CZ296583B6

CZ296583B6 - Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu

Info

Publication number: CZ296583B6
Application number: CZ20041192A
Authority: CZ
Inventors: Hájícek@Josef; Pihera@Pavel; Stepánková@Hana
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-12-07
Filing date: 2004-12-07
Publication date: 2006-04-12
Also published as: CZ20041192A3

Abstract

Zpusob prípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II, pri nemz se klopidogrel báze rozpustí v organickém rozpoustedle, výhodne aromatickém uhlovodíku C6 az C12, a srází se plynným bromovodíkem, prípadne je takto vzniklý klopidogrel hydrobromid dále rozpusten a krystalizován z rozpoustedlaobsahujícího C1 a C5 alkohol nebo smes C1 az C5 alkoholu s etherem, esterem nebo ketonem. Klopidogrel hydrobromid formy III, charakterizovaný píky zjistenými RTG difrakcí v pozicích 2.theta. 7,796 .degree.; 15,380 .degree.; 18,389 .degree.; 19,369 .degree. a 23,895 .degree., jako meziprodukt k príprave formy II klopidogrelu hydrobromidu.

Description

Vynález se týká způsobu výroby krystalické formy hydrobromidu alfa-(S) methylesteru kyseliny alfa-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (dále klopidogrel hydrobromid), označené jako forma II, a meziproduktu využitelného pro tento způsob výroby, označeného jako forma III.

Dosavadní stav techniky alfa-(S) Methylester kyseliny alfa-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)octové, klopidogrel vzorce I

(1), je antitrombikum, které bylo popsáno v patentu CZ274 420 (EP 281 459), kde byly rovněž prokázány jeho účinky na snížení krevní srážlivosti jednotlivých solí této látky. Současně prodávané farmaceutické přípravky na bázi klopridogrelu obsahují tuto účinnou látku ve formě hydrogensulfátové soli (anion HSO₄“). Postup výroby (S)-enantiomeru zveřejněný ve výše citovaném patentu spočívá v reakci racemické směsi s opticky aktivní kyselinou kafrsulfonovou a následném rozdělení diastereoizomeru.

Příslušná sůl klopidogrelu s kyselinou kafrsulfonovou jev prostředí methylenchloridu převáděna roztokem hydrogenuhličitanu sodného na opticky aktivní bázi, která se získá odpařením rozpouštědla.

Odparek aktivní báze je převáděn na příslušnou sůl. Konkrétně hydrobromid je získán rozpuštěním báze v diethyl nebo diizopropyl etheru a po kapkách se sráží 48% kyselinou bromovodíkovou. Usušením takto získané sraženiny vzniknou krystaly steplotou tání 111 °C.

V citovaném patentu je rovněž posouzena toxicita hydrobromidu, která je dokonce o něco nižší než u dnes používaného hydrogensulfátu (LD₅₀ klopidogrelu hydrogen sulfátu je 2591 mg a LD₅₀klopidogrelu hydrobromidu je 4268 mg).

Podstata vynálezu

Forma I klopidogrelu hydrobromidu je charakterizována mezirovinnými vzdálenostmi zjištěnými RTG difrakcí d 4,01.10“¹⁰; 4,30.10“’° a 3,17.10^-10 m nebo infračerveným spektrogramem spásy 1743; 1421; 1237; 760 a 728 cm^-1.

Krystalickou formu I lze získat z roztoku báze v toluenu srážením se 48% kyselinou bromovodíkovou.

-1 CZ 296583 B6

Forma II klopidogrelu hydrobromidu lije charakterizována mezirovinnými vzdálenostmi zjištěnými RTG difrakcí d 4,52.1O¹⁰; 3,83.1O”¹⁰; 3,48.10 ¹⁰ m nebo infračerveným spektrogramem spásy 1754; 1436; 1317 a 1223 cm’¹.

Formu II lze získat reakcí roztoku klopidogrelu báze v organickém rozpouštědle, například v ethylacetátu nebo toluenu, s roztokem kyseliny bromovodíkové v toluenu.

Tento postup však vyžaduje nejprve připravit roztok bromovodíku v toluenu zaváděním plynného bromovodíku do rozpouštědla a tento roztok dále použít.

Jednodušší metodou podle tohoto vynálezu je příprava formy II zaváděním plynného bromovodíku do roztoku klopidogrelu báze v organickém rozpouštědle, výhodně v aromatickém uhlovodíku C6 až Cl 2, například v toluenu. Výhodné je zavádění bromovodíku při snížené teplotě, například -15 °C až 30 °C, zvláště výhodné při teplotě nižší než 10 °C; při této teplotě v míchaném roztoku krystalická forma II dále dozrává. Obvyklá doba míchání je 2 až 8 hodin. Výhodná koncentrace roztoku klopidogrelu báze je 15 až 40 % hmotnostních a molámí poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až 1,1.

Formu III je možno připravit obdobným postupem, kdy je však bromovodík zaváděn do roztoku klopidogrelu o koncentraci nižší než 15 %, s výhodou 1 až 10 %. Bromovodík se opět zavádí za snížené teploty, například -15 °C až 30 °C. Forma III dozrává za snížené teploty mícháním po dobu 2 až 8 hodin.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je nová krystalická forma III, která je charakterizovaná píky zjištěnými RTG difrakcí v pozicích 2Θ 7,796°; 15,380°; 18,389°; 19,369° a 23,895°.

Formu III je možno využít jako meziprodukt, který se dále zpracuje na farmaceuticky využitelnou formu II. Toto lze provést krystalizaci nebo srážením alkoholického roztoku klopidogrelu hydrobromidu. Alkoholy pro roztok jsou voleny z řady Cl až C5, výhodný je 2-propanol. K roztoku je možno přidat další méně polární rozpouštědlo, s výhodou ether, ester nebo keton. Zvláště výhodný se ukázal methyl-terc-butylether. Tímto postupem je možno získat formu II ve zvláště vysoké čistotě.

Teploty tání všech forem jsou obtížně reprodukovatelné a identifikace selhává. Pohybují se v rozmezí od asi 113 až 145 °C.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 znázorňuje RTG difraktogram klopidogrelu hydrobromidu formy III.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je ilustrován následujícími příklady, které však v žádném případě nemají omezující charakter.

Schéma

(i)

HBr

Příklad 1

203 g klopidogrelu báze (0,6308 mol) bylo rozpuštěno v 1000 ml toluenu. Za míchání byl roztok vychlazen na teplotu 0 až +5 °C. Do vychlazeného roztoku se začal uvádět plynný bromovodík. Tlaková láhev byla umístěna na vahách a po úbytku 50 g bromovodíku bylo uvádění zastaveno, jeho celková doba trvání byla cca 15 minut. Teplota při přídavku bromovodíku se pohybovala v rozmezí +5 až +10 °C. Hustá reakční směs pak byla míchána při teplotě 0 až -5 °C 4 hodiny. Vzniklá krystalická látka byla odsáta přes fritu a promyta 500 ml toluenu. Po usušení na vzduchu bylo získáno 243,7 g klopidogrelu hydrobromidu.

X ray analýza prokázala formu II. Čistota dle HPLC více než 99,0%.

Příklad 2

260,7 g klopidogrelu báze (0,8101 mol) bylo rozpuštěno v 2600 ml toluenu. Za míchání byl roztok vychlazen na teplotu 0 až +5 °C. Do vychlazeného roztoku se začal uvádět plynný bromovodík. Tlaková láhev byla umístěna na vahách a po úbytku 65 g bromovodíku bylo uvádění zastaveno jeho celková doba trvání byla cca 15 minut. Teplota při přídavku bromovodíku se pohybovala v rozmezí +5 až +10 °C. Hustá reakční směs pak byla míchána při teplotě 0 až -5 °C 4 hodiny. Vzniklá krystalická látka byla odsáta přes fritu a promyta 500 ml toluenu. Po usušení na vzduchu bylo získáno 368,5 g klopidogrelu hydrobromidu.

Vzniklý krystalický produkt byl charakterizován RTG difraktogramem jako nová forma III. Čistota dle HPLC více než 99,5 %.

-3CZ 296583 B6

Vzniklé krystaly poskytly RTG difraktogram:

2Θ [°]	d[A]	kel
7,796	11,332	100,00
10,457	8,453	12,63
10,987	8,046	12,80
12,408	7,128	16,05
15,380	5,757	25,30
18,389	4,821	35,42
19,369	4,579	33,25
20,616	4,305	14,13
21,807	4,072	19,17
22,569	3,937	13,33
23,170	3,836	15,10
23,291	3,816	15,72
23,895	3,721	28,41
24,052	3,697	12,75
25,489	3,492	12,04
25,735	3,459	12,72
28,744	3,103	12,40

Příklad 3

Klopidogrel hydrobromid z příkladu 2 (368,5 g) byl rozpuštěn za míchání a tepoty do 60 °C v 2000 ml 2-propanolu. K tomuto roztoku byl při teplotě 45 až 55 °C přidán methyl-terc-butylether (MTBE) (2135 ml). Roztok byl pomalu chlazen na teplotu místnosti (cca 2 hodiny); začala krystalizace. Po 2 hodinách byl za míchání roztok chlazen na 0 až -5 °C do druhého dne (18 hodin). Vyloučené krystaly byly odsáty a promyty 500 ml MTBE.

Bylo získáno 91,2 % teorie klopidogrelu hydrobromidu, který byl RTG difraktogramem charakterizován jako forma II. Čistota dle HPLC více než 99,5 %.

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku. Difraktogram byl získán pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical.

Claims

1. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II, vyznačující se t í m, že se klopidogrel báze rozpustí v organickém rozpouštědle a sráží se plynným bromovodíkem, případně je takto vzniklý klopidogrel hydrobromid dále rozpuštěn a krystalizován z rozpouštědla obsahujícího Cl až C5 alkohol nebo směs Cl až C5 alkoholu s etherem, esterem nebo ketonem.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že je klopidogrel hydrobromid srážen z organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny aromatických uhlovodíků C6 až Cl2.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se srážení provádí při teplotě -15 °C až 30 °C a k růstu krystalů dochází při teplotě nižší než 10 °C.

4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se použije roztok klopidogrel báze o koncentraci 1 až 40 %, přičemž molární poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až 1,1.

5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je plynný bromovodík zaváděn do roztoku klopidogrelu báze o koncentraci 15 až 40 %.

6. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je plynný bromovodík zaváděn do roztoku klopidogrelu báze o koncentraci 1 až 10 %, přičemž se sráží klopidogrel hydrobromid formy III, který je dále krystalizován z Cl až C5 alkoholu nebo Cl až C15 alkoholu ve směsi s etherem, esterem nebo ketonem.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že je klopidogrel hydrobromid formy II krystalizován ze směsi Cl až C5 alkoholu a etheru.

8. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j i c í se t í m , že je klopidogrel hydrobromid formy II krystalizován ze směsi 2-propanolu a methyl-terc-butyletheru.

9. Klopidogrel hydrobromid formy III, jako meziprodukt k přípravě klopidogrelu hydrobromidu formy II způsobem podle nároku 6, charakterizovaný píky zjištěnými RTG difrakcí v pozicích 2Θ 7,796°; 15,380°; 18,389°; 19,369° a 23,895°.