouštědlo, například Ν,Ν-dimethyl formamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid nebo l-methyl-2-pyrrolidinon. Výhodným rozpouštědlem pro rekrystalizací je vodný roztok alkoholu.
Ve výhodném provedení se provede reakce sloučeniny, která vznikla z reakce sloučenin vzorce (II) a (III), s kyselinou fosforečnou, výhodně s kyselinou ortofosforečnou, za vzniku sloučeniny vzorce (l).
S výhodou zahrnuje krok převedení výsledné sloučeniny na fosfátovou sůl dvoufázovou reakci, za použití toluenu a vodného roztoku kyseliny fosforečné.
Ve výhodném provedení se po provedení kroku (i) do vodné vrstvy přidá toluen, přičemž vodná 40 vrstva vzniká z reakce sloučeniny vzorce (II) nebo jejího enantiomerů, solí nebo chráněného derivátu se sloučeninou (III) nebo její solí za vzniku dvoufázové směsi; toluenová vrstva se oddělí ze směsi; do toluenové vrstvy se přidá vodný roztok kyseliny fosforečné za vzniku další dvoufázové směsi; a z této další směsi se oddělí vodná vrstva.
Pokud L je skupina Cm -alkoxy, může se výše uvedená reakce v kroku (i) provést v roztoku o alkalické hodnotě pH, například pH 8 až 11, výhodně pri pH 5 az 10,5 a pri nízké teplotě, například -5 až 25 °C, výhodně 20 °C. Pokud L je skupina alkylthio, aralkylthio nebo arylthio, reakce se může uskutečnit v organickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu nebo CM -alkoholu, jako je ethanol, při mírné teplotě, například 10 až
40 °C, výhodně pri teplotě okolí.
-6CZ 301458 B6
Výhodně je sloučenina vzorce (II)
NHBoc co2h,h2n
CO2tBU
Sloučeniny vzorce (II) ajejich deriváty se mohou vyrobit provedením reakce sloučeniny vzorce (iv), xJ
NH, ™ (iv) CO.H is kde X je odštěpitelná skupina, nejvýhodněji halogenová skupina, jakoje Br, nebo jejího enantiomeru, soli nebo chráněného derivátu se sloučeninou vzorce (V)
H2N
SH (V) nebo její solí nebo chráněným derivátem,
Sloučeniny vzorce (Π) ajejich soli se mohou vyrobit způsoby organické chemie, které jsou velmi dobře známé odborníkovi v oboru, například způsoby popsanými Shearer et al v Tetrahedron Letters, 1997, 38,179-182.
Ochranné skupiny, používané při výrobě sloučenin vzorce (I) se mohou použít obvyklým způsobem, například za použití metod, popsaných v „Protective Groups in Organic Synthesis“ od Theodora W Green, 2. vydání (John Wiley a synové, 1991), které také popisuje metody odstranění těchto skupin.
Ve výše uvedených reakcích jsou primární aminy výhodně chráněné jako karbamáty, jako jsou skupiny t-butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, které se mohou odstranit za kyselých podmínek, například působením kyseliny chlorovodíkové nebo hydrogenolýzou.
Jak bude odborníkovi v oboru zřejmé, použití těchto ochranných skupin může zahrnovat ortogonální ochranu aminoskupin v sloučeninách vzorce (II), aby se usnadnilo odstranění jedné skupiny za přítomnosti jiné, tedy umožnit selektivní reaktivitu samotné aminové funkční skupiny. Například skupina benzyloxykarbonyl se může selektivně odstranit hydrogenolýzou. Odborník v oboru bude také znát jiné ortogonální strategie ochrany, použitelné obvyklým způsobem, popsaným v Theodora W. Green (vide supra).
Enantiomemí sloučeniny podle vynálezu se mohou získat (a) oddělením složek zodpovídající racemické směsi, například způsobem chirální chromatografické kolony, enzymatickými rozlíšo-7CZ 301458 B6 vacími metodami nebo výrobou a separací vhodných diastereoizomerů, nebo (b) přímou syntézou z vhodných chirálních výchozích materiálů výše popsanými způsoby.
Případná konverze sloučeniny vzorce (1) na odpovídající solvát nebo fyziologicky funkční derivát 5 se může uskutečnit způsoby, známými odborníkovi v oboru. Například trihydrát sloučeniny vzorce (I) se může vyrobit z odpovídajícího monohydrátu tak, že se vystaví působení prostředí s vysokou vlhkostí po dobu 24 hodin.
io Přehled obrázků na výkresech
Předkládaný vynález bude následně popsán příkladem pouze s odkazem na přiložené grafické výkresy, kde:
Obr. 1 je plně izotermní graf při teplotě 25 °C % cílové relativní vlhkosti proti % hmotn. změny (hmotn./hmotn.), který zobrazuje sorpci a desorpci vlhkosti sloučeniny vzorce (1), monohydrátu:
Obr. 2 je jiný plně izotermní graf při teplotě 25 °C % cílové relativní vlhkosti proti % hmotn. změny (hmotn./hmotn.), který zobrazuje sorpci a desorpci vlhkosti sloučeniny vzorce (1), mono20 hydrátu;
Obr. 3 je další plně izotermní graf při teplotě 25 °C % cílové relativní vlhkostí proti % hmotn. změny (hmotn./hmotn.), který zobrazuje sorpci a desorpci vlhkosti sloučeniny vzorce (I), monohydrátu;
Obr. 4 je srovnávací izotermní graf sorpce vlhkosti při teplotě 25 °C % cílové relativní vlhkostí proti % hmotn. změny kyseliny (2S)-2-amino-4-{[2-(ethanimidoylamino)--ethyl]-thio}-butanové, sloučeniny s kyselinou chlorovodíkovou;
jo a
Obr. 5 je plně izotermní graf při teplotě 25 °C % cílové relativní vlhkosti proti % hmotn. změny (hmotn./hmotn.), který zobrazuje sorpci a desorpci vlhkosti sloučeniny vzorce (I), trihydrátu. Stopy sorpce a desorpce se překrývají. Sorpční izoterma začíná při relativní vlhkosti 30 % a zvy35 suje se na 90 %, a následně desorpční z 90 % na 0 % relativní vlhkosti.
Obr. 6 je zobrazení difrakce záření X sloučeniny vzorce (I), monohydrátu.
Obr. 7 je zobrazení difrakce záření X sloučeniny vzorce (I), trihydrátu.
-8CZ 301458 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 Výroba sloučeniny vzorce (II)
A) Stupeň l: Výroba L-homoserin laktonu
L-Methionin
Br^CC.H —„->.
IPA, voda, AcOH
NH2.HBr .0
L-Homoserin lakton
MH (molekulová hmotnost) = 149, 21 MH = 182,01
Reakce se provedla pod atmosférou dusíku. Vyrobila se míchaná suspenze L-methioninu (1 mol ekv., 1,0 hmotn.) při pokojové teplotě ve vodě (4 obj.), isopropylalkobolu (4 obj.) glaciální kyseliny octové (1,6 obj.), do které se přidala kyselina bromoctová (1,0 hmotn.). Suspenze se zahřívala na teplotu 50 ÓC a udržovala při této teplotě 2 hodiny. Teplota se zvýšila na cca 82 až
85 °C a roztok se zahříval dalších 5 hodin. Oranžově-hnědý roztok se ochladil a rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku. Hustá, tmavě hnědá kaše se zahřívala (teplota vodní lázně 90 QC) dvě hodiny ve vakuu. Kaše se nechala ochladit, potom se suspendovala ve 4M HCl v dioxanu (2 obj.) a míchala při pokojové teplotě minimálně 3 hodiny. Krystalická pevná látka se jímala filtrací a suspendovala v izopropylalkoholu (1,5 obj): suspenze se míchala alespoň 1 hodinu.
Pevná látka se opět jímala filtrací a sušila ve vakuu při teplotě 50 až 60 °C za vzniku L-homoserin laktonu ve formě bílé, zabarvené krystalické pevné látky.
B) Stupeň 2: Výroba hydrochloridu kyseliny (2S)-2-amino-4_bromobutanové ,ΝΗ,.ΗΒγ ΝΗ-,ΗΒγ
ΜΗ = 182,01 ΜΗ = 262,93
Reakce se provedla pod atmosférou dusíku. L-homoserin lakton (1,0 mol ekv., 1,0 hmotn.) se suspendoval a míchal v glaciální kyselině octové (2 obj.) pri teplotě 20±5 °C za stálé atmosféiy N2. Do suspenze se přidalo (8 obj.) 45 % hmotn. roztoku bromovodíku v kyselině octové. Obsah se zahříval na teplotu 52±1 °C 4 hodiny a potom se míchal při teplotě 52±1 °C 16 hodin za vzniku bílé pevné látky, suspendované ve žlutém nebo oranžovém roztoku. Obsah se ochladil na teplotu 20±2 °C a udržoval při teplotě 20±2 °C alespoň dvě hodiny, přičemž se produkt zcela vysrážel. Pevná látka se jímala filtrací. Koláč se potom promyl, nejprve kyselinou octovou (3x2 obj.) a potom terc-butyletherem (TBME; 3x2 obj.). Produkt se sušil na konstantní hmot35 nost ve vakuové peci při teplotě 45±5 °C a jímal jako bílá/zabarvená bílá krystalická pevná látka.
-9CZ 301458 B6
C) Stupeň 3: Výroba terc-butyl (2S)-2-amino—4-bromobutanoát sulfátu tert-Butyiacetat , c.HjSO4, AcOH
--BC nh2.h2so4 ‘CO7 tBu
MH = 262,93 MH = 336,21
Reakce se provedla pod atmosférou dusíku. Hydrochlorid kyseliny (2Sj-2-amino-4-bromobutanové (1 mol ekv., 1,0 hmotn.) se suspendoval a míchal v terc-butylacetátu (10 obj.) při teplotě 5±3 °C cca 1 hodinu pod atmosférou N2. Do suspenze se 30 minut po kapkách přidávala koncentrovaná kyselina sírová (1,2 ekv., 0,445 hmotn.), přičemž se udržovala teplota obsahu ío 5±3 °C. Obsah se zahřál na teplotu 18±3 °C a míchal při této teplotě 10 minut. Přidávala se minut glaciální kyselina octová (2,5 obj.) a potom se reakční směs silně míchala, dokud se nezískal čirý roztok (až 3 hodiny). Míchání pokračovalo pří teplotě 18±3 °C alespoň 2 hodiny. Po nasazení krystalizace reakční směs zrála alespoň 4 hodiny při teplotě 18±3 °C. Potom se do kaše 50 minut přidával toluen (5,5 obj.). Předjímáním produktu filtrací se výsledná bílá směs míchala 18 hodin při teplotě 18±3 °C. Filtrační koláč se promyl ethylacetátem (2,5 obj.). Vlhký produkt se proplachoval čerstvým ethylacetátem (10 obj.) při teplotě 20±3 °C 1 hodinu. Produkt se opět jímal filtrací a filtrační koláč se promyl ethylacetátem (2 x 2,5 obj.). Produkt se sušil ve vakuové peci při teplotě 20±5 ŮC.
D) Stupeň 4: Výroba terc-butyl (2S}~4-bromo-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-butanoátu
NK2.H2SO4 NHBoc
J? EtOAc, NsHCC3(sc), 1 tBu-->“ Sr CO2 tBu eoc2o
MH = 336,21
MH = 338,24
Reakce se provedla pod atmosférou dusíku. Bezvodý hydrogenuhličitan sodný (2,0 mol ekv.) se rychle míchal ve vodě (3,0 obj.) při teplotě 20±3 °C pod stálou atmosférou N2. Přidal se ethylacetát (3,0 obj.) a směs se ochladila na teplotu 5^2 °C. Po dobu cca 20 minut se přidával roztok terc-butyl (2S)-2-amino-4-bromobutanoát sulfátu (1,0 mol ekv., 1,0 hmotn.) ve vodě (2,0 obj.), přičemž se udržovala teplota obsahu 5±2 °C. Potom se do reakční směsi 5 minut přidával roztok di-t-butyldikarbonátu (0,96 ekv.) v ethylacetátu (2,0 obj.), přičemž se teplota obsahu udržovala při 5±2 °C. Dvoufázová směs se nechala zahřát na teplotu 20±3 °C a potom se míchala dalších 3 až 5 hodin. Vrstvy se oddělily přes noc. Vodná vrstva se odstranila a organická vrstva se promyla solným roztokem (1x5 obj.). Vrstvy se oddělily a organická vrstva se sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a potom zkoncentrovala za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Bezbarvý olej se stáním změnil na tvrdou bílou pevnou látku.
- toCZ 301458 Bó
E) Stupeft 5: Výroba terc-butyl S-(2-aminoethyl)-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-homocysteinátu
NHSOC 8rx''x'*x*x*COJ8u + HCIKN'^xSH (1) K,C3,, MaOH x-s (it) TSME 5 ^HBcc '^xSCO?.6u 4
Cysiesmin hydrúůhlond
MH = 338,24 MH = 380,15 5 MH = 334,12 (volná baze)
Reakce se provedla pod atmosférou dusíku. Do míchané suspenze cysteamin hydrochloridu (1,5 mol ekv.) v methanolu (5 obj.) se při teplotě 2O±3 °C pod atmosférou N2 přidal bezvodý uhličitan draselný (3,0 mol ekv.). Směs se míchala 30 minut a potom se po kapkách přidával io roztok terc-butyl (2S)-4-bromo-2-[(terc-butoxykarbonyl)-amino]-butanoátu (1,0 mol ekv.,
1,0 hmotn.) v methanolu (5 obj.), přičemž se udržovala teplota obsahu při 20+3 °C. Reakční směs se nechala míchat při teplotě 25+2 °C 4 hodiny. Reakění směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku za použití vodní lázně při teplotě <30 °C za vzniku bílého zbytku. Zbytek se rozdělil mezi terc-butylmethylether (TBME; 8 obj.) a vodu (8 obj.). Po 10 minutách třepání/míchání se vrstvy nechaly oddělit. Vodná fáze se odstranila a organická fáze se zkoncentrovala za sníženého tlaku za použití vodní lázně při teplotě <30 °C na přibližně poloviční objem (cca 4 obj.). Po kapkách se přidávala kyselina mravenčí (1,0 mol ekv.) do míchaného roztoku TBME, přičemž se udržovala teplota obsahu 20+3 °C. Reakční směs se míchala při teplotě 2O±3 °C jednu hodinu, během níž se vytvořila bílá sraženina. Směs se chladila na teplotu 5±2 °C alespoň 16 hodin. Produkt se jímal
2ú filtrací a potom se promyl dalším roztokem TBME (2 x 1 obj.). Pevná látka se sušila na konstantní hmotnost ve vakuové peci při teplotě 40+2 °C za vzniku produktu ve formě bílé krystalické pevné látky.
Příklad 2 Alternativní výroba sloučeniny vzorce (II)
Hydrobromid kyseliny (2S)-2-amino-4-bromobutanové (1,0 hmotn., 1,0 mol) se suspendoval a míchal v terc-butylacetátu (TBA, 5 obj.) při teplotě cca 5 °C pod stálou atmosférou dusíku. Do suspenze se 20 minut přidávala koncentrovaná kyselina sírová (98 % čistota; 1,2 mol ekv.), přičemž se udržovala teplota obsahu ~ 15 °C. Obsah se potom zahříval asi 20 °C a nechal míchat alespoň 7 hodin při teplotě 20 °C. Po l až 2 hodinách od konce přidávání kyseliny sírové se pozorovala krystalizace. Po dobu 60 minut se přidal 2M vodný roztok hydroxidu sodného (8 mol ekv.), přičemž se udržovala teplota obsahu cca 20 °C. Zkontrolovala se hodnota pH vodného roztoku a zjistilo se, že je vyšší než 9. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se vyhodila.
V odděleném zásobníku se v TBME (2 obj.) rozpustil di-t-butyldikarbonát (99 %; 0,95 mol ekv.). Tento roztok se 20 minut přidával do roztoku TBA, přičemž se udržovala teplota obsahu pod 20 °C. Roztok se míchal při teplotě 20 °C 4 hodiny.
Do reaktoru se vložil 32% hmotn./hmotn. NaOH (4 obj.) a ochladil na cca 10 °C. Přidal se cysteamin hydrochlorid (1,2 mol ekv.), přičemž se udržovala teplota obsahu 10 až 20 °C. Tato směs se potom míchala cca 30 minut, přičemž se dosáhlo úplné neutralizace hydrochloridu. Přidal se Aliguat 175 (methyltributylamoniumchlorid; 75% hmotn./hmotn. vodný roztok; 0,05 mol), přičemž se udržovala teplota obsahu 10 až 20 °C. Do vodného roztoku se 20 minut přidával roztok TBA/TBME, přičemž se udržovala teplota cca 20 °C. Dvoufázová směs se potom míchala při teplotě cca 20 °C cca 20 hodin. Po dobu cca 10 minut se přidávala voda (4 obj.), přičemž se udržovala teplota obsahu cca 20 °C. Mícháním 15 minut vznikly 2 čiré vrstvy. Vodná vrstva se oddělila a vyhodila. Organická vrstva se promyla vodou (2x4 obj.). Organický roztok se zředil přidáním TBME (6 až 8 objemů). Do míchaného roztoku TBA/TBME se cca 20 minut přidávala kyselina mravenčí (98 % hmotn ./hmotn.; 0,8 mol ekv.), přičemž se udržovala teplota obsahu cca20°C. Reakční směs se ochlazovala na teplotu -5 °C 24 hodin. Produkt se jímal filtrací a potom se promyl dalším roztokem TBME (2 x 1 obj.). Pevná látka se potom sušila ve vakuové peci při teplotě 40±5 °C za vzniku produktu ve formě bílé krystalické pevné látky. Reakční schéma tohoto způsobuje uvedeno níže:
io MW = molekulová hmotnost (MH)
NHrHBr ’C0-H
MW = 262.23
1. t-Butylacetat ; c.H,SO4
2. NaOH (aq.), TBME
NH, ‘CO2 tBu
MW=228.2
BOCjO.TBME, t-butyl acetat
MW=338.24
NHBoc
CO2 tBu L HCI.H-N^SH Cysteamin hydrochiorid (i) NaOH (aq), TBME, t-butyl acetat , Allquat 175 <ii) Kyselina mravenčí
NHBoc MH = 380,15
MH = 334,12 (volná baze)
I5 Příklad 3 Výroba sloučeniny vzorce (III)
MH = 75,13
MH = 176,64
MH = 251,77
- p CZ 301458 Bó
Reakce se provedla pod atmosférou dusíku. Do acetonitrilu (14 obj.) se za míchání pod atmosférou dusíku přidal ethanthioamid (1 hmotn., 1 ekv.). Výsledná kaše se zahřívala na teplotu ŮC±2 °C, dokud se nevytvořil žlutý roztok. Do roztoku se po kapkách přidával oddělený roz5 tok Mchloromethy!)naftalenu (2,47 hmotn., 1,05 ekv.) v acetonitrilu (3 obj.) tak, aby se udržovala teplota obsahu 60 až 65 °C. Po skončení přidávání se další část acetonitrilu (1 obj.) použila pro promytí. Výsledný roztok se zahříval na teplotu 70 °C±2 °C: do 10 až 20 minut se pozorovala krystalizace. Kaše se zahřívala při teplotě 70±2 °C celkem 3 hodiny a potom se ochladila na pokojovou teplotu. Pevná fáze se zfiltrovala a koláč se promyl acetonitrilem (2x5 obj.). Výsledio ná bílá pevná látka se sušila ve vakuu při teplotě 45 °C±5 °C alespoň 16 hodin.
Příklad 4 Výroba sloučeniny vzorce (I) (monohydrát)
Reakce se provedla pod atmosférou dusíku. Směs sloučeniny terc-butyl S-(2-aminoethyl)-N(terc-butoxykarbonyl)-L-homocysteinátu s kyselinou mravenčí (1:1) (sloučenina vzorce II) (1,0 mol ekv., 1,0 hmotn.) a l-naftylmethyl ethanimidothioát hydrochloridu (sloučenina vzorce III) (1,2 mol ekv.) se míchala v ethylacetátu (6 obj.) při pokojové teplotě 2 hodiny. Přidala se voda (8,5 obj.) a směs se rychle míchala 30 minut. Vrstvy se nechaly usadit a jímala se vodná
2o vrstva, obsahující terc-butyl N-(terc-butoxykarbonyl)-S-[2-(ethanimidoylamino)-ethyl]-Lhomocysteinát hydrochlorid. Vodná vrstva se ochladila na teplotu 0 °C a přidal se toluen (5 obj.). Pomalu se přidával 32 % hmotn./hmotn. vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 mol ekv.), přičemž se udržovala teplota 2 °C a dvoufázová směs se rychle míchala 10 minut. Vrstvy se oddělily, vodná vrstva se vrátila do nádoby a toluenová vrstva se uložila. Do vodné vrstvy se přidal toluen (2,5 obj.) a směs se ochladila na teplotu 0 °C. Pomalu se přidával 32 % hmotn./hmotn. vodný roztok hydroxidu sodného (1,0 mol ekv.), přičemž se udržovala teplota 0 °C a dvoufázová směs se rychle míchala 5 minut. Vrstvy se oddělily, vodná vrstva se odstranil a toluenové vrstvy, obsahuj ící terc-butyl N-(terc-butoxykarbony l)-S-[2-(ethanimidoylamino)-ethy l]-L-homocysteinát, se spojily v nádobě. Přidal se vodný roztok (2,5 obj.) kyseliny ortofosforečné (1,5 mol ekv.). Dvoufázová směs se rychle míchala při teplotě 70 °C 12 hodin. Potom se přidala voda (4 obj.) a směs se ochladila na teplotu 40 °C. Vodná vrstva se oddělila a hodnota pH se potom upravila na 5,5 za použití koncentrovaného vodného roztoku Čpavku, přičemž se udržovala teplota 35 °C. Výsledný vodný roztok se zahříval na teplotu 75 °C a potom se 20 minut přidával ethanol (6,5 obj,), přičemž se udržovala teplota 75 °C. Roztok se 30 minut postupně ochlazoval z tep35 loty 75 QC na 50 ĎC a zrál. Udržoval se při teplotě 53 °C 2 hodiny a postupně se 4 hodiny ochlazoval na teplotu 5 °C. Výsledná kaše se udržovala při této teplotě 20 minut. Produkt se jímal filtrací a promyl směsí 1:1 ethanol/voda (2 obj.) a potom ethanolem (2 obj.). Sloučenina vzorce (1) s názvem kyselina (2S)-2-amino-4-{[2-(ethanimidoylamino)-ethyl]-thio}-butanová, sloučenina s kyselinou fosforečnou, monohydrát, se sušila při teplotě 60 °C ve vakuu na konstantní hmotnost.
Reakční schéma tohoto způsobuje uvedeno níže.
HCO3H.H2N
NHEoc
CGztSu (i) J
Ύ
HHTO /EtOAc
Ms (ii) EtOAc/H2O
7'
NH.HCI
NMEcc 'eojtBu
J Aq.
-13CZ 301458 B6
NaOH(aq) toluen
Me
H
NH
NHBoc
Me
NH
Toluen
(I) HaPO^aq)/toluen» (ii) NH3 (aq) to pH 5.5 (iii) EtOH
H3PO4
Hydroskopické vlastnosti tří vzorků sloučeniny vzorce (I), monohydrátu, vyrobené podle výše uvedeného způsobu, se testovaly, zjišťováním jejich % hmot. změny (hmotn./hmotn.) cílové rela5 tivní vlhkosti 0 až 90 % pri teplotě 25 °C. Výsledky jsou uvedeny na obrázcích 1 až 3.
Pro provedení těchto měření se použily následující přístroje a parametry:
Hiden IGASORP, série: IGA SA-040;
Hiden Inteligent Analyser, model: HAS-022-120E, série: HAUGA-0042;
Průtok = 495 ml/min Izotermální parametry:
Způsob analýzy : FI
Čekání do: 97%
Min. doba: 10 minut
Max. doba: 240 minut
Hladina M: 0,2 %
Izotermální sekvence:
Teplota: 25 °C
Adsorpce/% 1 Desorpce/%
0 80
10 70
20 60
30 50
40 40
50 30
60 20
70 10
80 0
90
- Skeny = 2(1 cykl)
Z obrázků 1 až 3 je vidět, že neexistuje významná absorpce atmosférické vlhkosti pod relativní 40 vlhkostí 70 %.
- 14CZ 301458 B6
Difrakce záření X pro kyselinu (2S)-2-amÍno-4-{[2-(ethanimidoylamino)-ethyl]-thio} butanové, sloučeninu s kyselinou ortofosforečnou, hydrát (1:1) je uvedena na obrázku 6. Tabulka I níže uvádí použité přístroje a parametry. Tabulka 2 níže uvádí zaznamenané píky.
Tabulka 1
Výrobce Phillips Analytical X-Ray B.V. (Holadsko)
Difraktometr, typ PW1800 (PC-APD)
Sériové číslo DY701
Trubice anody Cu
LabdaAlfa 1 1,54056
LabdaAlfa 2 1,54439
Poměr Alfa 21 0,50000
Divergenční štěrbina automaticky
Přijímací štěrbina jemná
Používaný monochromátor ano
Voltáž generátoru 40
Obvyklá trubice 45
Datum, čas 4.10.2003, 3:23
Rozmezí úhlu (°2Θ) 6.0000 -45.0000
Velikost stupně skenu (°2Θ) 0,020
Typ skenu stupňový (STEP)
Doba stupně skenu 4,00
Tabulka 2
Úhel (°2Θ) Relativní intenzita (%)
7,2900 100
7,5100 19,4
8,5000 1
- 15CZ 301458 B6
Pokračování tabulky 2
12,0650 0
14,4950 60
16,9250 2
18,4300 16
18,6950 2
20,3350 2
20,7400 1
21,1200 1
21,8250 6
22,2150 10
22,4500 12
23,4950 2
23,7100 4
24,1450 38
25,3450 2
25,8800 2
26,4950 3
26,6750 2
27,4650 7
27,9600 6
28,4050 2
29,0200 7
29,4950 1
30,1800 3
Pokračování tabulky 2
30,7400 1
31,8000 1
32,1800 2
32,5200 5
33,8400 1
34,4650 5
35,5200 1
35,8150 1
36,5950 5
37,8300 1
38,5550 1
39,2200 1
39,7850 4
40,9400 1
41,5450 1
42,0900 1
42,5700 1
43J200 1
44,4700 2
Příklad 5 Výroba sloučeniny vzorce (l) (trihydrát) io Sloučenina vzorce (I) monohydrát, vyrobená způsobem uvedeným v příkladu 4 (5 g), se vystavila po dobu 2 týdnů relativní vlhkosti větší než 80 %. Produkt se analyzoval práškovou difrakcí záření X a zjistilo se trihydrát (obr. 7).
Difrakcí záření X pro kyselinu (2S)~2-amino-4-{[2-(ethanimidoylamino)-Othyl]-thio}-butano15 vou, sloučeninu s kyselinou ortofosforečnou, hydrát (1:3) je uvedena na obr. 7. Tabulka 3 níže uvádí použitý přístroj a parametry. Tabulka 4 níže uvádí zaznamenané píky.
- 17CZ 301458 B6
Tabulka 3
Výrobce Phillips Analytical X-Ray B.V., (Holandsko)
Difraktometr, typ PW3040/60
Sériové Číslo DY1379
Anodová trubice Cu
K-Alfa 1 vlnová délka (A) 1,54056
Úhel divergenční štěrbiny (°) 0,1250
Přijímací štěrbina není
Použitý monochromátor ano
Voltáž generátoru 40
Obvyklá trubice 45
Rozmezí úhlu (’2Θ) 5,000 - 45,000
Velikost stupně skenu (’2Θ) 0,0128
Typ skenu kontinuální
Doba skenu na stupeň (s) 2999,33
Příprava vzorku vzorek se plní do kapilární trubice
Detektor Raytech PSD
Způsob PSD Skenování PSD
Číslo aktivního kanálu PSD 591,00
Sklon PSD 0,0533
Divergenční štěrbina fixovaná štěrbina 1/8°
Hybridní monochromátor 2xGe220 Asym. (Hybrid)
Zrcadlo Cu zrcadlo paprsků X (hybrid MRD)
- 18CZ 301458 B6
Tabulka 4
Úhel (°2Θ) Relativní intenzita (%)
6,558 45
7,261 84
7,748 15
11,469 1
13,127 13
13,530 30
15,529 5
17,241 27
18,082 17
18,288 12
19,688 6
19,867 7
20,122 77
20,302 40
20,884 34
21,877 65
22,025 100
22,520 9
- 19CZ 301458 B6
Pokračování tabulky 4
22,943 18
23,041 30
23,182 43
23,380 41
23,796 24
24,422 17
24,607 7
24,934 9
25,569 23
26,156 35
26,432 7
27,347 73
27,499 23
27,796 3
28,195 20
28,743 12
28,961 18
29,313 7
29,861 6
30,011 8
30,225 25
30,810 7
31,095 16
31,366 33
-20CZ 301458 B6
Pokračování tabulky 4
31,541 8
32,228 6
32,585 7
33,260 13
33,473 13
34,113 5
34,387 1
34,676 7
34,866 12
35,020 7
35,284 3
36,287 6
36,578 8
36,761 17
37,054 4
37,530 13
37,733 5
38,386 7
38,597 13
38,834 15
39,462 9
39,827 9
39,897 8
40,082 4
-21 CZ 301458 B6
Pokračování tabulky 4
40,367 4
40,492 4
40.875 2
41,464 7
41,839 1
42,466 5
42,557 6
43,166 2
43,478 2
43,750 3
44,016 4
44,473 3
44,672 2
Hydroskopická schopnost vzorku sloučeniny vzorce (I) trihydrátu, vyrobeného podle výše uvedeného způsobu se testovala měřením % hmotn. změny (hmotn./hmotn.) při cílové relativní vlhkosti 0 až 90 % při teplotě 25 °C. Používané přístroje a parametry pro vytvoření dat byly uvedeny v tabulkách 1 až 3. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 5, io
Srovnávací příklad A
Dihydrochloridová sůl sloučeniny, jejíž sloučeninou vzorce (I) je fosfátová sůl, se vyrobila pro15 vedením reakce meziproduktu z příkladu 1 s názvem terc-butyl-(terc-butoxykarbonyl)-S-[2(ethanimidoylamino)-ethyl]~L-homocystenát hydrochlorid, s chlorovodíkem a dioxanem při pokojové teplotě, jak je uvedeno níže.
Hydroskopická schopnost vzorku dihydrochloridové soli. vyrobené výše uvedeným způsobem, se testovala měřením její % hmotn. změny (hmotn./hmotn.) při cílové relativní vlhkosti 30 až 80 % při teplotě 25 °C. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 4.
Je zřejmé, že probíhala rychlá absorpce atmosférické vlhkosti nad 50% relativní vlhkosti. Při 55% relativní vlhkosti měla dihydrochloridová sůl změnu hmotnosti asi 11 %; při 60% rela-22CZ 301458 B6 tivní vlhkosti měla dihydrochloridová sůl změnu hmotnosti asi 24 %; a při 65 % relativní vlhkosti měla dihydrochloridová sůl změnu hmotnosti asi 32 %. Změna hmotnosti nad relativní vlhkostí v rozmezí 30 až 75 % byla 47 %.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY io
    1. Sloučenina vzorce I h3c nh2 co2h .h,po4 (I)
    15 nebo její solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
  2. 2. Kyselina (2S)-2-amino-4-{[2-(ethanÍmidoylammo}-^thyl]-thio}-butanová, sloučenina s kyselinou fosforečnou (1:1) nebo její solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
    20
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde kyselinou fosforečnou je kyselina orthofosforečná.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde solvátem je hydrát.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde hydrátem je monohydrát.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4, kde hydrátem je trihydrát.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
    30
  8. 8. Sloučenina podle z nároku 7 pro použití k profylaxi nebo léčení klinických stavů ze skupiny arthritis, astma, rýma, zánětlivý stav nebo imunitní porucha pokožky, zánětlivý stav nebo imunitní porucha oka, ileus, migréna, bolest a syndrom dráždivého tračníku.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle
    35 kteréhokoliv z nároků 1 až ó a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku a popřípadě jednu nebo větší počet dalších léčebných složek.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je v pevné lékové formě.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že je určen pro použití k profylaxi nebo léčení klinických stavů ze skupiny arthritis, astma, rýma, zánětlivý stav nebo imunitní porucha pokožky, zánětlivý stav nebo imunitní porucha oka, ileus, migréna, bolest a syndrom dráždivého tračníku.
  12. 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi nebo léčení klinických stavů ze skupiny arthritis, astma, rýma, zánětlivý stav nebo imunitní porucha pokožky, zánětlivý stav nebo imunitní porucha oka, ileus, migréna, bolest a syndrom dráždivého tračníku.
    -23CZ 301458 B6
  13. 13. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo jejího solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, vyznačující se tím, že se
    i) uvede do reakce sloučenina vzorce II nebo její enantiomer, sůl nebo chráněný derivát, io se sloučeninou obecného vzorce III kde L je odštěpitelná skupina, nebo s její solí, načež se v jakémkoliv pořadí uskuteční následující stupně;
    ii) výsledná sloučenina se převede na monofosfát, iii) případně se odstraní jakékoliv ochranné skupiny,
    20 i v) případně se oddělí enantiomer ze směsi enantiomerů,
    v) produkt se popřípadě převede na odpovídající solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že přeměna výsledného produktu na monofosfát zahrnuje dvoufázovou reakci s použitím toluenu a vodného roztoku kyseliny
    25 fosforečné.
  15. 15. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že se po provedení stupně i) do vodné vrstvy, vzniklé reakcí sloučeniny vzorce II nebo jejího enantiomerů, soli nebo chráněného derivátu se sloučeninou vzorce III nebo její soli přidá toluen za vzniku dvoufázové směsi,
    30 ze směsi se oddělí toluenová vrstva, k toluenové vrstvě se přidá vodný roztok kyseliny fosforečné za vzniku další dvoufázové směsi a z této další směsi se oddělí vodná vrstva.
CZ20031744A 2000-12-21 2001-12-17 Inhibitor synthetázy NO CZ301458B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0031179.5A GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2000-12-21 Nitric oxide synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031744A3 CZ20031744A3 (cs) 2004-01-14
CZ301458B6 true CZ301458B6 (cs) 2010-03-10

Family

ID=9905536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031744A CZ301458B6 (cs) 2000-12-21 2001-12-17 Inhibitor synthetázy NO

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7317040B2 (cs)
EP (1) EP1351929A1 (cs)
JP (1) JP3971704B2 (cs)
KR (1) KR100853049B1 (cs)
CN (1) CN100369894C (cs)
AR (1) AR031944A1 (cs)
AU (2) AU2225202A (cs)
BR (1) BR0116369A (cs)
CA (1) CA2432121C (cs)
CZ (1) CZ301458B6 (cs)
GB (1) GB0031179D0 (cs)
HU (1) HUP0500736A3 (cs)
IL (1) IL156305A0 (cs)
MX (1) MXPA03005698A (cs)
NO (1) NO328982B1 (cs)
NZ (1) NZ526563A (cs)
PL (1) PL207158B1 (cs)
WO (1) WO2002050021A1 (cs)
ZA (1) ZA200304683B (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
WO2004018412A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Pharmacia Corporation Crystalline solid form of (2s-5z)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoic acid
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5281291B2 (ja) 2005-01-10 2013-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
US7943651B2 (en) 2006-04-20 2011-05-17 Glaxo Group Limited Compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HRP20110434T1 (hr) 2006-08-01 2011-08-31 Glaxo Group Limited Spojevi pirazolo[3,4-b]piridina i njihova upotreba kao inhibitora pde4
US20080114021A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 University Of Maryland Baltimore Use Of 5,6-Dimethylxanthenone-4-Acetic Acid as an Antimicrobial Agent
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
US8765743B2 (en) 2008-06-05 2014-07-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2009147187A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
JP2012520683A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
BRPI1009271A8 (pt) 2009-03-19 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Molécula de ácido nucleico interferente curto de filamento duplo, composição farmacêutica, e, método para tratar um indivíduo humano que sofre de uma condição que é mediada pela ação, ou pela perda de ação, de bach1
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120010272A1 (en) 2009-03-27 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (ASK1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521763A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子１（ＳＴＡＴ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
MY160454A (en) 2009-04-30 2017-03-15 Glaxo Group Ltd Oxazole substituted indazoles as pi3-kinase inhibitors
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
TWI375671B (en) * 2010-03-01 2012-11-01 Univ China Medical Pharmaceutical compositions containing brazilin for inhibiting expression of cytokines of t helper cell type ii and/or inhibiting expression of chemokines and uses of the same
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS54286B1 (en) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL] METHYL} -1,3-OXAZOL-2-yl) -1H-INDAZZOL- 6-IL] -2 (methyloxy) -3-pyridinyl] -methanesulfonamide
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2012140390A (ja) * 2011-01-06 2012-07-26 Sumitomo Chemical Co Ltd α−アミノ−γ−ブチロラクトンの製造方法
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012123312A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
BR112016003229A8 (pt) 2013-09-22 2020-02-04 Calitor Sciences Llc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
JP6538148B2 (ja) 2014-03-28 2019-07-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
AU2015260841A1 (en) 2014-05-12 2016-12-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2017214159A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 The Regents Of The University Of California A host cell modified to produce lactams
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN109369432B (zh) * 2018-11-02 2021-06-25 永农生物科学有限公司 (s)-4-氯-2-氨基丁酸酯的制备方法
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998030537A1 (en) * 1997-01-13 1998-07-16 Glaxo Group Limited Nitric oxide synthase inhibitors
WO1999059566A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Glaxo Group Limited Use of nitric oxide synthase inhibitors in the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of bacterial infection

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT957087E (pt) * 1994-06-15 2003-04-30 Wellcome Found Intermediarios uteis na preparacao de inibidores de enzimas
PT768896E (pt) * 1994-07-04 2001-01-31 Schering Ag Comprimidos de esteroides de baixa dosagem que contem como antioxidante esteres de acido galico processo para a sua preparacao e sua utilizacao
TR200002605T2 (tr) 1998-03-11 2000-12-21 G. D. Searle & Co. Nitrik oksit sentaz inhibitörleri olarak faydalı halojene amidino amino asit türevleri

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998030537A1 (en) * 1997-01-13 1998-07-16 Glaxo Group Limited Nitric oxide synthase inhibitors
WO1999059566A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Glaxo Group Limited Use of nitric oxide synthase inhibitors in the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of bacterial infection

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002222252B2 (en) 2005-02-24
AR031944A1 (es) 2003-10-08
HUP0500736A2 (hu) 2005-11-28
KR100853049B1 (ko) 2008-08-19
EP1351929A1 (en) 2003-10-15
KR20030066737A (ko) 2003-08-09
CN100369894C (zh) 2008-02-20
BR0116369A (pt) 2003-10-28
CA2432121C (en) 2009-12-01
NZ526563A (en) 2004-11-26
PL364833A1 (en) 2004-12-27
ZA200304683B (en) 2004-09-17
CA2432121A1 (en) 2002-06-27
US20040087654A1 (en) 2004-05-06
CZ20031744A3 (cs) 2004-01-14
US7317040B2 (en) 2008-01-08
WO2002050021A1 (en) 2002-06-27
JP2004516278A (ja) 2004-06-03
JP3971704B2 (ja) 2007-09-05
HUP0500736A3 (en) 2009-12-28
NO20032835L (no) 2003-08-15
CN1527814A (zh) 2004-09-08
MXPA03005698A (es) 2003-10-06
AU2225202A (en) 2002-07-01
GB0031179D0 (en) 2001-01-31
NO328982B1 (no) 2010-07-05
NO20032835D0 (no) 2003-06-20
PL207158B1 (pl) 2010-11-30
IL156305A0 (en) 2004-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301458B6 (cs) Inhibitor synthetázy NO
EP1084104B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
AU723095B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HK1034241B (en) Nitric oxide synthase inhibitors
WO2005005377A1 (en) (2r, 5r)-6n-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoic acid; salts thereof; a process for their preparation; pharmaceutical compositions containing them and their use in medecine
MXPA00011528A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111217