CZ200461A3 - Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy - Google Patents
Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200461A3 CZ200461A3 CZ200461A CZ200461A CZ200461A3 CZ 200461 A3 CZ200461 A3 CZ 200461A3 CZ 200461 A CZ200461 A CZ 200461A CZ 200461 A CZ200461 A CZ 200461A CZ 200461 A3 CZ200461 A3 CZ 200461A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clopidogrel
- crystalline form
- hydrobromide
- preparation
- toluene
- Prior art date
Links
- QKLHYWAZTQRTBR-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl QKLHYWAZTQRTBR-RSAXXLAASA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 229950010562 clopidogrel hydrobromide Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 12
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 methyl ester hydrobromide Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy hydrobromidu (alfa S) methylesteru kyseliny alfa-(2chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (dále klopidogrel hydrobromid), která je charakterizována rentgenografickou (RTG) difrakcí a infračerveným spektrem, a způsobu její přípravy.
Dosavadní stav techniky (alfa S) Methylester kyseliny alfa-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)octové, klopidogrel vzorce I
je antitrombikum, které bylo popsáno v patentu CZ 274 420 (EP 281 459), kde byly rovněž prokázány jeho účinky na snížení krevní srážlivosti u jednotlivých solí této látky. Současně prodávané farmaceutické přípravky na bázi klopidogrelu obsahují tuto účinnou látku ve formě V hydrogensulfátové soli (anion HSO4’). Postup výroby S-enatiomeru zveřejněný ve výše citovaném patentu spočívá v reakci racemické směsi s opticky aktivní kyselinou kafrsulfonovou a následném rozdělení diastereoizomerů.
Příslušná sůl klopidogrelu s kyselinou kafrsulfonovou je v prostředí methylenchloridu převáděna roztokem hydrogenuhličitanu sodného na opticky aktivní bázi, která se získá odpařením rozpouštědla.
Odparek aktivní báze je převáděn na příslušnou sůl. Konkrétně hydrobromid je získán rozpuštěním báze v diethyl- nebo diisopropyl-etheru a po kapkách se sráží 48% kyselinou bromovodíkovou. Usušením takto získané sraženiny vzniknou krystaly s - >; i/tání 111 °C .
V citovaném patentu je rovněž posouzena toxicita hydrobromidu, která je dokonce o něco nižší než u dnes používaného hydrogensulfátu (LD50 klopidogrelu hydrogen sulfátu je 2591 mg a LD50 klopidogrelu hydrobromidu je 4268 mg).
Podstata vynálezu
Nová krystalická forma klopidogrelu hydrobromidu I je charakterizována mezirovinnými vzdálenostmi, zjištěnými RTG difrakcí, d 0,401 nm; 0,439 nm a 0,317 nm nebo infračerveným spektrogramem s pásy 1743, 1421, 1237, 760 a 728 cm'1.
Krystalickou formu I lze získat z roztoku báze v toluenu srážením se 48% kyselinou bromovodíkovou. Tímto postupem vzniká nejprve olejovitá emulze hydrobromidu v toluenu, která však dalším mícháním přechází na krystalickou hmotu. Míchání lze provádět za teploty místnosti, je však možno i teplotu postupně snižovat.
Výhodný postup přípravy krystalické formy I spočívá vtom, že kroztoku 5 až 15 % klopidogrelu báze v toluenu přidá 48% roztok kyseliny bromovodíkové ve vodě, přičemž molární poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až 1,5.
Tě-pJo-Lv £
Bod tání této formy je obtížně reprodukovatelný a identifikace selhává. Pohybuje se v rozmezí od asi 113 do 140 °C.
Přehled obrázků na přiložených výkresech
Obrázek 1 znázorňuje infračervené spektrum klopidogrelu hydrobromidu formy I.
Obrázek 2 znázorňuje RTG difraktogram klopidogrelu hydrobromidu formy I.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které však v žádném případě nemají omezující charakter.
- 3 Příklady provedení vynálezu
Schéma
Příklad 1
6,88 g (0,02137 mol) klopidogrelu báze vzorce ,(1)- se rozpustí ve 100 ml toluenu za teploty místnosti. K tomuto roztoku se při této teplotě přikape 2,25 ml 48% HBr. Z roztoku vypadla olejovitá hmota, která po 4 hodinách míchání za teploty místnosti zkrystalovala. Vzniklé krystaly byly odsáty a promyty toluenem. Po sušení na vzduchu bylo získáno 6,66 g nažloutlých krystalů hydrobromidu vzorce .(11)-(77,4 %) o teplotě tání 120 až 134 °C. Vzniklé krystaly byly charakterizovány RTG difraktogramem (Obr. 2) a IČ spektrem jako krystalová forma I (Obr. 1).
Vzniklé krystaly poskytly RTG difraktogram:
PPI
| 2Θ [dep] | d/íH | I | Ι/Ι0 |
| 10,65 | 9,64 | 71,07 | 16.65 |
| 11,53 | 8,90 | 66,64 | 15,61 |
| 14,70 | 6,99 | 250,69 | 58,73 |
| 16,30 | 6,31 | 103,94 | 24,35 |
| 18,70 | 5,50 | 227 88 | 53,39 |
| 19,56 | 5,27 | 92,56 | 21,68 |
| 21,12 | 4,88 | 113,71 | 26,64 |
| 22,11 | 4,66 | 63,85 | 14,96 |
| 23,06 | 4,47 | 96,56 | 22,62 |
| 23,52 | 4,39 | 422,71 | 99,03 |
| 24,08 | 4,29 | 256,23 | 60,03 |
| 25,26 | 4,09 | 108,85 | 25,50 |
| 25,79 | 4,01 | 426,86 | 100,00 |
| 26,18 | 3,95 | 61 00 | 14,29 |
| 27,40 | 3,78 | 150,10 | 35 J 6 |
| 28,39 | 3,65 | 196,78 | 46,10 |
| 28,90 | 3,58 | 116,94 | 27.40 |
| 29,86 | „.SňL·.. | 90,02 | 21,09 |
| 30,94 | 3^35 | 154,84 | 36f27 |
| 32,73 | 3,17 | 337f56 | 79,08 |
| 33,37 | 3;12 | 287,31 | 67^31 |
| 36,33 | 2,87 | 73,66 | 17,26 |
| 36,76 | 2,84 | 98,37 | 23,05 |
| 37,71 | 2,77 | 147,66 | 34,59 |
| 39,12 | 267 | 120.60 -_J- | 28.25 ------- J |
Příklad 2
21,48 g (0,0667 mol) klopidogrelu báze vzorce (Iýbylo rozpuštěno za teploty místnosti v 312 ml toluenu. Vzniklý roztok se za míchání ochladí v lázni voda + led na teplotu +5 °C. Za této teploty se v roztoku přikape během 10 minut 7 ml 48% HBr. Reakční směs se pak temperuje na teplotu 18 až 20 °C a při ní se míchá 3 hodiny. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí toluenem a suší při teplotě místnosti na vzduchu. Získá se 19,46 g (72,4 %) nažloutlých
Λΐ/ krystalů hydrobromidu vzorce ,(11) o teplotě tání 113/120 °C. Vzniklé krystaly byly charakterizovány RTG difraktogramem a IČ spektrem jako krystalová forma I.
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY 7^^1. Klopidogrel hydrogenbromid v krystalické formě I, charakterizovaný RTG difrakčním záznamem s charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi d 0,401; 0,439 a 0,317 nm.
- 2. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I podle nároku 1, charakterizovaný mezirovinnými vzdálenostmi d 0,312; 0,699; 0,55; 0,429 a 0,365 nm.
- 3. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaný pásy v infračerveném spektru 1743, 1421, 1237, 760 a 728 cm'1.
- 4. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy I podle nároků laž 3, vyznačující se tím, že se klopidogrel báze rozpuštěná v toluenu sráží koncentrovaným roztokem kyseliny bromovodíkové.
- 5. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy I podle nároku 4, vyznačující se tím, že se po vysrážení vzniklá olejovitá hmota míchá s toluenem po dobu potřebnou ke vzniku krystalu.
- 6. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy I podle nároku 4, vyznačující se tím, že se k roztoku 5 až 15 % klopidogrelu báze v toluenu přidá 48% roztok kyseliny bromovodíkové ve vodě, přičemž molární poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až 1,5.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200461A CZ200461A3 (cs) | 2004-01-13 | 2004-01-13 | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy |
| EP04802610A EP1713812A1 (en) | 2004-01-13 | 2004-12-21 | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation |
| EA200601311A EA008972B1 (ru) | 2004-01-13 | 2004-12-21 | Новые кристаллические формы гидробромида клопидогреля и способы их получения |
| PCT/CZ2004/000089 WO2005068471A1 (en) | 2004-01-13 | 2004-12-21 | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200461A CZ200461A3 (cs) | 2004-01-13 | 2004-01-13 | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ295244B6 CZ295244B6 (cs) | 2005-06-15 |
| CZ200461A3 true CZ200461A3 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=34624491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200461A CZ200461A3 (cs) | 2004-01-13 | 2004-01-13 | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ200461A3 (cs) |
-
2004
- 2004-01-13 CZ CZ200461A patent/CZ200461A3/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ295244B6 (cs) | 2005-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7482453B2 (en) | Process for the manufacture of (+)-(S)-clopidogrel bisulfate form-1 | |
| AU735702B2 (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| SK11742002A3 (sk) | Kryštalické soli 7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2- [metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl]-(3R,5S)-3,5- dihydrohept-6-énovej kyseliny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie | |
| CZ297472B6 (cs) | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I | |
| JP4279903B2 (ja) | 新規中間体及びこれらの調製方法 | |
| WO2003064428A1 (en) | Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors | |
| JP2002529462A (ja) | ラセミ化方法 | |
| RU2328501C1 (ru) | Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| EP1501838B1 (en) | A process for the preparation of clopidogrel | |
| CZ200461A3 (cs) | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy | |
| CZ295386B6 (cs) | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy | |
| US20110118467A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form i | |
| KR100563455B1 (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| ES2387061T3 (es) | (E)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina y procedimiento para su producción y (E,Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina y procedimiento para su producción | |
| US20090036683A1 (en) | Method for preparing clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate or hydrate thereof | |
| CZ296583B6 (cs) | Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| AU1401600A (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| SU403179A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ[Х [1]БЕНЗОТИЕНО[2,3-й]ПИРИМИДИНА | |
| Harris et al. | Fused heterocycles from pyrrolethiols | |
| PL203259B1 (pl) | Nowe pochodne 1-arylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyny i sposób ich wytwarzania | |
| WO2011010318A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals | |
| SK287327B6 (sk) | Spôsob výroby clopidogrelu hydrogénsulfátu kryštalickej formy I |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130113 |