CZ296583B6 - Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu - Google Patents
Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296583B6 CZ296583B6 CZ20041192A CZ20041192A CZ296583B6 CZ 296583 B6 CZ296583 B6 CZ 296583B6 CZ 20041192 A CZ20041192 A CZ 20041192A CZ 20041192 A CZ20041192 A CZ 20041192A CZ 296583 B6 CZ296583 B6 CZ 296583B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clopidogrel
- clopidogrel hydrobromide
- hydrobromide
- alcohol
- hydrogen bromide
- Prior art date
Links
- QKLHYWAZTQRTBR-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl QKLHYWAZTQRTBR-RSAXXLAASA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229950010562 clopidogrel hydrobromide Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 15
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241001609030 Brosme brosme Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II, pri nemz se klopidogrel báze rozpustí v organickém rozpoustedle, výhodne aromatickém uhlovodíku C6 az C12, a srází se plynným bromovodíkem, prípadne je takto vzniklý klopidogrel hydrobromid dále rozpusten a krystalizován z rozpoustedlaobsahujícího C1 a C5 alkohol nebo smes C1 az C5 alkoholu s etherem, esterem nebo ketonem. Klopidogrel hydrobromid formy III, charakterizovaný píky zjistenými RTG difrakcí v pozicích 2.theta. 7,796 .degree.; 15,380 .degree.; 18,389 .degree.; 19,369 .degree. a 23,895 .degree., jako meziprodukt k príprave formy II klopidogrelu hydrobromidu.
Description
Vynález se týká způsobu výroby krystalické formy hydrobromidu alfa-(S) methylesteru kyseliny alfa-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (dále klopidogrel hydrobromid), označené jako forma II, a meziproduktu využitelného pro tento způsob výroby, označeného jako forma III.
Dosavadní stav techniky alfa-(S) Methylester kyseliny alfa-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)octové, klopidogrel vzorce I
(1), je antitrombikum, které bylo popsáno v patentu CZ274 420 (EP 281 459), kde byly rovněž prokázány jeho účinky na snížení krevní srážlivosti jednotlivých solí této látky. Současně prodávané farmaceutické přípravky na bázi klopridogrelu obsahují tuto účinnou látku ve formě hydrogensulfátové soli (anion HSO4“). Postup výroby (S)-enantiomeru zveřejněný ve výše citovaném patentu spočívá v reakci racemické směsi s opticky aktivní kyselinou kafrsulfonovou a následném rozdělení diastereoizomeru.
Příslušná sůl klopidogrelu s kyselinou kafrsulfonovou jev prostředí methylenchloridu převáděna roztokem hydrogenuhličitanu sodného na opticky aktivní bázi, která se získá odpařením rozpouštědla.
Odparek aktivní báze je převáděn na příslušnou sůl. Konkrétně hydrobromid je získán rozpuštěním báze v diethyl nebo diizopropyl etheru a po kapkách se sráží 48% kyselinou bromovodíkovou. Usušením takto získané sraženiny vzniknou krystaly steplotou tání 111 °C.
V citovaném patentu je rovněž posouzena toxicita hydrobromidu, která je dokonce o něco nižší než u dnes používaného hydrogensulfátu (LD50 klopidogrelu hydrogen sulfátu je 2591 mg a LD50 klopidogrelu hydrobromidu je 4268 mg).
Podstata vynálezu
Forma I klopidogrelu hydrobromidu je charakterizována mezirovinnými vzdálenostmi zjištěnými RTG difrakcí d 4,01.10“10; 4,30.10“’° a 3,17.10-10 m nebo infračerveným spektrogramem spásy 1743; 1421; 1237; 760 a 728 cm-1.
Krystalickou formu I lze získat z roztoku báze v toluenu srážením se 48% kyselinou bromovodíkovou.
-1 CZ 296583 B6
Forma II klopidogrelu hydrobromidu lije charakterizována mezirovinnými vzdálenostmi zjištěnými RTG difrakcí d 4,52.1O10; 3,83.1O”10; 3,48.10 10 m nebo infračerveným spektrogramem spásy 1754; 1436; 1317 a 1223 cm’1.
Formu II lze získat reakcí roztoku klopidogrelu báze v organickém rozpouštědle, například v ethylacetátu nebo toluenu, s roztokem kyseliny bromovodíkové v toluenu.
Tento postup však vyžaduje nejprve připravit roztok bromovodíku v toluenu zaváděním plynného bromovodíku do rozpouštědla a tento roztok dále použít.
Jednodušší metodou podle tohoto vynálezu je příprava formy II zaváděním plynného bromovodíku do roztoku klopidogrelu báze v organickém rozpouštědle, výhodně v aromatickém uhlovodíku C6 až Cl 2, například v toluenu. Výhodné je zavádění bromovodíku při snížené teplotě, například -15 °C až 30 °C, zvláště výhodné při teplotě nižší než 10 °C; při této teplotě v míchaném roztoku krystalická forma II dále dozrává. Obvyklá doba míchání je 2 až 8 hodin. Výhodná koncentrace roztoku klopidogrelu báze je 15 až 40 % hmotnostních a molámí poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až 1,1.
Formu III je možno připravit obdobným postupem, kdy je však bromovodík zaváděn do roztoku klopidogrelu o koncentraci nižší než 15 %, s výhodou 1 až 10 %. Bromovodík se opět zavádí za snížené teploty, například -15 °C až 30 °C. Forma III dozrává za snížené teploty mícháním po dobu 2 až 8 hodin.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je nová krystalická forma III, která je charakterizovaná píky zjištěnými RTG difrakcí v pozicích 2Θ 7,796°; 15,380°; 18,389°; 19,369° a 23,895°.
Formu III je možno využít jako meziprodukt, který se dále zpracuje na farmaceuticky využitelnou formu II. Toto lze provést krystalizaci nebo srážením alkoholického roztoku klopidogrelu hydrobromidu. Alkoholy pro roztok jsou voleny z řady Cl až C5, výhodný je 2-propanol. K roztoku je možno přidat další méně polární rozpouštědlo, s výhodou ether, ester nebo keton. Zvláště výhodný se ukázal methyl-terc-butylether. Tímto postupem je možno získat formu II ve zvláště vysoké čistotě.
Teploty tání všech forem jsou obtížně reprodukovatelné a identifikace selhává. Pohybují se v rozmezí od asi 113 až 145 °C.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje RTG difraktogram klopidogrelu hydrobromidu formy III.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které však v žádném případě nemají omezující charakter.
Schéma
(i)
HBr
Příklad 1
203 g klopidogrelu báze (0,6308 mol) bylo rozpuštěno v 1000 ml toluenu. Za míchání byl roztok vychlazen na teplotu 0 až +5 °C. Do vychlazeného roztoku se začal uvádět plynný bromovodík. Tlaková láhev byla umístěna na vahách a po úbytku 50 g bromovodíku bylo uvádění zastaveno, jeho celková doba trvání byla cca 15 minut. Teplota při přídavku bromovodíku se pohybovala v rozmezí +5 až +10 °C. Hustá reakční směs pak byla míchána při teplotě 0 až -5 °C 4 hodiny. Vzniklá krystalická látka byla odsáta přes fritu a promyta 500 ml toluenu. Po usušení na vzduchu bylo získáno 243,7 g klopidogrelu hydrobromidu.
X ray analýza prokázala formu II. Čistota dle HPLC více než 99,0%.
Příklad 2
260,7 g klopidogrelu báze (0,8101 mol) bylo rozpuštěno v 2600 ml toluenu. Za míchání byl roztok vychlazen na teplotu 0 až +5 °C. Do vychlazeného roztoku se začal uvádět plynný bromovodík. Tlaková láhev byla umístěna na vahách a po úbytku 65 g bromovodíku bylo uvádění zastaveno jeho celková doba trvání byla cca 15 minut. Teplota při přídavku bromovodíku se pohybovala v rozmezí +5 až +10 °C. Hustá reakční směs pak byla míchána při teplotě 0 až -5 °C 4 hodiny. Vzniklá krystalická látka byla odsáta přes fritu a promyta 500 ml toluenu. Po usušení na vzduchu bylo získáno 368,5 g klopidogrelu hydrobromidu.
Vzniklý krystalický produkt byl charakterizován RTG difraktogramem jako nová forma III. Čistota dle HPLC více než 99,5 %.
-3CZ 296583 B6
Vzniklé krystaly poskytly RTG difraktogram:
| 2Θ [°] | d[A] | kel |
| 7,796 | 11,332 | 100,00 |
| 10,457 | 8,453 | 12,63 |
| 10,987 | 8,046 | 12,80 |
| 12,408 | 7,128 | 16,05 |
| 15,380 | 5,757 | 25,30 |
| 18,389 | 4,821 | 35,42 |
| 19,369 | 4,579 | 33,25 |
| 20,616 | 4,305 | 14,13 |
| 21,807 | 4,072 | 19,17 |
| 22,569 | 3,937 | 13,33 |
| 23,170 | 3,836 | 15,10 |
| 23,291 | 3,816 | 15,72 |
| 23,895 | 3,721 | 28,41 |
| 24,052 | 3,697 | 12,75 |
| 25,489 | 3,492 | 12,04 |
| 25,735 | 3,459 | 12,72 |
| 28,744 | 3,103 | 12,40 |
Příklad 3
Klopidogrel hydrobromid z příkladu 2 (368,5 g) byl rozpuštěn za míchání a tepoty do 60 °C v 2000 ml 2-propanolu. K tomuto roztoku byl při teplotě 45 až 55 °C přidán methyl-terc-butylether (MTBE) (2135 ml). Roztok byl pomalu chlazen na teplotu místnosti (cca 2 hodiny); začala krystalizace. Po 2 hodinách byl za míchání roztok chlazen na 0 až -5 °C do druhého dne (18 hodin). Vyloučené krystaly byly odsáty a promyty 500 ml MTBE.
Bylo získáno 91,2 % teorie klopidogrelu hydrobromidu, který byl RTG difraktogramem charakterizován jako forma II. Čistota dle HPLC více než 99,5 %.
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku. Difraktogram byl získán pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical.
Claims (9)
1. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II, vyznačující se t í m, že se klopidogrel báze rozpustí v organickém rozpouštědle a sráží se plynným bromovodíkem, případně je takto vzniklý klopidogrel hydrobromid dále rozpuštěn a krystalizován z rozpouštědla obsahujícího Cl až C5 alkohol nebo směs Cl až C5 alkoholu s etherem, esterem nebo ketonem.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že je klopidogrel hydrobromid srážen z organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny aromatických uhlovodíků C6 až Cl2.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se srážení provádí při teplotě -15 °C až 30 °C a k růstu krystalů dochází při teplotě nižší než 10 °C.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se použije roztok klopidogrel báze o koncentraci 1 až 40 %, přičemž molární poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až 1,1.
5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je plynný bromovodík zaváděn do roztoku klopidogrelu báze o koncentraci 15 až 40 %.
6. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je plynný bromovodík zaváděn do roztoku klopidogrelu báze o koncentraci 1 až 10 %, přičemž se sráží klopidogrel hydrobromid formy III, který je dále krystalizován z Cl až C5 alkoholu nebo Cl až C15 alkoholu ve směsi s etherem, esterem nebo ketonem.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že je klopidogrel hydrobromid formy II krystalizován ze směsi Cl až C5 alkoholu a etheru.
8. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j i c í se t í m , že je klopidogrel hydrobromid formy II krystalizován ze směsi 2-propanolu a methyl-terc-butyletheru.
9. Klopidogrel hydrobromid formy III, jako meziprodukt k přípravě klopidogrelu hydrobromidu formy II způsobem podle nároku 6, charakterizovaný píky zjištěnými RTG difrakcí v pozicích 2Θ 7,796°; 15,380°; 18,389°; 19,369° a 23,895°.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041192A CZ296583B6 (cs) | 2004-12-07 | 2004-12-07 | Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu |
| EP04802610A EP1713812A1 (en) | 2004-01-13 | 2004-12-21 | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation |
| EA200601311A EA008972B1 (ru) | 2004-01-13 | 2004-12-21 | Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения |
| PCT/CZ2004/000089 WO2005068471A1 (en) | 2004-01-13 | 2004-12-21 | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041192A CZ296583B6 (cs) | 2004-12-07 | 2004-12-07 | Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20041192A3 CZ20041192A3 (cs) | 2006-04-12 |
| CZ296583B6 true CZ296583B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=36972585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041192A CZ296583B6 (cs) | 2004-01-13 | 2004-12-07 | Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296583B6 (cs) |
-
2004
- 2004-12-07 CZ CZ20041192A patent/CZ296583B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20041192A3 (cs) | 2006-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5155472B2 (ja) | 臭化チオトロピウムの調製方法 | |
| US7482453B2 (en) | Process for the manufacture of (+)-(S)-clopidogrel bisulfate form-1 | |
| PL156689B1 (en) | Method for manufacturing dextrorotatory -(4,5,6,7-tetra-hydro)3,2-c(tienopyridyl-5)(2-chlorphenyl) methyl acetate | |
| US7662963B2 (en) | Process for the preparation of tiotropium bromide | |
| EP0617037B1 (en) | Enantioselective synthesis of thieno(2,3-b) thiopyran-7, 7-dioxide compounds | |
| US20140163083A1 (en) | Novel crystalline salts of asenapine | |
| EP2710009B1 (en) | Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
| EP1546138B1 (en) | Raloxifene l-lactate or a hemihydrate thereof, their uses, pharmaceutical compositions and preparation processes | |
| CZ345297A3 (cs) | Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu | |
| AU2005223338A1 (en) | Synthesis of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno(2, 3-b)(1,5)benzodiazepine and salts thereof | |
| CZ296583B6 (cs) | Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu | |
| US20100081839A1 (en) | Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i | |
| EP1713812A1 (en) | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation | |
| CZ295920B6 (cs) | Způsob výroby klopidogrelu | |
| NO170279B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinylcyklopentylheptensyred erivater | |
| CZ295386B6 (cs) | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy | |
| CZ295244B6 (cs) | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy | |
| US20110263858A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulphate form i | |
| US20090036683A1 (en) | Method for preparing clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate or hydrate thereof | |
| CA1144545A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121207 |