CZ295244B6

CZ295244B6 - Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ295244B6
Application number: CZ200461A
Authority: CZ
Inventors: Josef Hájíček; Pavel Pihera; Hana Štěpánková
Original assignee: Zentiva, A.S.
Priority date: 2004-01-13
Filing date: 2004-01-13
Publication date: 2005-06-15
Also published as: CZ200461A3

Abstract

Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I je charakterizovaný RTG difrakčním záznamem s charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi d 0,401; 0,439 a 0,317 nm a dále je charakterizovaný pásy v infračerveném spektru 1743, 1421, 1237, 760 a 728 cm.sup.-1.n.. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy I spočívá v tom, že se klopidogrel báze rozpuštěná v toluenu sráží koncentrovaným roztokem kyseliny bromovodíkové.ŕ

Description

(57) Anotace:

Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I je charakterizovaný RTG difrakčním záznamem s charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi d 0,401; 0,439 a 0,317 nm a dále je charakterizovaný pásy v infračerveném spektru 1743,1421,1237,760 a 728 cm’¹. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu kiystalické formy I spočívá v tom, že se klopidogrel báze rozpuštěná v toluenu sráží koncentrovaným roztokem kyseliny bromovodíkové.

<0

CM in o

CM

N O

Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká nové krystalické formy hydrobromidu (alfa S) methylesteru kyseliny alfa-(2chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (dále klopidogrel hydrobromid), která je charakterizována rentgenografíckou (RTG) difrakcí a infračerveným spektrem, a způsobu její přípravy.

Dosavadní stav techniky (alfa S) Methylester kyseliny alfa-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)octové, klopidogrel vzorce I

(I), je antitrombikum, které bylo popsáno v patentu CZ 274 420 (EP 281 459), kde byly rovněž prokázány jeho účinky na snížení krevní srážlivosti u jednotlivých solí této látky. Současně prodávané farmaceutické přípravky na bázi klopidogrelu obsahující tuto účinnou látku ve formě hydrogensulfátové soli (anion HSO₄). Postup výroby S-enantiomeru zveřejněný ve výše citovaném patentu spočívá v reakci racemické směsi s opticky aktivní kyselinou kafrsulfonovou a následném rozdělení diastereoizomeru.

Příslušná sůl klopidogrelu s kyselinou kafrsulfonovou je v prostředí methylenchloridu převáděna roztokem hydrogenuhličitanu sodného na opticky aktivní bázi, která se získá odpařením rozpouštědla.

Odparek aktivní báze je přiváděn na příslušnou sůl. Konkrétně hydrobromid je získán rozpuštěním báze v diethyl- nebo diizopropyl-etheru a po kapkách se snaží 48% kyselinou bromovodíkovou. Usušením takto získané sraženiny vzniknou krystaly steplotou tání 111 °C.

V citovaném patentuje rovněž posouzená toxicita hydrobromidu, která je dokonce o něco nižší než u dnes používaného hydrogensulfátu (LD₅₀ klopidogrelu hydrogen sulfátu je 2591 mg a LD₅₀klopidogrelu hydrobromidu je 4268 mg).

Podstata vynálezu

Nová krystalická forma klopidogrelu hydrobromidu I je charakterizována mezirovinnými vzdálenostmi, zjištěnými RTG difrakcí, d 0,401 nm; 0,439 nm a 0,317 nm nebo infračerveným spektrogramem s pásy 1743, 1421, 1237, 760 a 728 cm'¹.

Krystalickou formu I lze získat z roztoku báze v toluenu srážením se 48% kyselinou bromovodíkovou. Tímto postupem vzniká nejprve olejovitá emulze hydrobromidu v toluenu, která však dalším mícháním přechází na krystalickou hmotu. Míchání lze provádět na teploty místnosti, je však možno i teplotu postupně snižovat.

-1 CZ 295244 B6

Výhodný postup přípravy krystalické formy I spočívá v tom, že k roztoku 5 až 15 % klopidogrelu báze v toluenu přidá 48% roztok kyseliny bromovodíkové ve vodě, přičemž molámí poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až 1,5.

Teplota tání této formy je obtížně reprodukovatelná a identifikace selhává. Pohybuje se v rozmezí od asi 113 do 140 °C.

Přehled obrázků na přiložených výkresech

Obrázek 1 znázorňuje infračervené spektrum klopidogrelu hydrobromidu formy I.

Obrázek 2 znázorňuje RTG difraktogram klopidogrelu hydrobromidu formy I.

Vynález je ilustrován následujícími příklady, které však v žádném případě nemají omezující charakter.

Příklady provedení vynálezu

HBr —------->.

Příklad 1

6,88 g (0,02137 mol) klopidogrelu báze vzorce I se rozpustí ve 100 ml toluenu za teploty místnosti. K tomuto roztoku se při této teplotě přikape 2,25 ml 48% HBr. K roztoku vypadla olejovitá hmota, která po 4 hodinách míchání za teploty místnosti zkrystalovala. Vzniklé krystaly byly odsáty a promyty toluenem. Po sušení na vzduchu bylo získáno 6,66 g nažloutlých krystalů hydrobromidu vzorce II (77,4 %) o teplotě tání 120 až 134 °C. Vzniklé krystaly byly charakterizovány RTG difraktogramem (Obr. 2) a IČ spektrem jako krystalová forma I (Obr. 1).

-2CZ 295244 B6

Vzniklé krystaly poskytly RTG difraktogram:

2Θ [deg]	d[1.10'¹⁰m]	I	1/10
10,65	9,64	71,07	16,65
11,53	8,90	66,64	15,61
14,70	6,99	250,69	58,73
16,30	6,31	103,94	24,35
18,70	5,50	227,88	53,39
19,56	5,27	92,56	21,68
21,12	4,88	113,71	26,64
22,11	4,66	63,85	14,96
23,06	4,47	96,56	22,62
23,52	4,39	422,71	99,03
24,08	4,29	256,23	60,03
25,26	4,09	108,85	25,50
25,79	4,01	426,86	100,00
26,18	3,95	61,00	14,29
27,40	3,78	150,10	35,16
28,39	3,65	196,78	46,10
28,90	3,58	116,94	27,40
29,86	3,47	90,02	21,09
30,94	3,35	154,84	36,27
32,73	3,17	337,56	79,08
33,37	3,12	287,31	67,31
36,33	2,87	73,66	17,26
36,76	2,84	98,37	23,05
37,71	2,77	147,66	34,59
39,12	2,67	120,60	28,25

Příklad 2

21,48 g (0,0667 mol) klopidogrelu báze vzorce I bylo rozpuštěno za teploty místnosti v 312 ml toluenu. Vzniklý roztok se za míchání ochladí v lázni voda + led na teplotu +5 °C. Za této teploty se v roztoku přikape během 10 minut 7 ml 48% HBr. Reakční směs se pak temperuje na teplotu ío 18 až 20 °C a při ní se míchá 3 hodiny. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí toluenem a suší při teplotě místnosti na vzduchu. Získá se 19,46 g (72,4%) nažloutlých krystalů hydrobromidu vzorce II o teplotě tání 113 až 120 °C. Vzniklé krystaly byly charakterizovány RTG difraktogramem a IČ spektrem jako krystalová forma I.

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

Claims

1. Klopidogrel hydrogenbromid v krystalické formě I, charakterizováný RTG difrakčním záznamem s charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi d 0,401; 0,439 a 0,371 nm.

2. Klopidogel hydrobromid v krystalické formě I podle nároku 1, charakterizovaný mezirovinnými vzdálenostmi d 0,312; 0,699; 0,55; 0,429 a 0,365 nm.

3. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaný pásy v infračerveném spektru 1743, 1421, 1237, 760 a 728 cm'¹.

4. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že klopidogrel báze rozpuštěná v toluenu sráží koncentrovaným roztokem kyseliny bromovodíkové.

5. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy I podle nároku 4, vyznačující se tím, že se po vysrážení vzniklá olejovitá hmota míchá s toluenem po dobu potřebnou ke vzniku krystalu.

6. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy I podle nároku 4, vyznačující se tím, že se k roztoku 5 až 15 % klopidogrelu báze v toluenu přidá 48% roztok kyseliny bromovodíkové ve vodě, přičemž molámí poměr klopidogrelu báze a bromovodíkem je 1 : 0,9 až 1,5.